Úthlutun COVID-19 bóluefna og veirulyfja gegn vaxandi SARS-CoV-2 afbrigði af áhyggjum í Austur-Asíu og Kyrrahafssvæðinu: líkanrannsókn

Tengiliður: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Netfang:audrey.hu@wecistanche.com

Samantekt

Bakgrunnur

Í ljósi nýrra afbrigða af áhyggjum (VOC) ætluðum við að meta áhrif ýmissa úthlutunaraðferða COVID-19 bóluefna og veirueyðandi lyfja þannig að hægt væri að sníða útgönguáætlun heimsfaraldurs að áhættu og óskum lögsagnarumdæma í Austur-Asíu og Kyrrahafssvæðinu (EAP) til að bæta skilvirkni þess og skilvirkni.

Aðferðir

Virkni bóluefnis var metin út frá títardreifingu 50 prósenta hlutleysunarprófs fyrir minnkun skellu (PRNT50), miðað við að PRNT50 títrar frumbólusetningar lækkuðu um 2-10 fald vegna minnkandi mótefna og tilkomu VOC, og viðbótarskammts af bóluefni. myndi auka PRNT50 títra um 3- eða 9-falt. Við notuðum síðan fyrirliggjandi SARS-CoV-2 smitlíkan til að meta árangur bóluefnaúthlutunaraðferða með og án notkunar veirulyfja fyrir sjúklinga með einkenni í Japan, Hong Kong og Víetnam.

Niðurstöður

Aukning grunnbólusetningar var mikilvægasti þátturinn í að fækka heildarfjölda og hámarksfjölda COVID-19 sjúkrahúsinnlagna, sérstaklega þegar íbúafjöldi bóluefnis eða bóluefnisnotkun eldri fullorðinna var lítil. Að útvega veirueyðandi lyf fyrir 50 prósent sýkinga með einkennum dró aðeins enn frekar úr heildar- og hámarkssjúkrahúsinnlögnum um 10-13 prósent. Virkni viðbótarskammts af bóluefni var mjög háð ónæmisflóttagetu VOC og minnkandi mótefna, en minna háð því að auka virkni viðbótarskammtsins.

Túlkun

Auka umfang frumbólusetninga ætti að vera í forgangi við hönnun úthlutunaraðferða COVID-19 bóluefna og veirulyfja gegn VOC sem eru að koma upp, eins og Omicron, á EAP svæðinu. Mislæg bólusetning með hvaða tiltæku bóluefni sem er þar sem aukaskammtinn gæti komið til greina þegar skipulögð eru útgönguaðferðir við heimsfaraldur sem eru sérsniðnar að aðstæðum í EAP lögsögu.

Fjármögnun

Heilbrigðis- og læknisrannsóknasjóður, almennur rannsóknasjóður, AIR@InnoHK

Leitarorð

SARS-CoV-2; COVID-19; Bólusetning; Veirueyðandi; örvunarbólusetning; Ónæmisflótti; Mótefni minnkar; Úthlutunarstefna; Útgönguáætlun heimsfaraldurs; Afbrigði; Afbrigði af áhyggjum; VOC; Delta afbrigði; Omicron afbrigði

Kathy Leung,a,b,#,* Mark Jit,a,b,c,d,# Gabriel M Leung,a,b,# og Joseph T Wu a,b,#

samstarfsmiðstöð WHO fyrir faraldsfræði og eftirlit með smitsjúkdómum, Lýðheilsudeild LKS læknadeild, Háskólinn í Hong Kong, Hong Kong SAR, Kína

b Laboratory of Data Discovery for Health Limited (D24H), Hong Kong Science Park, Hong Kong SAR, Kína

c Center for Mathematical Modeling of Infectious Diseases, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, Bretlandi

d Deild smitsjúkdóma faraldsfræði, London School of Hygiene & Tropical Medicine, London, Bretlandi

Kynning

Með því að innleiða lýðheilsuráðstafanir hratt og á áhrifaríkan hátt héldu flest lönd á Austur-Asíu og Kyrrahafssvæðinu (EAP) COVID-19 tilfellum og dauðsföllum mun lægri en í Bandaríkjunum, Evrópu og Suður-Ameríku árið 2020. Hins vegar var tilkoma af afbrigðum af áhyggjum (VOC), sérstaklega Delta og Omicron afbrigðin sem eru smitandi og hafa meiri möguleika á ónæmisflótta, breyttu leiknum um að leggja áherslu á EAP svæðinu árið 2021. Mörg lág- og millitekjulönd voru eftir í EAP að baki til að þróa eða kaupa COVID-19 bóluefni og veirulyf. Um miðjan ágúst 2021 hefur meira en helmingur íbúa í Bandaríkjunum, Bretlandi og meira en tugi hátekjulanda og efri miðtekjulanda verið bólusettir að fullu í samræmi við upphaflega hannaða bólusetningaráætlun (aðallega með tveir skammtar); en á hinn bóginn hafa aðeins 1,2 prósent íbúa í lágtekjulöndum fengið að minnsta kosti einn skammt.1 Molnupiravir og Paxlovid, veirulyf sem sagt var að dragi úr hættu á COVID-19 sjúkrahúsvist og dauða um {{16} } prósent og 89 prósent í sömu röð í áfanga 2/3 prufu,2-4 kosta 700 Bandaríkjadali á hvert námskeið sem þýðir að þeir gætu ekki verið fáanlegir í flestum lág- og meðaltekjulöndum til skamms tíma.

cistanche Amway: bæta ónæmi Cistanche tubulosa töflur

Þar að auki hafa Delta og Omicron valdið miklum faraldri í mjög bólusettum íbúum5 og það hefur leitt til þess að kallað hefur verið eftir viðbótarskammti af COVID-19 bóluefni, td þriðja skammt fyrir flest bóluefni og annan skammt fyrir sum smitfærð bóluefni.{{ 2}} Annars vegar hefur sést "byltingarkennd" sýkingar og minnkun á in vitro hlutleysandi mótefnum í sermi með tímanum,8,10 sem bendir til hugsanlegrar minnkandi virkni bóluefnis gegn sýkingum11; á hinn bóginn er alvarleiki sjúkdómsins hjá bólusettum einstaklingum engu að síður mikið minni miðað við óbólusetta einstaklinga, sem gefur til kynna að bóluefnin séu enn mjög áhrifarík við að draga úr sjúkrahúsinnlögnum og dauðsföllum.11-13

Þó að jöfnuður sé mikilvægur við ákvarðanatöku í heilbrigðismálum, myndi EAP lögsagnarumdæmi hafa ýmsar væntingar um bóluefni og veirueyðandi lyf vegna mismunar í samfélagi og hagkerfi. Fyrsti hópur lögsagnarumdæma, sem hefur fylgt núll-COVID eða útrýmingarstefnu til að hafa strangt eftirlit með COVID-19 innan landamæra sinna, nær yfir meginland Kína, Hong Kong, Makaó og Taívan. Bóluefnadrifin útgöngustefna er líklegasta leiðin fyrir þessi lögsagnarumdæmi: ef þau myndu lágmarka sýkingar af VOC í mjög næmum þýði án lýðheilsuráðstafana, þyrfti meiri vernd gegn bóluefnum, sem gæti aðeins náðst með að fullu bólusetja alla gjaldgenga einstaklinga með bæði frum- og viðbótarskömmtum af áhrifaríkustu bóluefninu.14 Annar hópur lögsagnarumdæma, sem er að breytast í áætlun um að lifa með-COVID, inniheldur Ástralíu, Japan, Singapúr, Suður-Kóreu og flest af löndum Suðaustur-Asíu. Ef markmið þeirra væru að lágmarka COVID-19 sjúkrahúsinnlagnir til að koma í veg fyrir að heilbrigðiskerfið ofgnæfi, gætu viðbótarskammtar af bóluefnum ekki verið eins nauðsynlegir ef grunnbólusetningin er mikil og nægar birgðir af veirulyfjum eru tryggðar. Ennfremur fer virkni bóluefnis einnig eftir því hvers konar bóluefni eru í boði, aldursdreifingu og undirliggjandi heilsufarsástandi bólusettra og íbúa, tilkomu nýrra VOC og minnkandi vernd með tímanum.15

Þess vegna er mikilvægt að meta áhrif ýmissa úthlutunaráætlana bóluefna og veirueyðandi lyfja þannig að hægt sé að sníða brottfararáætlunina að áhættu og óskum lögsagnarumdæma til að bæta skilvirkni hennar og skilvirkni. Hér notuðum við núverandi SARS-CoV-2 sendingarlíkan til að meta árangur frum- og viðbótar bóluefnaúthlutunaraðferða með og án veirulyfja. Við skilgreindum frumbólusetningu sem að ljúka upphaflega hönnuðu bólusetningaráætluninni, sem samanstóð af tveimur skömmtum fyrir flest bóluefni og einum skammti fyrir sum bóluefni með ferjur. Bóluefni sem gefin voru umfram frumbólusetningu voru skilgreind sem viðbótarbólusetning. Við gerðum ráð fyrir að frumbólusetning, þ.e. að bólusetja þá sem aldrei hafa verið bólusettir eins mikið og mögulegt er, ætti alltaf að vera í forgangi. Í ljósi þess að bóluefnin sem mörg EAP lönd fá frá COVAX frumkvæðinu samanstanda af mismunandi gerðum, greindum við tilgátu lögsagnarumdæmi sem notuðu aðallega 1) óvirkjuð veirubóluefni, 2) mRNA bóluefni, 3) bóluefni með ferjuvökva og 4) blöndu af óvirkjuð/veðruðu veiru. og mRNA bóluefni, með og án veirulyfja.

cistanche tubolosa viðbót: bæta friðhelgi

Aðferðir

Spá um minnkun á verkun bóluefnis vegna VOCs sem eru að koma upp

Eins og er eru þrjár tegundir bóluefna mest notaðar í heiminum, þar á meðal bóluefni gegn kirtilveiru (td AZD1222 frá AstraZeneca), mRNA bóluefni (td BNT162b2 frá BioNTech) og óvirkjuð veirubóluefni (td CoronaVac frá Sinovac).15,16 Gögn frá Hóprannsókn á 49 BNT162b2 bólusettum og 49 CoronaVac bólusettum í Hong Kong sýndi að bæði bóluefnin vöktu marktæk ónæmissvörun gegn upprunalegu vírusnum.17 Einum mánuði eftir annan skammt af bóluefninu var lógaritmísk 50 prósenta hlutleysunarpróf til minnkunar skellu (PRNT50) títrar meðal bólusettra fylgja eðlilegri dreifingu, þar sem meðaltítri gegn upprunalegu veirunni er 251,60 (§ 1SD: 146,66 - 431,63) meðal BNT162b2 bólusettra og 69,45 (§ 1SD: 28,07 - 171,77) meðal CoronaVac bóluefna í sömu röð (Figures1).

Þrátt fyrir að sambærileg gögn um AZD1222 bólusetta hafi ekki verið tiltækar í Hong Kong, hefur verið greint frá því að meðaltítrar gerviveiru og lifandi veiruhlutleysingarprófa meðal AZD1222 bólusettra voru 135-172 og 166-261 í sömu röð,18 og virkni AZD1222 bóluefna gegn upprunalegu veirunni lá á milli CoronaVac og BNT162b2 bóluefna.19 Þess vegna, án þess að alhæfing tapist, gerðum við ráð fyrir að meðal PRNT50 títri gegn upprunalegu veirunni AZD1222 bólusettra væri 133,82 (§ 1SD: 72,59.–5), sem var meðaltal CoronaVac og BNT162b2 bólusettra í log kvarðanum.

Við gerðum ráð fyrir að verkun bóluefnis væri minnkuð aðallega vegna minnkandi mótefna og tilkomu VOCs.13,20-23 Alhliða greiningar á hlutleysingu með því að nota einangrun af mismunandi SARS-CoV-2 afbrigðum leiddi í ljós margvíslega minnkun á hlutleysingu títrar meðal bólusettra sem áður voru ekki sýktir, með að meðaltali 0.5-3.4, 1.6-6.9, 2.3-13.2 og 5.{ {14}}.4 faldar lækkunar á hlutleysingartítra fyrir Alfa (B.1.1.7), Delta (B.1.617.2), Beta (B.1.351) og Omicron (B.1.1.529) afbrigði, mismunandi eftir tegund prófa, þýði og tíma frá seinni skammtinum af mRNA bóluefnum.10,24-26 Sem slík áætluðum við virkni bóluefnisins gegn sýkingum (þ.e. sm) af VOC sem koma upp með því að lækka meðalgildi PRNT50 títra gegn upprunalega veirustofninum með stuðlinum 2, 4, 7 eða 10 fyrir ímynduð afbrigði af áhyggjum (sjá nánar í viðauka).

Forsendan um virkni bóluefna og veirulyfja

Greiningarnar hér að ofan áætluðu virkni bóluefnisins gegn SARS-CoV-2 sýkingu. Hins vegar er talið að ónæmissvörun eftir bólusetningu, sérstaklega frumuónæmi, geti veitt meiri vernd gegn alvarlegum sjúkdómum en gegn vægri eða einkennalausri sýkingu.27 Khoury o.fl. áætluðu að hlutleysingartítrastig fyrir 50 prósenta vörn gegn sýkingu væri sambærilegt við stigi sem þarf til um 85 prósenta verndar gegn alvarlegum sjúkdómum.28 Þar að auki gætu T-frumuviðbrögð eða endurvirkjun á minni B-frumuviðbrögðum einnig gegnt mikilvægu hlutverki í vörn gegn alvarlegum sjúkdómum.27,29-31 Þess vegna gerðum við ráð fyrir að bóluefnið virkni til að draga úr einkennasjúkdómum og innlögn á sjúkrahús (þ.e. ss) var 25 prósentum hærri en sm, þ.e. ss=1.25 £ sm og féll á bilinu á milli 65 prósent og 95 prósent fyrir VOC sem eru að koma upp, í ljósi þess að það voru takmörkuð gögn um tengsl milli T-frumu svörunarstigs og ss. Forsenda okkar um ss var íhaldssamari samanborið við gögnin sem komu fram um núverandi VOCs fyrir flest bóluefni.21,27 Á sama hátt gerðum við ráð fyrir að virkni bóluefnisins til að draga úr smithættu ef sýkt (þ.e. st) væri 20 prósent lægri en sm, þ.e. st=0.8 £ sm, fyrir afbrigði af áhyggjum, í samræmi við svipaðar forsendur sem notaðar voru af Scientific Advisory Group for Emergencies í Bretlandi.32 Fyrir veirueyðandi lyf gerðum við ráð fyrir að verkunin væri=0 við að draga úr næmi fyrir sýkingum , o.fl

Módelúthlutunaraðferðir COVID-19 bóluefna og veirulyfja

Við aðlöguðum fyrirliggjandi aldursskipt líkan af næm-sýkingum-fjarlægt líkan af SARS-CoV-2 sendingu sem hægt er að stilla með lands- eða svæðisbundnum aldurshópum og snertimynstri til að líkja eftir áhrifum bólusetningar (þ.e. bólusetning og örvunarbólusetning) við smit.14,33

Í þremur tilgátum þýðum breytum við líkaninu með lýðfræði og aldurssértækri frumbóluefnisupptöku frá og með 1. ágúst 2021 frá Japan (miðlungs íbúafjöldi 39,7 prósent og mikil þekjun 87,6 prósent meðal eldri fullorðinna á aldrinum 65 ára eða hærra), Hong Kong (miðlungs íbúafjöldi 44,5 prósent og lítil umfjöllun 19 prósent meðal eldri fullorðinna 70 ára eða eldri) og Víetnam (lítil íbúafjöldi 6,0 prósent og lágmarksfjöldi meðal eldri fullorðinna 65 ára eða eldri), til að meta skilvirkni úthlutunaraðferða (Mynd S2). Lögsagnarumdæmin þrjú voru

valdir sem fyrirmyndir um lönd á EAP svæðinu út frá þeim tegundum bóluefna sem eru tiltækar, aldursbundinni bólusetningarþekju og tímasetningu örvunarbólusetningaráætlana (sjá nánar í viðauka).

Þá gerðum við ráð fyrir: 1) 100 prósent bólusettra fengu BNT162b2 bóluefni í Japan, 2) 60 prósent og 40 prósent bólusettra fengu BNT162b2 og CoronaVac bóluefni í Hong Kong og 3) 40 prósent, 30 prósent og 30 prósent bólusettra fengu BNT162b2, AZD1222, CoronaVac bóluefni í Víetnam. Þar sem að gefa bólusettum sem hafa lokið frumbólusetningu viðbótarbóluefni myndi hafa minni jaðarárangur samanborið við að bólusetja einstaklinga sem voru aldrei bólusettir (ályktað af títradreifingu eftir þriðja skammt34), því í gegnum greininguna var tilgátan að frumbólusetning ætti alltaf að vera forgangsraðað og íhugað eftirfarandi úthlutunaraðferðir fyrir bóluefni (tafla 1):

Stefna 1: Bólusetja aldrei bólusetta einstaklinga eins mikið og mögulegt er (PV)

Miðað við hugsanlegt hik á bóluefni og synjun gerðum við ráð fyrir að hámarksfjöldi frumbólusetningar myndi ná 70 prósentum, 80 prósentum eða 90 prósentum í þremur tilfellum.

Stefna 2: Bólusetjið þá einstaklinga sem aldrei hafa verið bólusettir eins mikið og hægt er og útvegið veirueyðandi lyf fyrir 50 prósent sjúklinga með einkenni (PV plús AR)

Við gerðum ráð fyrir að hámarksfjöldi frumbólusetningar myndi ná 70 prósentum, 80 prósentum eða 90 prósentum í þremur tilfellum. Við gerðum ráð fyrir að 40 prósent bólusettra (þ.e. luku frumbólusetningu) og 60 prósent óbólusettra einstaklinga myndu fá einkenni ef þeir væru sýktir (tafla S5), og veirulyf yrðu veitt 50 prósent sjúklinga með einkenni.

Stefna 3: Bólusetjið einstaklingana sem aldrei hafa verið bólusettir eins mikið og hægt er, gefðu aðeins AZD1222 eða CoronaVac bólusettum aukaskammt og útvegaðu veirueyðandi lyf fyrir 50 prósent sjúklinga með einkenni (PV plús AV plús AR)

Við gerðum ráð fyrir að hámarks bólusetningarþekjan myndi ná 70 prósentum, 80 prósentum eða 90 prósentum og að allir AZD1222/ CoronaVac bólusettir væru tilbúnir að taka viðbótarskammtinn óháð tegund bóluefnis sem yrði gefin. Við gerðum ráð fyrir að PRNT50 títrar AZD1222/Corona-Vac bólusettra einstaklinga myndu aukast um 3 eða 9 falt eftir viðbótarskammtinn, sem var í samræmi við niðurstöður nýlegra rannsókna um ónæmingargetu þriðja skammtsins af AZD1222/CoronaVac bóluefninu (þ.e. { {10}} föld aukning á mótefnatítrum og T-frumusvörun meðal AZD1222 bólusettra, 7 og 3-4 falt aukning á mótefnatítrum hjá heilbrigðum fullorðnum á aldrinum 18 til 59 ára og meira en eða jafnt og 7 sinnum hjá eldri fullorðnum á aldrinum 60 ára eða hærra meðal CoronaVac bólusettra8,35).

Stefna 4: Bólusetjið einstaklingana sem aldrei hafa verið bólusettir eins mikið og hægt er, gefðu öllum bólusettum einstaklingum viðbótarskammt með PRNT50 títra sem er lægri en ákveðinn þröskuldur og útvegaðu veirueyðandi lyf fyrir 50 prósent sjúklinga með einkenni (PV plús sértækt AV plús AR)

Á sama hátt gerðum við ráð fyrir að hámarks bólusetningarþekjan myndi ná 70 prósentum, 80 prósentum eða 90 prósentum og að allir bólusettir væru tilbúnir til að taka viðbótarskammtinn. Við gerðum ráð fyrir að PRNT50 títri BNT162b2 bólusettra einstaklinga myndi að minnsta kosti aukast um 3 eða 9 falt eftir viðbótarskammtinn.34 Viðbótarskammturinn yrði aðeins gefinn bólusettum með PRNT50 títra lægri en fyrirfram tilgreind viðmiðunarmörk. Við skoðuðum þrjár aðstæður þar sem viðbótarskammturinn yrði gefinn fyrir bóluefni með upprunalega PRNT50 títra lægri en 25,9, 39,9 og 74,1, sem samsvaraði áætluðum viðmiðunarmörkum 50 prósent, 60 prósent og 70 prósenta vörn gegn sýkingu af upprunalegu veirunni.

Stefna 5: Bólusetjið þá einstaklinga sem aldrei hafa verið bólusettir eins mikið og hægt er, gefið öllum bólusettum einstaklingum viðbótarskammt og gefið 50 prósent sjúklinga með veirueyðandi lyf (PV plús universal AV plús AR)

Við gerðum ráð fyrir að hámarks bólusetningarþekjan myndi ná 70 prósentum, 80 prósentum eða 90 prósentum og að allir bólusettir væru tilbúnir til að fá viðbótarskammtinn. Við gerðum ráð fyrir að bæði viðbótarskammtar af einsleitum og ólíkum bóluefnum myndu kalla fram svipaða aukningu á PRNT50 títrum, þó að aðeins takmörkuð gögn væru tiltæk eins og er frá völdum sjúklingahópum.36

Samanburðarvirkni úthlutunaraðferða

Svipað og fyrri greiningu okkar14 gerðum við ráð fyrir að bóluefni hafi fyrst verið úthlutað til aldrei bólusettra einstaklinga í hlutfalli við aldurssértæka bóluefnisupptöku frá og með 1. ágúst 2021 þar til íbúafjöldi bólusetningar náði 70 prósentum, 80 prósentum eða 90 prósentum eða bóluefnisupptökunni. af tilteknum aldurshópi náð 100 prósentum. Síðan var viðbótarskammtunum úthlutað til bóluefna í samræmi við fimm úthlutunaraðferðirnar hér að ofan. Í uppgerðinni gerðum við ráð fyrir að veirulyf væri beint úthlutað til 50 prósenta einkenna sýkinga sem myndu leita sér læknishjálpar og veirulyf myndi aðeins draga úr hættu á sjúkrahúsvist um 50 prósent (tafla 1).

Við gerðum ráð fyrir að þýðið væri algjörlega næmt fyrir bólusetningu, þ.e. ónæmi íbúanna fengist aðeins með bólusetningu. Í ljósi tilkomu VOCs gerðum við ráð fyrir að árangursrík æxlun (Re) fyrir bólusetningu væri 6, jafnvel með takmarkaðar lýðheilsu- og félagslegar ráðstafanir (td var gert ráð fyrir að grunnfjölgunartala Delta afbrigðisins væri 6, þ.e. » 300 prósent hærra en upprunalega veirustofninn37).

Við líktum síðan eftir farsóttunum og áætluðum heildarfjölda innlagna og hámarksfjölda innlagna á dag. Við áætluðum heildarfjölda bóluefnisskammta sem þarf fyrir hverja COVID{0}} sjúkrahúsinnlögn sem var afstýrt í áætlun 1-5 samanborið við núverandi bólusetningarupptöku frá 1. ágúst 2.021 (Stefna 0 ). Við áætluðum einnig fjölda frum- og viðbótarbóluefnaskammta sem þarf fyrir hverja COVID-19 sjúkrahúsinnlögn sem var afstýrt í áætlun 1-5 samanborið við áætlun 0. Önnur færibreytugildi voru sýnd í viðauka.

Hlutverk fjármögnunaraðila

Fjármögnunaraðilar rannsóknarinnar höfðu ekkert hlutverk við hönnun rannsóknarinnar, gagnasöfnun, gagnagreiningu, túlkun gagna eða ritun skýrslunnar. Samsvarandi höfundur hafði fullan aðgang að öllum gögnum rannsóknarinnar og bar endanlega ábyrgð á ákvörðun um að leggja þau til birtingar.

cistanche viðbót: bæta friðhelgi

Niðurstöður

Minnkun á verkun bóluefnisins vegna minnkandi mótefna og VOCs

Við áætluðum að verkun bóluefnis til að draga úr næmi (sm) fyrir sýkingu minnkaði verulega vegna VOCs og minnkandi mótefna (Mynd 1): sm af BNT162b2 bólusettum minnkaði úr 89 prósentum í 84 prósent, 68 prósent, 45 prósent og 28 prósent þegar PRNT50 títrar lækkuðu. með 2, 4, 7 og 10 sinnum; sm af AZD1222 bólusettum fækkaði úr 85 prósentum í 70 prósent, 41 prósent, 15 prósent og 6 prósent; og sm af CoronaVac bólusettum fækkaði úr 65 prósentum í 42 prósent, 20 prósent, 8 prósent og 4 prósent í sömu röð. Á sama hátt áætluðum við að st (þ.e. virkni bóluefnis til að draga úr smithættu) minnkaði úr 72 prósentum í 67 prósent, 54 prósent, 36 prósent, 23 prósent fyrir BNT162b2 bólusetta, úr 68 prósentum í 56 prósent, 33 prósent, 12 prósent og 5 prósent fyrir AZD1222 bólusettum, og frá 52 prósentum í 33 prósent, 16 prósent, 7 prósent og 3 prósent fyrir CoronaVac bólusetta. Fyrir virkni bóluefnis til að draga úr einkennum sjúkdóma og sjúkrahúsinnlagna, áætluðum við að ss minnkaði úr 95 prósent í 95 prósent, 85 prósent, 65 prósent, 65 prósent fyrir BNT162b2 bólusetta, úr 95 prósent í 87 prósent, 65 prósent, 65 prósent, 622 prósent fyrir ADZ bólusettum, og frá 81 prósent í 65 prósent, 65 prósent, 65 prósent, 65 prósent fyrir CoronaVac bólusetta. Áætluð verkun bóluefnisins var að mestu leyti í samræmi við niðurstöður úr samanburðarrannsóknum eða raunverulegum athugunum um Alpha og Delta afbrigði,15,38 þar sem PRNT50 títrar voru áætlaðir minnka um 1-4 falda og 2-7 falda í sömu röð.10

Skilvirkni úthlutunaraðferða bóluefna og veirulyfja

Við metum virkni úthlutunaraðferða bóluefna og veirulyfja í Japan, Hong Kong og Víetnam (Mynd 2-4). Eins og við var að búast var aukning grunnbólusetningar mikilvægasti þátturinn í að fækka heildarfjölda og hámarksfjölda COVID-19 sjúkrahúsinnlagna í áætlun 1-5 (mynd 2-4), sérstaklega þegar íbúafjöldi bóluefnisfjölda eða bóluefnisupptaka hjá eldri fullorðnum var lítil (Mynd 2-3).

Í áætlun 1, þegar PRNT50 títrar gegn VOC lækkuðu um 4-10 falt (tafla 1), jókst grunnbólusetningarþekjan úr 6 prósentum í 70 prósent, 80 prósent, 90 prósent lækkuðu heildarinnlagnir á sjúkrahús um 53-62 prósent, 64-76 prósent , 64-77 prósent í Víetnam og svipuð hlutföll 54-68 prósent , 65- 80 prósent , 65-82 prósent lækkuðu í hámarks sjúkrahúsinnlögnum í samræmi við það. Að sama skapi, í Hong Kong, fækkaði grunnbólusetningarfjölgun úr 44,5 prósentum í 70 prósent, 80 prósent, 90 prósent lækkuðu heildarinnlagnir á sjúkrahús um 15-22 prósent, 22- 32 prósent, 52-72 prósent og hámarkið sjúkrahúsinnlögnum fækkað um 17-30 prósent , 24-43 prósent , 54-78 prósent í áætlun 1.

Í samanburði við áætlun 1, að veita 50 prósent sýkinga með einkennum í áætlun 2 veirueyðandi lyf, dró aðeins enn frekar úr heildar- og hámarkssjúkrahúsinnlögnum um 10- 13 prósent og 10-12 prósent í Japan, Hong Kong og Víetnam í öllum tilfellum. Eins og við var að búast myndi fjöldi sjúkrahúsinnlagna, sem afstýrt væri, skalast línulega með veirueyðandi verkun (e) og fjölda veirulyfjaávísana.

Í gegnum stefnu 3-5 var virkni viðbótarskammts af bóluefni mjög háð því hvort ónæmisflóttagetu VOCs eða mótefna minnkaði. Heildar- og hámarksinnlagnir jukust með lækkun á PRNT50 títrum vegna VOC. Hins vegar myndi viðbótarskammtur af bóluefni, sem veldur meiri aukningu á PRNT50 títrum, ekki auka verulega áhrif stefnu 3 og 4: heildar- og hámarksinnlagnir og fjöldi sjúkrahúsinnlagna sem afstýrt var á hverjum skammti var ekki marktækt mismunandi svo lengi sem viðbótarinnlagnir. skammtur hækkaði PRNT50 títra um að minnsta kosti 4 falt. Búist var við meiri áhrifum í áætlun 5 þegar viðbótarskammturinn var gefinn almennt fyrir alla bólusetta: Stefna 5 hafði mest áhrif til að fækka heildar- og hámarks sjúkrahúsinnlögnum í Japan þar sem inntaka frumbóluefna meðal aldraðra var mikil (mynd 2).

Áhrif mismunandi aldurssértækrar upptöku bóluefnis

Í öllum aðferðum minnkaði fjöldi sjúkrahúsinnlagna sem afstýrt var á hverja þúsund skammta af bóluefni með aukningu á frumbóluefnisupptöku úr 70 prósentum í 90 prósent í Japan (Mynd 2 og Mynd S3) og Víetnam (Mynd 3 og Mynd S6- S8). Hins vegar, öfugt við Japan og Víetnam, jókst fjöldi sjúkrahúsinnlagna sem afstýrt var á hverja þúsund skammta af bóluefni verulega með aukningu á frumbóluefnisupptöku í 90 prósent í Hong Kong (mynd 3 og mynd S4-S5), sem hófst með litla upptöku meðal aldraðra 1. ágúst 2021.

Áhrif hækkunar á PRNT50 títrum eftir viðbótarskammt af bóluefni

Áhrif viðbótarskammts af bóluefni í áætlun 3-5 voru lítil samanborið við áhrif aukinnar upptöku frumbóluefnis, sérstaklega þegar viðbótarskammtur jók ekki PRNT50 títra verulega. Jafnvel þegar viðbótarskammturinn var gefinn almennt fyrir öll bóluefni, voru áhrifin háð aukningu á PRNT50 títrum eftir að hafa fengið viðbótarskammtinn aðeins þegar minna áhrifaríkt bóluefni var mikið notað í frumbólusetningu (Mynd S3 og Mynd S5).

Aðferðir sniðnar að vali Austur-Asíu og Kyrrahafslögsagnarumdæma

Stefna 5, sem gaf öllum bólusettum viðbótarskammtinn almennt og útvegaði veirueyðandi lyf við 50 prósent einkenna, var áhrifaríkust til að draga úr heildarfjölda og hámarki sjúkrahúsinnlagna, sérstaklega þegar ónæmisflótti VOC leiddi ekki til verulegs minnkandi í PRNT50 títrum. Þar sem ógn af Delta og Omicron afbrigðum stendur frammi gæti Stefna 5 verið eini kosturinn fyrir EAP lögsagnarumdæmi sem miða að því að halda núll-COVID stöðu. Til dæmis, í Hong Kong var hámarksfjöldi sjúkrahúsinnlagna á hverja þúsund íbúa 0,23 á dag ef grunnbóluefnisþekjan náði 90 prósentum, PRNT50 títrar lækkuðu um 4 sinnum vegna VOC, veirulyf voru gefin 50 prósent sjúklinga með einkenni og viðbótarskammtur sem jók PRNT50 títra um 9 falt var gefinn almennt fyrir alla bólusetta (mynd 3); og þetta þýddi að hámarksfjöldi sjúkrahúsinnlagna á dag var 1.725, sem var 4,6 sinnum fleiri en hámarksfjöldi innlagna á dag sem Hong Kong gæti ráðið við (þ.e. hámarksfjöldi innlagna á dag í Hong Kong er áætlaður 375 samkvæmt töflu S5). Sem slík, jafnvel með áætlun 5, ætti að halda nokkrum sveigjanlegum og skammtíma lýðheilsu- og félagslegum ráðstöfunum við skipulagningu áætlunar um brotthvarf heimsfaraldurs.

Hins vegar, fyrir EAP-lögsagnarumdæmi sem miða að því að lifa með-COVID, sérstaklega þeim sem eru með mikla grunnbólusetningarþekju á öllum aldurshópum með áhrifaríkt bóluefni, gæti stefna 2-4 dugað með engum eða fáum viðbótarskömmtum af bóluefni. Til dæmis, í Japan var hámarksfjöldi sjúkrahúsinnlagna á hverja þúsund íbúa á dag 0.15 ef grunnbóluefnisþekjan náði 90 prósentum, PRNT50 títrar lækkuðu um 4 sinnum vegna VOCs og veirulyf voru gefin 50 prósent sjúklinga með einkenni (Mynd 2) og þýddi það minna en þrisvar sinnum áætluðum getu heilbrigðiskerfisins (tafla S5). Í ljósi þess að Japan hafði upplifað margar uppkomubylgjur og heilbrigðiskerfi þeirra er tiltölulega seigur, var aðeins hægt að útvega viðbótarskammta af bóluefnum til völdum hópum íbúanna.

cistanche heilsubætur: bæta friðhelgi

Umræða

Niðurstöður okkar benda til þess að aukning grunnbólusetningar hafi verið mikilvægasti þátturinn í að draga úr COVID-19 sjúkrahúsvistum og dauðsföllum í fjöldabólusetningaráætlunum, sem er í samræmi við aðrar líkanarannsóknir um EAP lönd.39-41 Áhrifin af aukin umfang frumbólusetninga var mest áberandi þegar bóluefnisupptaka meðal eldri fullorðinna var lítil, eins og meðal íbúa Hong Kong, sem bendir til að úthlutunaraðferðir ættu að forgangsraða því að vernda viðkvæmustu hópana til að draga úr COVID-19 sjúkdómsbyrðinni með bólusetningu. Veirulyf bættu lágmarksáhrifum við að fækka heildarinnlögnum og hámarki á sjúkrahúsum, þó að við gerum bjartsýnn á að 50 prósent sjúklinga með einkenni hafi fengið veirulyf.

Niðurstöður okkar sýndu að valið var að gefa einstaklingum með lægri mótefnatítra viðbótarskammta, eins og AZD1222/CoronaVac bólusettum eingöngu í áætlun 3 eða bólusettum með PRNT50 títra sem er lægri en fyrirfram tilgreindur þröskuldur í áætlun 4, bætti takmarkaðan nettó ávinning hvað varðar minnkun heildar- og hámarks COVID-19 sjúkrahúsinnlagnir. Ennfremur, þegar bóluefnisupptaka var lítil meðal eldri fullorðinna eða minna árangursríkt bóluefni var mikið notað, voru viðbótarskammtar af bóluefni aðeins áhrifaríkari þegar grunnbólusetningarþekjan var meiri (eins og í Hong Kong á mynd 3 og mynd S5). Greiningar okkar studdu enn frekar að aukning grunnbólusetningar væri nauðsynleg og ætti að forgangsraða.

Athyglisvert komumst að því að virkni viðbótarskammtsins var neikvæð tengd hugsanlegri ónæmissleppingu VOCs en var minna háð aukinni virkni, þ.e. aukningu á mótefnatítrum sem myndast eftir viðbótarskammtinn. Þar sem næstum öll tiltæk COVID-19 bóluefni jukust hlutleysandi mótefnatítra um að minnsta kosti fjórfalt, gæti 34,35,42 misleit bólusetning með hvaða tiltæku bóluefni sem er, svo framarlega sem þau eru örugg, verið mögulegir valkostir við skipulagningu úthlutunarstefnunnar.

Frá og með 17. desember 2021 hefur nýlega komið fram VOC Omicron breiðst hratt út til meira en 50 landa og tilfellum fjölgar einstaklega hratt í löndum sem greinast með samfélagssmit.1 Bráðabirgðagögn sýna að þó mótefni úr þriggja skota meðferð með mRNA bóluefnum framleiðir mikið magn hlutleysandi mótefna gegn Omicron, allar rannsóknir greindu frá áberandi lækkun á hlutleysandi mótefnatítrum samanborið við fyrri afbrigði eins og Delta.25,43 Það er brýn þörf á að skilja bestu aðferðir gegn Omicron, sérstaklega gögnum um ólíka bólusetningu og örvunarlyf. .

Rannsókn okkar hefur nokkrar takmarkanir. Í fyrsta lagi voru forsendur okkar varðandi virkni bóluefnis gegn VOC byggðar á tölfræðilegu sambandi milli hlutleysingartítra og verndarverkunar sem greint var frá í Khoury o.fl.28. Í þessari rannsókn höfum við þróað almenna aðferð til að áætla virkni bóluefnis út frá hlutleysunartítrum sem gæti átt við áður en raunheimsmat á VEs gegn VOC er tiltækt (td þegar ný ROC með aukið smithæfni eða ónæmisflóttamöguleika finnast fyrst).16 ,23,44 Hins vegar myndi framkvæmanleiki títra-undirstaða bóluefnis og veirueyðandi úthlutunaraðferða ráðast mjög af réttmæti aðferðar okkar og tiltækum viðeigandi hlutleysunarprófum. Í öðru lagi tókum við ekki tillit til framboðs bóluefnis og hversu hikandi bóluefni væri hjá mismunandi þýðum. Í Hong Kong er lítil bóluefnisupptaka meðal eldri fullorðinna ekki vegna takmarkaðs framboðs bóluefnis heldur að miklu leyti vegna áhyggjum um öryggi bóluefnis meðal einstaklinga á gamals aldri með fylgisjúkdóma. Í flestum löndum í Suðaustur-Asíu á EAP svæðinu gæti það ekki verið framkvæmanlegt til skamms tíma að auka frumbóluefnisupptöku í 90 prósent. Í þriðja lagi gerði líkanið okkar ráð fyrir því að íbúarnir væru algjörlega næmir fyrir SARS-CoV-2 og að engin veira væri í dreifingu áður en bólusetningaráætlanir hófust sem tilviksrannsókn. Íbúar sem hafa upplifað margar bylgjur af COVID-19 áður gætu ekki þurft viðbótarskammta eða veirulyf. Nýlegar rannsóknir leiddu í ljós að náttúrulegar sýkingar með einum skammti af bóluefni mynduðu hærri hlutleysandi títra og voru í tengslum við hæstu virknina gegn sýkingum með einkennum og sjúkrahúsinnlögnum.45 Að lokum gerðum við ráð fyrir að takmarkaðar lýðheilsu- og félagslegar ráðstafanir yrðu viðhaldnar eftir frum- og viðbótarbólusetningar, og hátt upphafsvirk æxlunarfjöldi (Re=6) af VOC ef engin bólusetning er fyrir hendi. Smám saman slakað á lýðheilsu- og félagslegum ráðstöfunum myndi skilja eftir fleiri valkosti fyrir úthlutunaraðferðir bóluefna og veirulyfja.

Í stuttu máli benda niðurstöður okkar til mikilvægis þess að auka umfang frumbólusetningar meðal allra úthlutunaraðferða bóluefna og veirulyfja sem til greina koma. Að útvega veirueyðandi lyf fyrir 50 prósent sýkinga með einkennum myndi aðeins fækka heildarinnlögnum og hámarki sjúkrahúsinnlagna um innan við 15 prósent. Gagnkvæm bólusetning með hvaða tiltæku bóluefni sem viðbótarskammtur, svo framarlega sem hann er öruggur, gæti talist mögulegur valkostur þegar skipulögð er útgönguáætlun heimsfaraldurs sem er sérsniðin að vali EAP lögsagnarumdæma, sérstaklega fyrir lág- og millitekjulönd og í aðdraganda. um frekari tilkomu nýrra VOC.

cistanche þykkni duft

Heimildir

1 Ritchie H, Ortiz-Ospina E, Beltekian D, o.fl. Kórónuveirufaraldur (COVID-19). Heimurinn okkar í gögnum. 2021.

2 Merck. Merck og Ridgeback, rannsóknalyf til inntöku, Molnupiravir, minnkaði hættuna á sjúkrahúsinnlögn eða dauða um u.þ.b. 50 prósent samanborið við lyfleysu fyrir sjúklinga með vægt eða miðlungsmikið COVID-19 í jákvæðri bráðabirgðagreiningu 3. stigs rannsóknarinnar. 2021.

3 Merck. Merck og Ridgeback lífeðlisfræði veitir uppfærslu á niðurstöðum úr MOVE-OUT rannsókn á Molnupiraviri, rannsóknalyfja til inntöku, hjá fullorðnum í áhættuhópi með væga til miðlungsmikla COVID-19. 2021.

4 Pfizer. Hin nýja Covid-19 lyfjameðferðarefni Pfizer til inntöku minnkaði hættuna á sjúkrahúsvist eða dauða um 89 prósent í bráðabirgðagreiningu á fasa 2/3 EPIC-HR rannsókn; 2021.

5 Gróf viðvörun Wadman M. Ísraels: Delta getur yfirbugað skot. American Association for the Advancement of Science; 2021.

6 Barda N, Dagan N, Cohen C, o.fl. Virkni þriðja skammts af BNT162b2 mRNA COVID-19 bóluefninu til að koma í veg fyrir alvarlegar afleiðingar í Ísrael: athugunarrannsókn. The Lancet. 2021.

7 Flaxman A, Marchevsky NG, Jenkin D, o.fl. Viðbrögð og ónæmisvaldandi áhrif eftir seinan annan skammt eða þriðja skammt af ChA dOx1 nCoV-19 í Bretlandi: undirrannsókn á tveimur slembiröðuðum samanburðarrannsóknum (COV001 og COV002). The Lancet. 2021;398(10304):981– 990.

8 Zeng G, Wu Q, Pan H, o.fl. Ónæmingargeta og öryggi þriðja skammtsins af CoronaVac, og ónæmisviðvarandi tveggja skammtaáætlun, hjá heilbrigðum fullorðnum: bráðabirgðaniðurstöður úr tveimur einmiðstöðva, tvíblindum, slembiröðuðum, 2. stigs klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu. Lancet Infect Dis.

9 Munro APS, Janani L, Cornelius V, o.fl. Öryggi og ónæmingargeta sjö COVID-19 bóluefna sem þriðji skammtur (örvunarskammtur) eftir tvo skammta af ChAdOx1 nCov-19 eða BNT162b2 í Bretlandi (COV BOOST): blindað, fjölsetra, slembiraðað, stýrt, fasa 2 prufa. The Lancet.

10 Lucas C, Vogels CBF, Yildirim I, et al. Áhrif SARS-CoV-2 afbrigða í blóðrás á ónæmi af völdum mRNA bóluefnis hjá ósýktum og áður sýktum einstaklingum. Náttúran. 2021.

11 Cohn BA, Cirillo PM, Murphy CC, Krigbaum NY, Wallace AW. SARS-CoV-2 bóluefnisvörn og dauðsföll meðal bandarískra vopnahlésdaga árið 2021. Vísindi. 2021:eabm0620.

12 Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C, o.fl. Virkni Covid- 19 bóluefna gegn B.1.617.2 (Delta) afbrigði. N Engl J Med. 2021;385(7):585–594.

13 Puranik A, Lenehan PJ, Silvert E, o.fl. Samanburður á tveimur mjög áhrifaríkum mRNA bóluefnum fyrir COVID-19 á tímabilum alfa og delta afbrigða. medRxiv2021: 2021.08.06.21261707.

14 Leung K, Wu JT, Leung GM. Áhrif þess að aðlaga lýðheilsu, ferðalög og félagslegar ráðstafanir meðan á útfærslu COVID-19 bólusetningar stendur: líkanarannsókn. Lancet Public Health. 2021.

15 Tregoning JS, flug KE, Higham SL, Wang Z, Pierce BF. Framfarir á COVID-19 bóluefninu: vírusar, bóluefni og afbrigði á móti virkni, virkni og flótta. Nat Rev Immunol. 2021.

16 Mallapaty S. Kínverska COVID bóluefnin hafa skipt sköpum - nú er ónæmi að minnka. Náttúran. 2021;598(7881):398–399.

17 Mok CKP, Cohen CA, Cheng SMS, o.fl. Samanburður á ónæmingargetu BNT162b2 og CoronaVac COVID-19 bóluefna í Hong Kong. Öndunarlækningar. 2021.

18 Feng S, Phillips DJ, White T, o.fl. Fylgni verndar gegn einkenna- og einkennalausri SARS-CoV-2 sýkingu. Nat Med. 2021;27:2032–2040.

19 Krause PR, Fleming TR, Peto R, o.fl. Hugleiðingar um að efla ónæmissvörun gegn COVID-19 bóluefni. The Lancet. 2021 okt;9398 (10308):1377–1380.

20 Tang P, Hasan MR, Chemaitelly H, o.fl. Virkni BNT162b2 og mRNA- 1273 COVID-19 bóluefnis gegn Delta (B.1.617.2) afbrigðinu í Katar. Nat Med. 2021;27:2136–2143.

21 Tart frá SY, Slezak JM, Fischer H, o.fl. Virkni mRNA BNT162b2 COVID-19 bóluefnis í allt að 6 mánuði í stóru samþættu heilbrigðiskerfi í Bandaríkjunum: afturskyggn hóprannsókn. The Lancet.

22 Goel RR, Painter MM, Apostolidis SA, o.fl. mRNA bóluefni örva varanlegt ónæmisminni fyrir SARS-CoV-2 og afbrigði af áhyggjum. Vísindi. 0(0):eabm0829.

23 Barnard RC, Davies NG, Pearson CAB, Jit M, Edmunds WJ. Líkan sýnir hugsanlegar afleiðingar Omicron SARS-CoV-2 afbrigðisins í Englandi. 2021.

24 Laurie MT, Liu J, Sunshine S, o.fl. Útsetning fyrir SARS-CoV-2 afbrigði kallar fram mótefnasvörun með mismunadrifandi krosshlutleysingu á rótgrónum og nýjum stofnum, þar á meðal Delta og Omicron. J Infect Dis. 2022;635.

25 Cele S, Jackson L, Khan K, o.fl. SARS-CoV-2 Omicron hefur umfangsmikla en ófullkomna flótta Pfifizer BNT162b2 framkallaði hlutleysingu og þarfnast ACE2 fyrir sýkingu. medRxiv2021: 2021.12.08.21267417.

26 Sheward DJ, Kim C, Pankow A, o.fl. Bráðabirgðaskýrsla - Snemma útgáfa, með fyrirvara um breytingar - Magngreining á hlutleysingarviðnámi Omicron Variant of Concern. 2021.

27 Cevik M, Grubaugh ND, Iwasaki A, Openshaw P. COVID-19 bóluefni: Fylgstu með SARS-CoV-2 afbrigðum. Cell.

28 Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, o.fl. Hlutleysandi mótefnamagn spáir mjög fyrir um ónæmisvörn gegn SARS-CoV-2 sýkingu með einkennum. Nat Med. 2021:1–7.

29 Sadarangani M, Marchant A, Kollmann TR. Ónæmisfræðilegir aðferðir við vörn gegn bóluefni gegn COVID-19 hjá mönnum. Nat Rev Immunol. 2021:1–10.

30 Geers D, Shamier MC, Bogers S, o.fl. SARS-CoV-2 afbrigði sem hafa áhyggjur sleppa að hluta til við húmor en ekki T-frumuviðbrögð hjá COVID- 19 batagjöfum og bóluefnisþegum. Sci Immunol. 2021;6(59):eabj1750.

31 Mateus J, Dan JM, Zhang Z, o.fl. Lágskammta mRNA-1273 COVID-19 bóluefnið býr til varanlegt minni sem eykst með krosshvarfandi T frumum. Vísindi; 0(0): eabj9853.

32 Vísindalegur ráðgjafahópur um neyðartilvik. SPI-MO: Samantekt á frekari líkönum til að draga úr takmörkunum − Vegvísir skref 4 19. júlí 2021, 7. júlí 2021. 2021.

33 Wu JT, Leung K, Bushman M, o.fl. Mat á klínískum alvarleika COVID-19 út frá flutningsgetu í Wuhan, Kína. Nat Med. 2020;26(4):506–510.

34 Falsey AR, Frenck RW, Walsh EE, o.fl. SARS-CoV-2 hlutleysing með BNT162b2 bóluefnisskammti 3. N Engl J Med. 2021.

35 Li M, Yang J, Wang L, o.fl. Örvunarskammtur er ónæmisvaldandi og verður þörf fyrir eldri fullorðna sem hafa lokið tveimur skömmtum af bólusetningu með CoronaVac: slembiraðaða, tvíblindri, lyfleysu-stýrðri, 1/2 stigs klínískri rannsókn. medRxiv2021: 2021.08.03.21261544.

36 Bonelli M, Mrak D, Tobudic S, o.fl. Viðbótar mislægri á móti einsleitri örvunarbólusetningu hjá ónæmisbældum sjúklingum án SARS-CoV-2 mótefnasermisbreytingar eftir frum mRNA bólusetningu: slembiraðað samanburðarrannsókn. Ann Rheum Dis. 2022.

37 Dhar MS, Marwal R, Vs R, et al. Erfðafræðileg einkenni og faraldsfræði á vaxandi SARS-CoV-2 afbrigði í Delhi, Indlandi. Vísindi. 2021;374(6570):995-999.

38 Bajema KL. Samanburðarvirkni og mótefnaviðbrögð við Moderna og Pfifizer-BioNTech COVID-19 bóluefni meðal vopnahlésdaga á sjúkrahúsum—Five Veterans Affairs Medical Centers, Bandaríkin, 1. febrúar–30. september 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70.

39 Cai J, Yang J, Deng X, o.fl. Að spá fyrir umbreytingu COVID-19 byrðar á unga íbúa á meðan bóluefni eru sett út: líkanarannsókn. medRxiv 2021: 2021.10.14.21265032.

40 Furuse Y. Eftirlíking af framtíðar COVID-19 faraldri með sviðsmyndum um umfjöllun um bólusetningar í Japan. Journal of Global Health. 2021;11.

41 Jayasundara P, Peariasamy KM, Law KB, et al. Viðhalda árangursríka COVID-19 eftirlit í Malasíu með stórfelldri bólusetningu. Farsóttir. 2021 100517.

42 Zeng G, Wu Q, Pan H, o.fl. Ónæmingargeta og öryggi þriðja skammtsins af CoronaVac, og ónæmisviðvarandi tveggja skammtaáætlun, hjá heilbrigðum fullorðnum: bráðabirgðaniðurstöður úr tveimur einmiðstöðva, tvíblindum, slembiröðuðum, 2. stigs klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu. Lancet Infect Dis. 2021;8.

43 Wilhelm A, Widera M, Grikscheit K, o.fl. Minni hlutleysing SARS-CoV-2 Omicron afbrigði með bóluefnisserum og einstofna mótefnum. medRxiv 2021:2021.12.07.21267432.

44 Croda J, Ranzani OT. Örvunarskammtar fyrir óvirkjuð COVID-19 bóluefni: ef, hvenær og fyrir hvern. Lancet Infect Dis. 2021. 45 Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM, o.fl. Fyrri SARS-CoV-2 sýking bjargar B og T frumu svörun við afbrigðum eftir fyrsta bóluefnisskammtinn. Vísindi. 2021;372(6549):1418–1423.