Endurhugsandi blokkun ónæmiseftirlits: „Beyond The T Cell“
Nov 09, 2023
ÁSTANDUR
Klínísk velgengni ónæmiseftirlitshemla hefur bent á aðalhlutverk ónæmiskerfisins í krabbameinsstjórnun. Ónæmiseftirlitshemlar geta endurvakið ónæmi gegn krabbameini og eru nú staðall umönnunar við nokkrum illkynja sjúkdómum. Hins vegar hafa rannsóknir á blokkun ónæmiseftirlitsstöðva að mestu leyti verið settar í miðlæga kenningu um að eftirlitsstöðvameðferðir beinist í eðli sínu að T-frumunni, sem kveiki æxlisdrepandi möguleika hins aðlagandi ónæmiskerfis. Þrátt fyrir að T-frumur séu án efa mikilvægur hluti af sögunni, benda vaxandi vísbendingar, sem skoðaðar eru hér, til þess að mikið af virkni eftirlitsmeðferða megi rekja til meðfædda ónæmiskerfisins. Nýjar rannsóknir benda til þess að T-frumu-stýrð eftirlitsstöð mótefni eins og anti-forritað frumudauðaprótein-1 (PD-1) eða forritað dauðabindil-1 (PD-L1) geti haft áhrif á meðfædd ónæmi af báðum beinar og óbeinar leiðir, sem geta að lokum mótað klíníska virkni. Hins vegar á enn eftir að útskýra aðferðir og áhrif þessarar starfsemi að fullu og eftirlitsmeðferðir hafa hugsanlega jákvæð og skaðleg áhrif á meðfædd ónæmi gegn æxli. Frekari rannsóknir á hlutverki meðfæddra undirhópa við blokkun eftirlitsstaða geta verið mikilvægar til að þróa samsettar meðferðir til að hjálpa til við að sigrast á viðnám eftirlitsstaða. Möguleiki eftirlitsstöðvameðferða til að magna upp meðfædd ónæmi gegn æxli er efnilegur nýtt svið sem hægt er að þýða í nýstárlegar ónæmismeðferðir fyrir sjúklinga sem berjast við illkynja sjúkdóma.
cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið
KYNNING
Krabbameinsrannsóknum var breytt með þeirri uppgötvun að truflun á æxlissértækum T-frumum gekk til baka með blokkun ónæmiseftirlitsstaða.1 Andstæð mótefni sem miða að frumudrepandi T-eitilfrumutengdu próteini 4 (CTLA-4) og forrituðu frumudauðapróteini{{7 }} (PD-1) eða forritað dauðabindi-1 (PD-L1) örva ónæmi gegn æxlum og eru nú samþykktar meðferðir við mörgum krabbameinstegundum, þar með talið sortuæxli með meinvörpum og lungnakrabbameini sem ekki er smáfrumukrabbamein. 2 Þessi klínísku árangur varpar ljósi á gríðarlega möguleika á T-frumu-stýrðri ónæmismeðferð við krabbameini; hins vegar erum við rétt að byrja að skilja alla sameindavirkni slíkra efna. Hinn ótrúlegi árangur þessara meðferða á heilsugæslustöðinni hefur hækkað T frumuna umfram allar aðrar ónæmislínur á sviði ónæmis gegn æxli. Þannig gæti umfang rannsókna á hindrun ónæmiseftirlits hafa verið takmarkað af „T-frumumiðju“. Vaxandi sönnunargögn, endurskoðuð hér að neðan, varpa ljósi á það þakklæti sem er að verða til þess að meðfæddar ónæmisfrumur miðla lykilþáttum líffræði eftirlitsmeðferðar. Þrátt fyrir fjöldann allan af klínískum árangri bregðast margir sjúklingar ekki við eftirlitsmeðferðum og sumar krabbameinsgerðir eru nær algjörlega ónæmar. Bættur skilningur á aðferðum sem núverandi eftirlitshemlar virka með mun gera læknum kleift að víkka út kosti þessara meðferða til fleiri sjúklinga.
cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið
Að halda T-frumum í skefjum
PD-1 og bindlar þess eru lykilatriði í því að stjórna bólgu og útlæga þol. PD-1- núll mýs þróa af sjálfu sér lúpuslíkt heilkenni, að hluta til vegna stjórnlausrar fjölgunar sjálfvirkra T-frumna.3 PD-1 hindrar virkni T-frumna þegar bindlar þeirra, PD-L1 og PD- L2.4 PD-L1 tjáning er framkallanleg í ýmsum frumugerðum, þar á meðal aðlagandi og meðfæddum ónæmisfrumum, mesenchymal frumum og krabbameinsfrumum.4 Aftur á móti er tjáning PD-L2 takmörkuð við frumur sem sýna mótefnavaka (APC) og minni undirmengi æxlisfrumugerða.4 PD-1/PD-L1 merkjasendingar stýra seytingu T-frumu cýtókína djúpt, dregur úr T-frumuviðtaka (TCR) merkjum og styttir taugamótatengingu T-frumna og APC, sem leiðir til skertrar æxlishemjandi ónæmi.5 PD-1/PD-L1 blokkun snýr að hluta til við þessum neikvæðu áhrifum, eykur fjölgun T-frumna, æxlisíferð og frumueiturhrif.4
CTLA-4 er annar mikilvægur samhindraður T-frumuviðtakandi, sem er uppstýrður í virkum T-frumum og tjáður innfæddur af reglubundnum T-frumum (Tregs).6 Í hvíldar T-frumum er CTLA-4 geymt innan frumudósóma. 6 Eftir TCR þátttöku og samörvandi boð um CD28 flytjast CTLA-4 sameindir yfir á frumuyfirborðið, þar sem þær keppa út fyrir CD28 fyrir bindla þess, B7.1 og B7.2, tjáða í APCs, sem hindra fjölgun og virkjun T-frumna .6 CTLA-4 hefur óþarfa ónæmisbælandi hlutverk; CTLA-4-skortur mýs deyja við eins mánaðar aldur vegna banvæns eitlafjölgunarröskunar.7 Í mörgum líkönum leiðir CTLA-4 blokkun til T-frumumiðlaðrar æxlishöfnunar.1 Þessar niðurstöður ýttu undir klínískar rannsóknir sem sýndi fram á verkun and-CTLA-4 í mörgum krabbameinum sem eitt lyf eða ásamt and-PD-1.
Mynd 1 Bein og óbein stjórnun á meðfæddum ónæmisþáttum með PD-1 blokkun. Stjórnun meðfæddra ónæmisfrumna með PD-1 blokkun skiptist í beinar (vinstri) og óbeinar (hægri) leiðir. Í beinu ferlinu endurmótar PD-1-blokkun svipgerðir og virkni meðfæddra ónæmisundirhópa, eins og TAMs, DCs, MDSCs, NK frumur og ILC2s, sem tjá PD-1 (vinstri). Í óbeinu leiðinni seyta T frumur sem virkjaðar eru af and-PD-1 IFN-y, sem aftur skautar myeloid frumur með svipgerð innan TME (hægri). Feitletrar örvar gefa til kynna samskipti. DCs, dendritic frumur; IFN-y, interferón-gamma; ILC, meðfæddar eitilfrumur; MDSCs, myeloid-afleiddar bælingarfrumur: NK, náttúrulegar drápsfrumur; PD-1, forritað frumudauðaprótein 1; TAMs, æxlistengdir átfrumur; TEM, æxlismíkróumhverfi.
Áhrif eftirlitsstöðvarhemla á meðfæddar ónæmisfrumur
Undanfarna tvo áratugi hafa rannsóknir á stöðvunarhemlum beinst að T-frumunni sem aðalmeðferðarmarkmiði; hins vegar hafa nýlegar rannsóknir bent á veruleg áhrif eftirlitshemla á meðfæddar ónæmisfrumur. Blokkun eftirlitsstaða hefur bæði bein og óbein áhrif á meðfædda ónæmislínur (mynd 1). Í óbeinu ferli, andstæðingur-PD-1/PD-L1 eða and-CTLA-4 endurlífgar ónæmi T-frumna, sem aftur mótar eða skautar meðfædda ónæmisfrumuviðbrögð innan æxlisörumhverfisins (TME) ). Í beinni brautinni eru meðfæddar ónæmisfrumur bein markmið fyrir blokkun ónæmiseftirlitsstaða vegna þess að undirgerðir mergfruma og meðfæddra eitilfrumna tjá PD-1 og/eða PD-L1. Þetta mjög blæbrigðaríka samspil frumutegunda eftir eftirlitsstöðvameðferð vitnar um mikilvægi þess að rannsaka hvernig eftirlitsstöð líffræði hefur áhrif á meðfædda ónæmishópa.
Æxlistengdir átfrumur og aðrar mergfrumur í PD-1/PD-L1 eftirlitsstöðvum
Óbein reglugerð
Átfrumuvirkni er skipulögð af virkum T frumum.8 T frumutengd frumufrumur eins og interferon-gamma (IFN-) örva átfrumur til að auka tjáningu á helstu vefjasamrýmanleika (MHC) sameindum, samörvandi viðtökum og Th1-skautun cýtókín IL-12.9 Í samræmi við það breyta T-frumur sem virkjaðar eru með blokkunarstöðvun verulega svipgerðum æxlistengdra átfrumna (TAM) og einfruma. Gubin og félagar notuðu einfrumu RNA-raðgreiningu (scRNA-seq) og massa frumugreiningu til að meta umritunar- og virknibreytingar á mergfrumur sem síast inn í æxli eftir meðferð með and-PD-1.10 PD-1 blokkun leiddi til minnkunar á CD206+ TAM og aukningu á framkallanlegum nituroxíðsyntasa+ (iNOS+ ) TAMs.10 Þessi INOS+ TAM þyrping var auðguð fyrir genum sem taka þátt í IFN-merkjasendingum, mikilli glýkólýsandi virkni og NF-KB virkni, Þar að auki, við IFN-hlutleysingu, minnkaði and-PD-1-miðlað endurskautun TAMs/einfrumna verulega.10 Þessar niðurstöður sýna fram á möguleika eftirlitsvirkjaðra T frumna til að seyta þáttum, eins og IFN. - , sem endurbætir TME í átt að æxlisfjandsamlegu umhverfi, ríkt af iNOS+ TAMS, sem tengjast bættum árangri í mörgum æxlislíkönum. Þannig er hægt að bæta and-PD-1 við vaxandi lista yfir meðferðir sem miða að því að „endurskauta“ TAMs í burtu frá æxlisleyfandi svipgerð.
cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið
Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur
【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Bein reglugerð
Mergfrumur sýna greinanlegt PD-1 gildi. Sýnt hefur verið fram á að 11 PD-1 sem tjá TAM stuðlar að æxlisframvindu í nokkrum krabbameinum, þar á meðal magakrabbameini, 12 ristilkrabbameini,13 og lungnakrabbameini.14 Útlit PD{ {6}} í mergfrumukynjum er snemmbúinn atburður í æxlisframvindu, þar sem viðtakinn getur verið framkallaður af bólgusjúkdómum.15 Reyndar, beinmergsafleiddir átfrumur (BMDMs) hækka hratt PD-1 eftir Toll-like viðtaka ( TLR)−2 þátttöku16; samsvarandi, PD-1 var uppstýrt af átfrumum í músalíkani af blóðsýkingu.17 Merkjasending niðurstreymis PD-1 í átfrumum er umdeild og getur verið samhengisháð. PD-1-null BMDM tjáir meira IL-6 og CCL2 (MCP-1) 4 klukkustundum eftir TLR2 örvun, sem bendir til bólgueyðandi hlutverks PD-1.16 Aftur á móti fundu in vivo sönnunargögn þveröfug áhrif. Septic PD-1-núll mýs sýna minnkað magn kviðarhols CCL2, æxlisdrepsþáttar-alfa (TNF-) og IL-1, athugun sem var hætt við tæmingu á kviðfrumuátfrumum.17 Þessi in vivo gögn benda til þess að PD-1 tjáning á átfrumum auki altæka bólgu. Þrátt fyrir skort á skýrri boðleið niðurstreymis PD-1 í átfrumum eru skýr tengsl á milli TAM-tjáðrar PD-1 og krabbameinstengdrar bólgu. Í krabbameinslíkönum fundust samverkandi æxlisáhrif með samsetningu PD-1/PD-L1 blokkunar og hlutleysingu á annað hvort IL-618 eða IL-1, 19 sem bendir til þess að miða á bólgueyðandi TME gæti auka virkni PD-1 blokkunar. Þessi áhrif fela líklega í sér PD-1 sem tjáð er átfrumna, þar sem höfundarnir komust að því að PD-1 örvandi bældi framleiðslu á IL-6 af PD-1-berandi TAM, en and-PD -L1 aukið IL-6 framleiðslu.18 Þannig getur bólgueyðandi meðferð verið nauðsynleg til að hámarka ávinninginn af stöðvunarstöðvum. Þessi gögn benda til flókins hlutverks innra PD-1-merkja og varpa ljósi á nauðsyn þess að afmarka vélrænan mun á PD-1 blokkun og PD-1 eyðingu. Ný líkan af kerfum hafa leyft rannsókn á mergefnasértækum áhrifum hindrunar á eftirlitsstöðvum. Strauss o.fl. bjuggu til músamódel þar sem PD-1 var sértækt eytt í mergfrumur.15 Höfundarnir notuðu þessar mýs til að kryfja hlutfallslegt framlag mergfruma á móti T-frumu PD-1 merkjum í krabbameini í ristli. 11 Athyglisvert er að eyðing myeloid-sértækrar PD-1 var jafn áhrifarík til að takmarka æxlisvöxt og alheims PD-1 eyðing og skilvirkari en sértæk eyðing PD-1 í T-frumum.15 Einn fyrirvari í þessum rannsóknum er að erfðafræðilegar aðferðir til að trufla PD-1/PDL-1 boð eru hugsanlega ekki nákvæmar fyrirmyndir lækningahemla. Hins vegar meðhöndluðu höfundarnir Recombination Activating Gene-2-null mýs sem skorti T og B frumur með and-PD-1 og sáu samt marktæka minnkun á æxlisvexti,15 og lögðu aftur áherslu á mikilvægi meðfædda ónæmiskerfisins fyrir stöðvun eftirlitsstöðva.
PD-1 þátttaka í mergfrumur hefur áhrif á íferð, aðgreiningu, áhrifavirkni og umbrot frumna. Sumar af þessum leiðum og niðurstöðum eru auðkenndar á mynd 2. PD-1 þátttaka breytir virkjuð umbrotum einfruma manna í átt að oxandi fosfórun. PD-1/PD-L1 blokkun er fær um að bjarga glýkólýsu, sem tengist aukinni mótefnaháðri átfrumubólgu.20 PD-1-skortur mergfrumur sýna breyttan þroska frá algengum mergfrumur, með minnkaðri uppsöfnun kyrninga /átfrumnaforfrum í beinmerg og aukin stækkun Ly6C+ einfrumna og tannfruma (DCs) innan æxlisins.15 Þessar upplýsingar benda til þess að PD-1 boð í mergfrumukynjum geti beint mergmyndun í átt að kyrningaættinni, sem leiðir til meiri fjölda ónæmisbælandi granulocytic-MDSCs. Þessar niðurstöður benda til þess að eftirlitsmeðferðir geti haft gagn af lyfjasamsetningum sem takmarka æxlisíferð með mergfrumuhópum. Varðandi virkni áhrifavalda sýna PD-1 sem tjá TAM mikið magn af CD206, arginasa 1 (ARG1) og IL-10, sem dregur úr ónæmissvörun gegn æxli. 13 Aftur á móti breytir PD-1 skortur í TAM svipgerð þeirra í átt að æxlishemjandi prófíl, með hærra magni TNF , iNOS og MHCII.21 Í mörgum krabbameinslíkönum er TAM-íferð skakkt í átt að CD206+, ARG1háir átfrumur22; and-PD-1 meðferð snýr hins vegar þessari þróun við og eykur tjáningu iNOS, TNF- og IL-6, sem getur aukið ónæmi gegn æxli.14 Þessar niðurstöður staðfesta scRNA-seq niðurstöður Gubin et. al og sláandi undirstrika að á umritunarstigi hefur eftirlitsmeðferð samhliða, ef ekki meiri, áhrif á TAM svipgerð en á T-frumu svipgerð. Saman benda þessi gögn til þess að PD-1 blokkun endurforriti TAMs í átt að svipgerð gegn æxli.
cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið
Myeloid-sértæk áhrif PD-L1 blokkunar
Með kanónískum hætti hefur PD-L1 samskipti við viðtaka PD-1 á æxlissértækum T frumum og takmarkar æxlishemjandi virkni þeirra. 23 And-PD-L1 meðferð hindrar þessa víxlverkun og eykur þar með endurnýjun T-frumna og áhrifavirkni eins og IFN-seytingu.24 Hins vegar, eins og and-PD-1, getur PD-L1 blokkun einnig beint og óbeint stýrt mergfrumu virka. Sýnt hefur verið fram á að and-PD-L1 endurskautar TAM óbeint í átt að bólgueyðandi svipgerð, í T-frumuháðu, IFN- -miðluðu ferli.25 Þessi and-PD-L1-meðhöndluðu TAM sýna minnkaða tjáningu af ARG1 og aukinni iNOS, MHCII og CD40 tjáningu, sem gefur til kynna æxlismótgerð.25 Í beinni brautinni geta TAMs tengst virkum T frumum sem tjá PD-L1. T fruma PD-L1 binst TAM tjáð PD-1 og framkallar þolmyndandi svipgerð.26 Þessar niðurstöður benda til þess að and-PD-L1 geti truflað marga ása PD-1 þátttöku til að endurheimta æxlishemjandi möguleika TAMs .
Mynd 2 Bein og óbein boðleiðir neðan við PD-1 blokkun í mergfrumur. PD-1 blokkun leiðir til beinna (vinstri) og óbeinna (hægri) merkjaútkoma. Bein PD-1 blokkun í PD-1-sem tjáir mergfrumur virkjar NF-KB og pSTAT1 merkjaleiðir og endurforritar blóðsykursfall (vinstri). Í óbeinu leiðinni seyta and-PD-1 virkjaðar T frumur IFN-y sem kallar fram NF-KB og pSTAT1 boðleiðir í mergfrumur (hægri). Örvar gefa til kynna niðurstreymis niðurstöður PD-1 blokkunar. IFN-, interferón-gamma; PD-1, forritað frumudauðaprótein 1.
Megnið af rannsóknum á and-PD-L1 meðferð leggur áherslu á truflun á milliverkun PD-L1 sem tjáir æxli og PD-L1 sem tjáð er með T-frumum -1. Hins vegar er PD-L1 víða framkallanlegt á ónæmisundirhópum, æxlisfrumum og jafnvel æðaþelsfrumum, í IFN- -háð ferli.27 Þannig eru bæði æxli og hýsil PD-L1 náinn þátt í blokkun eftirlitsstaða.28 Í sumir illkynja sjúkdómar eins og ristilkrabbamein, ónæmisíferð æxlis tjá PD-L1 í marktækt meira magni en æxlisfrumur.29 Því er nauðsynlegt að rannsaka hlutverk ytri PD-L1 æxlis. Reyndar geta APCs sem tjá PD-L1 eitla sem búa í eitlum hamlað virkjun T-frumna og komið í veg fyrir nýliðun frumunnar T-frumna í TME.30 PD-L1+ daufkyrninga hefur verið sýnt fram á að skerða ónæmi T-frumna í lifrarfrumukrabbameini.31 Í sumum gerðum er PD-L1 tjáning með krabbameinsfrumum ómissandi fyrir and-PD-L1 virkni. 28 30 32 PD-L1 blokkunarverkun hélst í PD-L1-líkani af kirtilkrabbameini í ristli.30 Hins vegar tapaðist verkun ef beinmergurinn úr PD-L1-núll músum var ígrædd í æxlisberandi mýs, sem gefur til kynna að blóðmyndandi fruma hafi verið ábyrg fyrir svöruninni.30 Virknin tapaðist aftur eftir að hafa tæmt CD11b+ PD-L1+ frumur, væntanlega vegna skorts á PD-L{{46} }tjá APCs.30 Þessi gögn styðja mikilvægu hlutverki PD-L1+ mergfruma í and-PD-L1 meðferð. Aðrir höfundar hafa deilt um að PD-L1 sem tjáir æxli sé ómissandi og hafa sýnt fram á að bæði æxli og PD-L1 sem tjáð er með APC taka þátt í mikilvægum en aðgreindum þáttum PD-1/PD-L1 blokkunar.{{62 }} Þessar niðurstöður hafa víðtæk áhrif á notkun PD-L1 sem lífmerki fyrir virkni eftirlitsstaða. Sjúklingar geta notið góðs af aðskildri magngreiningu á æxli og æxlisónæmisíferð PD-L1 tjáningu og mismunandi krabbameinsgerðir geta haft mismunandi líffræði hér. Andlitsmyndin af mergfrumuvirkni PD-L1 er enn flóknari vegna in vitro vísbendinga um að PD-L1 geti haft eigin merki. Þegar það er tengt getur PD-L1 framkallað fjölgun, samörvandi sameindatjáningu, frumumyndun og mTOR boð í átfrumum.33 Það er athyglisvert að TAMs geta tjáð bæði PD-L1 og bindla þess PD-1 og B7.1 (CD80) ), sem hafa nægilega sækni til að hafa samskipti í cis.34 Sönnunargögnin sem kynnt eru hér að ofan benda til þess að PD-L1 hemlar geti haft innri áhrif á mergfrumur með því annaðhvort að koma í veg fyrir beina þátttöku í trans eða trufla cis milliverkanir. Frekari rannsókna er þörf til að skýra meginmáta myeloid-sértækrar and-PD-L1 virkni. Hugsanlegar aðferðir eru meðal annars hömlun á PD-1 virkni á mergfrumur, truflun á PD-L1 tengingu merg við T frumu PD-1 eða hömlun á beinum boðefnum í gegnum merg PD-L1. Burtséð frá aðalaðferðinni er æ betur metið að lokun á PD-L1 getur haft mjög mismunandi niðurstöðu samanborið við að loka á PD-1. Reyndar, í líkani af krabbameini í brisi gefur samsetning PD-1 og PD-L1 samverkandi ávinning fram yfir hvora meðferðina eina og sér.35 Byggt á mikilvægu hlutverki PD-1/PD-L1 í merg frumur, er líklegt að árangur samsettrar meðferðar gegn PD-L1 og sjúkdómsvaldandi sjúkdóms{106}} byggist bæði á truflun á ónæmisbælandi TAM-T frumuvíxlun og á að endurmóta TAM svipgerð beint í átt að æxlishemjandi prófíl.
Tengir PD-1/PD-L1 blokkun og DC aðgerð
Óbein reglugerð
Virkni PD-1 blokkunar getur verið háð óbeinni virkjun á æxlisíferðar DCs. And-PD-1-virkjaðar T frumur seyta IFN-, sem aftur setur af stað stórkostlega umritunarbreytingu í DC svipgerð, þar sem þær tjá mótefnavakaframsetningarvélar, hækka IL-12, CCR7, MHCII, CD80, CD40, TLR-2 og TLR-4.36 37 CCR7 gerir DC flutningi kleift að æxlistæmandi eitla, þar sem DCs frumur CD8 og CD4 T frumu svörun í gegnum flokk I og II MHC og samörvandi sameindir CD80/CD86.36 37 Merkjasending í gegnum CD40 og TLR eykur enn frekar IL-12 framleiðslu, sem virkjar CD8 T frumur og skautar frumstilltar CD4 T frumur í átt að Th1 undirmenginu, sem aftur seyta viðbótar IFN- í framsendingarlykkju.36–38 Í stuttu máli eru IFN- -örvaðir DCs mjög duglegir APC, sérhæfðir til að undirbúa T-frumuviðbrögð in vivo. Nýlegar rannsóknir hafa sýnt að DCs eru einnig nauðsynlegar fyrir verkun gegn PD-1. Í trefjasarkmeinlíkani tapaðist and-PD-1-miðlað æxlishvarf þegar DCs voru tæmd eða þegar IL-12 var hlutleyst.38 Að auki, æxlisberandi mýs með DCs sem tjá skilyrta stökkbreytingu í IFN- viðtakar sýna mjög þunglynda IL-12 framleiðslu og missa viðbragðsstöðu við eftirlitsstað.38 Athyglisvert er að þessir IL-12+ DCs eru auðgaðir fyrir ógilda NF-KB merkjaleiðarhluta, svo sem CD40, Nfkb2 og Relb. 38 Reyndar, óvirkjun á NF-κB ferli sem er ekki kanónísk dregur einnig úr virkni eftirlitsstaða.38 Þessar athuganir hafa hvatt vísindamenn til að sameina CD40 örva við PD-1/PD-L1 blokkun vegna hugsanlegrar samlegðaráhrifa.38 Bæta T frumu- Jafnstraumsvíxlun með NF-KB merkjasendingum sem ekki er kanónísk býður upp á sannfærandi möguleika á að breyta TME úr ónæmisfræðilega köldu yfir í eftirlitssvarandi.
Bein reglugerð
Þrátt fyrir að óbein stjórnun DCs með anti-PD-1 sé vel þekkt, eru vísbendingar um beina stjórnun enn að koma fram. Sjúklingar með lifrarfrumukrabbamein39 og krabbamein í eggjastokkum40 hafa aukinn fjölda PD 1-berandi sjúkdóma, sem bendir til þess að tjáning PD-1 af PD gæti verið samhengisháð. Nýjar vísbendingar benda til þess að PD-1 boð í DCs geti hamlað lifun41 og dregið úr seytingu IL-12 og TNF-, sem bælir æxlishemjandi möguleika CD8+ T-frumna.42 PD{{13} } merkjasendingar í DCs virkja einnig kanóníska NF-κB ferilinn og bæla mótefnavakaframsetningarvélar með því að hindra yfirborðstjáningu MHCI.40 43 In vivo líkön af lifrarfrumukrabbameini styðja ónæmisbælandi hlutverk PD-1 í DCs. Sértæk brottnám PD-1 á DC-um í æxli leiddi til aukinnar ræsingar á æxlissértækum CD8 T-frumum, sem sýndu aukna tjáningu frumudrepandi sameindanna perforíns og gransíms-B.39 Að auki eykur PD-1 hömlun DC tjáning samörvandi sameindanna, CD40, CD80 og CD86,43 sem gæti stafað af auknum MAPK-boðum.41 Ofangreindar rannsóknir sýna fram á að PD-1 stjórnar DC-virkni bæði beint og óbeint innan bólguorku TME. Í sumum gerðum krefst virkni gegn PD-1 óbeint íhluti NF-KB ferilsins sem ekki er kanónísk og í öðrum knýr andstæðingur-PD-1 beinlínis áfram uppstillingu íhluta eins og CD40. Þannig benda margar vísbendingar á samsetningu CD40 örva og and-PD-1 sem leið til að bæta ónæmi gegn æxlum og sigrast á viðnámsstöðvum.
cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið
DC-sértæk áhrif PD-L1 blokkunar
And-PD-L1 meðferð er nú notuð til að meðhöndla fjölmargar gerðir æxla; Hins vegar er enn deilt um verkunarháttinn. Ein vísbending í átt að þessu fyrirkomulagi er nýleg athugun að tjáning á PD-L1 með ónæmisíferð í æxli er betri fylgni við and-PD-L1 klíníska svörun en æxli tjáð PD-L1.4444 Athyglisvert er að DC-sérstök umritaundirskrift, reiknuð út frá tjáningarstig XCR1, BATF3, IRF8 og Flt3, lagskipt and-PD-L1-meðhöndluð nýrnafrumukrabbamein og lungnakrabbameinssjúklingar í langtíma- og skammtímalifendur, sem bendir til þess að DC-tjáð PD-L1 getur verið aðalmarkmið árangursríkrar and-PD-L1 meðferðar. 45 PD-L1 er víða tjáð í DC undirhópum, með aukinni tjáningu í umhverfi bólgu og krabbameins. 45 46 DC-tjáður PD-L1 virkar sem homeostatic stjórn á sjálfsofnæmi og hindrar beint mjög virk T-frumuviðbrögð.47 Í tveimur nýlegum ritum reyndu vísindamenn að rannsaka framlag DCs til and-PD-L1 meðferðar með skilyrt eyðir PD-L1.48 49 Í báðum tilfellum takmarkaði sértæk eyðing á PD-L1 á DC-um æxlisvöxt eins á áhrifaríkan hátt og kerfisbundnar PD-L1 útsláttarmýs, sem gefur til kynna að DCs séu líklega mikilvægar fyrir endurvakið T-frumusvar eftir andstæðingur -PD-L1 ónæmismeðferð. 48 49 Á fyrstu tímum leiddi DC-sértæk PD-L1 eyðing til aukinnar æxlisíferðar CD8+ T-frumna áhrifavalda, en ekki fjölgunar, sem gefur til kynna að aukin nýliðun T-frumna gæti verið.48 Þessar niðurstöður undirstrika að best sé hægt að bera kennsl á sjúklinga sem svara eftirlitspunkti með því að mæla DC tjáningu PD-L1 frekar en æxlistjáningu.
Fyrir utan klassíska PD-1/PD-L1 ásinn, getur APC-tjáður PD-L1 einnig bundið samörvandi sameindina B7.1 (CD80) í cis með meiri sækni en kanóníski T-frumu samörvandi viðtakinn CD28.34. , T-frumuónæmi getur verið bælt af bæði PD-L1−B7.1 og PD-L1−PD1 ásnum, annað hvort með því að deyfa TCR boð beint eða með því að takmarka nauðsynleg samörvandi merki.50 Í tveimur nýlegum ritum komust vísindamenn að mismunandi niðurstöðum hvort blokkun á cis víxlverkun PD-L1 auki CD28 boð.45 48 Að trufla PD-L1−B7.1 víxlverkun getur í raun flýtt fyrir æxlisvexti með því að leyfa PD-L1/PD-1 þátttöku; Hins vegar fylgdi þessari athugun marktæk aukning á fjölda T-frumna í æxli, sem gefur til kynna að aukin frumun með CD28-B7.1 gæti einnig hafa átt sér stað.48 Frekari rannsókna er þörf til að skýra hlutverk cis PD-L1− B7.1-binding á DCs og hvort DC-sértæk PD-L1 tengir PD-1 sem tjáð er af öðrum mergþáttum eins og TAMs. DCs eru einstaklega sérhæfðir APC sem á skilvirkan hátt undirbúa barnaleg T-frumu svörun.51 Sönnunargögnin hér að ofan sýna að DCs eru mikilvæg fyrir virkni and-PD-L1. Þannig getur PD-L1 blokkun boðið upp á markvissa nálgun til að bæta DC-miðlaða frumun á T-frumueyðandi svörun, bæði með því að losa B7.1 og hindra niðurstreymis TCR virkjun.
Flókið hlutverk MDSCs í PD-1/PD-L1 blokkun
MDSCs eru ólíkur hópur tiltölulega óþroskaðra mergfruma, sem geta gegnt ónæmisbælandi hlutverki í mörgum krabbameinum.52 53 Áhrif PD-1/PD-L1 blokkunar á MDSC eru margþætt og tákna tvíhliða sverði vegna þess að þau geta samtímis framkallað ónæmi gegn æxli og stuðlað að þoli.
Óbein reglugerð
Þótt and-PD-1/PD-L1 meðferðir hafi sýnt möguleika á að örva myeloid virkni gegn æxli, geta þær einnig haft flóknar frumkrabbameinsmyndandi niðurstöður, svo sem að fá ónæmisbælandi MDSCs.54 MDSCs í blóðrás tengjast lélegri lifun hjá sjúklingum með sortuæxli. sem hafa fengið eftirlitsstöðvameðferð.53 Tíðni MDSCs sem síast æxli er marktækt hækkuð í vefjasýnum af sortuæxlum með meinvörpum sem fengin eru frá sjúklingum sem fá and-PD-1 meðferð. 55 Þessi nýliðun gæti verið knúin áfram af and-PD-1-virkjuðum T-frumum sem seyta IFN-, sem að hluta kveikir á æxlisinnihalds NLRP3 bólgum.54 NLRP3 virkni knýr CXCL5-miðlaða nýliðun granulocytic MDSCs.54 Þannig , and-PD-1 meðferð getur leitt til and-PD-1 viðnáms, í augljósri neikvæðri endurgjöf. Auk IFN-, seyta eftirlitsstöðvavirkar CD8+ T-frumur meira TNF-, sem báðar leiða til æxlisframleiðslu CSF1. CSF1, aftur á móti, örvar aðgreiningu og lifun frumkvöðlamyndandi TAMs og MDSCs, og eykur þannig viðnám eftirlitsstaða.56 Byggt á þessum gögnum er ein skýr aðferð til að bæta virkni eftirlitsstaða að takmarka íferð MDSCs. Reyndar, í líkönum af krabbameini í brisi, ristilkrabbameini og brjóstakrabbameini, bælir blokkun CXCR2 nýliðun MDSC, kveikir á ónæmi gegn æxlum, eykur fjölda T-frumna og gerir æxli næm fyrir -1 meðferð gegn sjúkdómum. 57 Ofangreindar rannsóknir sýna greinilega fram á að PD-1/PD-L1 eftirlitsstöðvum getur óbeint ýtt undir viðnám eftirlitsstaða með því að stækka og ráða MDSCs. Meðferð á mörgum föstu æxlum getur haft gagn af því að sameina eftirlitsmeðferð með markvissum aðferðum til að takmarka MDSC krabbameinslyfjameðferð.
Bein reglugerð
MDSCs geta tjáð bæði PD-1 og PD-L1, sem getur leitt til viðsnúningar á MDSC-tengdri ónæmisbælingu þegar eftirlitsstöðvum er beint að þeim.58–60 Eins og með aðrar mergfrumur, MDSC tjáning PD-1 og PD-L1 er framkallanlegt í bólguaðstæðum.58 Virkjaðar T frumur geta stuðlað að MDSC tjáningu PD-L1 í gegnum IFN- −IFNGR1−STAT1−IRF1 ásinn.59 MDSCs með mikla tjáningu PD-1/PD-L1 sýna mikla útbreiðslu, sem leiðir til öflugrar stækkunar þeirra á TME margra krabbameina.58 Sameiginleg tjáning PD-1 og PD-L1 hjá MDSC bendir til þess að bæði and-PD-1 og antiPD-L1 ætti að meta fyrir MDSC endurgerð möguleika þeirra. Reyndar, í líkani af mergæxli, kom sameiginleg meðferð með and-PD-1 og and-PD-L1 í veg fyrir MDSC-miðlaða krabbameinskynningu í meira mæli en hvorugt eitt sér.60 Öfugt við krabbamein eins og sortuæxli, höfuð og háls flöguþekjukrabbamein (HNSCC) sýnir minni kyrninga MDSC íferð eftir PD-1/PD-L1 blokkun.61 Óljóst er hvort þetta líkan felur í sér mismunandi leiðir til MDSC nýliðunar eða hvort bein blokkun PD{{40 }} hindrar útbreiðslu MDSC. Sýnt hefur verið fram á að mótvægi PD-L1 í MDSCs dregur úr ónæmisbælandi skautun T-frumna. Í samræktartilraunum leiddi meðferð á MDSC með antiPD-L1 til aukinnar tíðni T-frumufjölgunar og IFN-framleiðslu, sem gæti verið afleiðing af minni IL6 og IL10 framleiðslu.62 63 Rannsóknirnar sem fjallað er um hér að ofan varpa ljósi á blæbrigðaríkið og flókið. áhrif eftirlitsmeðferðar á MDSC. PD-1/PD-L1 blokkun getur bætt útkomuna með beinni viðsnúningi á MDSC-tengdri ónæmisbælingu, á sama tíma og samstilltur efla viðnám eftirlitsstaða með MDSC nýliðun.
Meðfæddar eitilfrumur og PD-1/PD-L1 blokkun
Nýlegar rannsóknir hafa bent á meðfæddar eitilfrumur sem ný markmið eftirlitsstöðvahemla.64 65 Meðfæddum eitilfrumum er skipt í tvær stórar greinar: náttúrulegar drápsfrumur (NK) og meðfæddar eitilfrumur (ILC). ILCs er frekar skipt í ILC1s, ILC2s, ILC3s og eitilvefsörvandi (LTi) frumur.66 NK frumur spegla CD8+ T frumur á virkni vegna þess að þær sýna frumueyðandi virkni gegn æxli. Til samanburðar eru ILC undirmengi vefjabúsettir íbúar með hliðstætt hlutverk og CD4+ T hjálparfrumu (Th) undirmengi. ILC1 framleiða IFN- til að stjórna innanfrumu sýkla, ILC2 framleiða IL-4, IL-5 og IL-13 til að miða við sníkjudýr og ILC3 seyta IL-17 og IL{{16 }} til að verjast utanfrumubakteríum og sveppum.67 LTi frumur eru mikilvægar fyrir myndun aukaeitlavefja.67
NK frumur
Föst æxli, eins og nýrnafrumukrabbamein, geta síast mikið inn af NK-frumum.66 Þessum meðfæddu eitilfrumum er stjórnað af virkjandi og hamlandi viðtökum sem myndast sem myndast, sem þekkja bindla af völdum streitu og ýmis varðveitt mótíf á MHC-sameindum í flokki I og ekki kanónískum. .68 Það eru misvísandi skýrslur um hvort NK frumur tjái umtalsvert magn PD-1. Sumir hópar benda til þess að hvorki músa né manna NK frumur tjái PD-1;69 Hins vegar hafa aðrir hópar greint frá PD-1-sem tjáir NK frumur í nokkrum krabbameinstegundum.70 Líklegt er að PD-1 er tjáð af NK frumum við ákveðnar bólgusjúkdómar. Æxlismenntaðar NK-frumur hækka PD-1, sem, þegar PD-L1 tekur þátt, dregur úr NK-frumumiðluðu andæxlisónæmi. 71 Nýjar vísbendingar benda til þess að PD-1/PD-L1 blokkun auki bæði nýliðun NK-frumna og frumueiturhrif gegn mergæxlisfrumum.64 Að auki getur and-PD-1 meðferð komið af stað virkjun og framleiðslu NK-frumna IFN-. 72 Til að flækja málin enn frekar geta NK frumur tjáð PD-L1, sem veldur aukinni æxlishemjandi virkni þegar þær eru kvíða.73 In vivo rannsóknir benda til þess að notkun antiPD-L1 hindri ekki aðeins neikvæða PD-1 virkni á NK frumum heldur einnig virkjar PD-L1+ NK frumur, sem leiðir til aukinnar æxlishöfnunar.73 Þó að NK frumur séu líklega viðbótarmarkmið PD-1/PD-L1 blokkunar, er þörf á frekari rannsóknum til að ákvarða hvort NK frumur- sértæk PD-1/PD-L1 blokkun er klínískt mikilvæg í föstum æxlum og hvort lífeðlisfræðilegt hlutverk sé til staðar fyrir PD-L1 boð í þessum meðfæddu ónæmisfrumum.
Meðfæddar eitilfrumur
Checkpoint hemlar eru einnig færir um að endurmóta ILC svörun við meinafræðilegar aðstæður eins og krabbamein.74 Þó að há PD-1 tjáning á ILC forfrumum tapist við aðgreining, getur PD-1 stig verið uppstillt sem svar við vefsértækum vísbendingar. PD-1 er uppstýrt í ILC2 sem búa í vefjum í tengslum við lungnabólgu.75 Þynning á PD1high effector ILC2s dregur úr bólgu við útsetningu fyrir inflúensu og ofnæmisvaka.75 Tjáning PD1 á ILCs skiptir einnig máli fyrir ónæmi gegn æxli. Æxlisíferð ILC2s (TILC2s) spá fyrir um langtímalifun hjá sjúklingum með briskrabbamein.76 TILC2s tjá marktækt magn PD-1 og TILC2 þéttleiki eykur eftir meðferð gegn PD-1. 76 Í bæklunarlíkani af krabbameini í brisi voru TILC2s, sem fluttir voru til ættleiðingar í ILC2-vanta hýsil, að hluta ábyrg fyrir minnkun æxlisbyrði eftir and-PD-1 meðferð.76 Auk ILC2s eru ILC3s einnig fyrir áhrifum af eftirlitsmeðferðum. ILC3 tjá PD-1 í frum- og meinvörpum æxlum,65 og PD-1/PD-L1 ásinn í ILC3s stjórnar seytingu frumuefna og ónæmisþol.77 Þótt enn sé á frumstigi, eru rannsóknir á hlutverki ILCs við eftirlitsstöðvameðferð táknar efnilegt nýtt svið fyrir krabbameinsónæmismeðferð.
Áhrif CTLA-4 blokkunar á meðfæddar ónæmisfrumur
Þótt CTLA-4 tjáning sé að mestu takmörkuð við T-frumuætt og sum krabbamein, þá eru fjölmörg óbein áhrif and-CTLA-4 meðferðar á meðfædda ónæmisundirhópa. Anti-CTLA-4 blokkun dregur úr fjölda æxlisíferðar MDSCs og frummyndandi TAMs í sjálfsprottnu líkani af HNSCC.78 Að auki sýna sjúklingar með langt gengið sortuæxli sem meðhöndlaðir eru með anti-CTLA-4 MDSC innan æxlis. með viðsnúningi á þolmyndasniði þeirra.79 Eins og áður hefur komið fram sýndu Gubin o.fl. fram á getu blokkunar eftirlitsstaða, þar með talið and-CTLA-4 meðferð, til að endurmóta mergfrumuhólfið.10 Anti-CTLA-4 meðferð skautar óbeint TAMs, í IFN- -háð ferli, í átt að æxlismótgerð sem einkennist af aukinni tjáningu NF-κB tengdra gena.10 Athyglisvert er að nýleg útgáfa sýndi fram á að virkni and-CTLA úr mönnum{{ 20}} var að hluta til að rekja til Fc hluta mótefnisins og sækni þess í Fc -viðtaka eins og CD32a, tjáð af mörgum meðfæddum undirhópum.80 Meðferð með and-CTLA-4 leiddi til eyðingar á CTLA{{26} } sem tjáir Tregs, sem undirstrikar viðbótarhlutverk meðfæddra undirhópa sem bera ábyrgð á mótefnaháðum frumueiturhrifum meðan á eftirlitsstöðvum stendur.80 Hins vegar geta þessi áhrif verið mjög háð IgG flokki CTLA-4 mótefnisins. Það eru takmarkaðari vísbendingar um beinan þátt CTLA-4 á meðfædda ónæmislínur. Undirhópar NK-frumna sem síast æxli tjá CTLA-4 og CD28, og CTLA-4 blokkun kom í ljós að hindra losun IFN frá NK-frumum í samrækt með fullþroskuðum DCs.81 Í stuttu máli, eins og anti-PD1/ PD-L1 meðferðir, and-CTLA-4 meðferð er fær um að framkalla alþjóðlegar breytingar á meðfæddum ónæmisundirhópum sem síast æxli. Skýrslur um tjáningu CTLA-4 og CD28 í NK frumum sem síast æxli benda til þess að frekari viðleitni sé þörf til að meta hvort NK frumusértæk áhrif and-CTLA-4 blokkunar hafi verið ranglega rakin til T-frumna .
cistanche plöntuaukning ónæmiskerfi
Nýkomnir eftirlitsstöðvarhemlar og áhrif þeirra á meðfæddar ónæmisfrumur
Klínískur árangur eftirlitsstöðvameðferða sem miða að PD{{0}/PD-L1 og CTLA-4 vakti mikinn áhuga á að bera kennsl á fleiri samhljóðandi og samörvandi viðtaka sem hugsanleg meðferðarmarkmið. Eftir PD-1 og CTLA-4 var eitilfrumuvirkjunargen 3 (LAG3) þriðji hamlandi viðtakinn sem var klínískt miðuð við.82 Í eitilfrumuættum er LAG3 mjög tjáð í virkum T frumum, Tregs og NK frumur.82 Í mergfrumuhópum er LAG3 að finna í plasmacytoid DCs (pDCs), sem eru mikilvæg til að auka veirueyðandi svörun,83 og í TAMs í sumum krabbameinssértækum aðstæðum, svo sem B-frumu eitilæxli.84 Athyglisvert er að LAG{{ 17}} núll mýs hafa aukinn fjölda átfrumna, kyrninga og pDC; þannig getur viðtakinn gegnt hlutverki við að stjórna blóðmyndun.83 Þýði af Tregs sem tjáir samhliða LAG3 og sameind sem inniheldur T-frumu-immunóglóbúlín og músín-lén-3 (TIM3) bælir bólgueyðandi virkjun átfrumna,85 sem bendir til þess að að blokkun LAG3 gæti haft samvirkni við óbein áhrif and-PD-1/PD-L1 og/eða and-CTLA-4 meðferða, sem færa TAM svipgerðina í átt að æxlishemjandi ástandi. Þrátt fyrir hið þekkta ónæmisbælandi hlutverk LAG3 í T-frumum, eru rannsóknir á stjórnun mergliðahópa með LAG3 enn takmarkaðar.
Eins og LAG3, er T-frumu-ónæmisviðtaka-með-Ig-og-ITIM lén (TIGIT) samhindraður viðtaki sem er fyrst og fremst tjáður í T-frumum og NK-frumum. TIGIT hefur samskipti við ýmsar nektínlíkar sameindir sem tjáðar eru í APC og ýmsum krabbameinum, sem leiðir til skertrar T- og NK-frumnafjölgunar og IFN-framleiðslu.86 Athyglisvert er að MDSC-miðluð bæling á NK-frumum getur verið að hluta TIGIT-háð þar sem mótefni gegn TIGIT gat snúið við truflun á NK frumum í MDSC samræktunartilraunum.87 Verkunarháttur þessarar niðurstöðu getur falið í sér minnkaða Arg1 tjáningu í MDSC, eins og greint hefur verið frá í tengslum við T frumur.88 Eins og með PD{{16 }} núll mýs, TIGIT-null mýs hafa minnkað æxlisvöxt í ýmsum krabbameinslíkönum,89 og NK frumur einangraðar úr þessum músum sýna aukna IFN-y seytingu þegar þær eru virkjaðar af markfrumum.90 Frekari rannsókna er þörf til að meta óbein áhrif andstæðingsins. -TIGIT blokkun á myeloid undirhópum. Ólíkt TIGIT og LAG3 er TIM3 tjáð víða og stjórnar bæði meðfæddum og aðlagandi ónæmisþáttum.91 Nánar tiltekið er TIM3 að finna í T-frumum, NK-frumum, átfrumum, TAM, DCs og mastfrumum.91 TIM3-örvandi dregur úr bólguboðum í báðum aðlögunarhæfar og meðfæddar frumugerðir, og eru sem slíkar aðlaðandi markmið fyrir ónæmismeðferðir í framtíðinni.92 Í T-frumum eykur TIM3-blokkun Th1-fjölgun og IFN-framleiðslu.93 Nýlegar niðurstöður sýna fram á að frumueiturhrif NK-frumna eru einnig dregin úr TIM3-tjáningu, sem getur gegna hlutverki í umburðarlyndi móður og fósturs.91 Í átfrumum dregur TIM3 boð úr bólgum og takmarkar átfrumugetu.91 Auk þess dregur blokkun á TIM3 úr nýliðun MDSC og hægir á æxlisvexti í líkani af HNSCC.94 Innan DC ættarinnar er TIM3 fyrst og fremst tjáð með CD8+ /CD103+ DCs, sem eru sérhæfð til að undirbúa CD8+ T frumu svörun með krosskynningu.91 Niðurstaða TIM3 merkja í DCs er fjölbreytt og getur haft bæði ónæmisbælandi áhrif og frumumyndun. Meðhöndlun DC frumulínu með lípópólýsykru og TIM3 bindlinum galectin-9 jók verulega TNF-framleiðslu.95 Hins vegar hefur einnig verið sýnt fram á að TIM3 dregur úr bólgu með því að trufla tengingu DNA-sértækra TLRs.96 TIM3 blokkun bætir æxlishemlun. DC-T-frumuvíxlun með því að auka víxlkynningu með CD103+ DCs,91 og auka DC tjáningu CXCL9, T-frumu krabbameinslyfja.97 Athyglisvert er að í trefjasarkmeinlíkani var DCs krafist fyrir anti-TIM{{61 }}auka verkun lyfjameðferðar. Þessar niðurstöður benda til þess að TIM3 geti hamlað DC virkjun, mótefnavaka og DC víxlun við aðstæður ónæmisvaldandi frumudauða af völdum krabbameinslyfjameðferðar.96 Samanlagt, víðtæk tjáning TIM3 í meðfæddum og aðlögunarhæfum undirhópum, og sýnt hlutverk þess í víxlræðunni á milli þeirra tveggja. , undirstrika TIM3 sem efnilegt ónæmismeðferðarmarkmið. Tilkoma nýrra samtengdra viðtaka mun krefjast vandlegrar mats á því hvaða markmið sameinast núverandi eftirlitsstöðvameðferðum og auka ónæmi gegn æxlum í stórum dráttum í bæði meðfæddum og aðlögunarhólfum.
Ályktanir
Rannsóknirnar sem lögð er áhersla á í þessari endurskoðun draga upp flókna mynd af tengslunum milli hindrunar á eftirlitsstöðvum og meðfædds ónæmis. Mergfrumur og meðfæddar eitilfrumur stuðla bæði að verkun eftirlitsstöðva og viðnám, bæði með beinum og óbeinum aðferðum. Áskorunin fyrir rannsakendur og lækna er að koma á jafnvægi milli margvíslegra og stundum andstæðra áhrifa eftirlitsmeðferða, svo að þeir geti á skynsamlegan hátt beitt og sameinað ónæmismeðferðir í baráttunni gegn krabbameini. Að færa áherslu á stöðvunarstöðvun úr „T-frumumiðju“ yfir í heildrænari sýn á hið flókna og samtengda TME gæti leitt í ljós ný tækifæri til að víkka ávinninginn af stöðvunarstöðvum til margra sjúklinga sem þurfa á meðferðum sem breyta horfum að halda.
HEIMILDIR
1 Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Aukið ónæmi gegn æxli með CTLA-4 blokkun. Vísindi 1996;271:1734–6.
2 Wilky BA. Ónæmiseftirlitshemlar: grunnstoðir nútíma ónæmismeðferðar. Immunol Rev 2019;290:6–23.
3 Nishimura H, Nose M, Hiai H, o.fl. Þróun lúpuslíkra sjálfsofnæmissjúkdóma með truflun á PD-1 geninu sem kóðar ITIM mótíf-berandi ónæmisviðtaka. Ónæmi 1999;11:141–51.
4 Henick BS, Herbst RS, Goldberg SB. PD-1 ferillinn er lækningalegt markmið til að sigrast á ónæmisflóttaaðferðum í krabbameini. Sérfræðiálit 2014;11:1–14.
5 Baumeister SH, Freeman GJ, Dranoff G, o.fl. Samtengdar leiðir í ónæmismeðferð við krabbameini. Annu Rev Immunol 2016;34:539–73.
6 Krummel MF, Allison JP. Ctla-4 þátttaka hindrar IL-2 uppsöfnun og framvindu frumuhrings við virkjun hvíldar T-frumna. J Exp Med 1996;183:2533–40.
7 Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, o.fl. Tap á CTLA-4 leiðir til gríðarlegrar eitilfrumufjölgunar og banvænrar eyðingar fjöllíffæravefja, sem leiðir í ljós afgerandi neikvætt stjórnunarhlutverk CTLA-4. Ónæmi 1995;3:541–7.
8 Mark Doherty T, Doherty TM. T-frumustjórnun á virkni átfrumna. Curr Opin Immunol 1995;7:400–4.
9 Hsieh C, Macatonia S, Tripp C, o.fl. Þróun Th1 CD4+ T frumna í gegnum IL-12 framleidd af átfrumum af völdum Listeria. Vísindi 1993;260:547–9.
10 Gubin MM, Esaulova E, Ward JP, o.fl. Hávíddargreining afmarkar endurgerð mergfrumu- og eitilhólfs meðan á árangursríkri Immune-Checkpoint krabbameinsmeðferð stendur. Cell 2018;175:1443.
11 Rudd CE. Nýtt sjónarhorn í ónæmismeðferð með krabbameini: PD-1 á mergfrumur er í aðalhlutverki við skipulagningu á ónæmiseftirlitsstöðvum. Vísindi ónæmisfræði 2020;5:eaaz8128.
12 Wang F, Li B, Wei Y, o.fl. Æxlisafleidd exósóm valda PD1+ átfrumnahópi í magakrabbameini í mönnum sem stuðlar að framgangi sjúkdóms. Oncogenesis 2018;7:41.
13 Gordon SR, Maute RL, Dulken BW, o.fl. Tjáning Pd-1 af æxlistengdum átfrumum hamlar átfrumum og æxlisónæmi. Náttúra 2017;545:495–9.
14 Dhupkar P, Gordon N, Stewart J, o.fl. And-Pd-1 meðferð beinir átfrumum frá M2 í M1 svipgerð sem veldur afturför meinvarpa í lungum í lungum. Cancer Med 2018;7:2654–64.
15 Strauss L, Mahmoud MAA, Weaver JD. Markviss eyðing PD-1 í mergfrumur veldur ónæmi gegn æxlum 2020;5.
16 Chen W, Wang J, Jia L, o.fl. Dempun á forrituðum frumudauða-1 ferli eykur M1 skautun átfrumna sem framkallað er af zymosan. Cell Death Dis 2016;7:e2115.
17 Huang X, Venet F, Wang YL, o.fl. Pd-1 tjáning af átfrumum gegnir meinafræðilegu hlutverki við að breyta úthreinsun örvera og meðfæddri bólgusvörun við blóðsýkingu. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:6303–8.
18 Tsukamoto H, Fujieda K, Miyashita A, o.fl. Samsett blokkun á IL6 og PD-1/PD-L1 merkjasendingum dregur úr gagnkvæmri stjórnun á ónæmisbælandi áhrifum þeirra í örumhverfi æxlis. Cancer Res 2018;78:5011–22.
19 Kaplanov I, Carmi Y. Blocking IL-1 snýr við ónæmisbælingu í brjóstakrabbameini í músum og hefur samvirkni með and-PD-1 fyrir æxlisafnám 2019;116:1361–9.
20 Qorraj M, Bruns H, Böttcher M, o.fl. PD-1/PD-L1 ásinn stuðlar að truflunum á ónæmisefnaskiptum einfruma í langvarandi eitilfrumuhvítblæði. Hvítblæði 2017;31:470–8.
21 Yao A, Liu F, Chen K, o.fl. Skortur á forrituðum dauða 1 veldur skautun átfrumna/míkrófruma í M1 svipgerð eftir mænuskaða í músum. Taugameðferð 2014;11:636–50.
22 Rashidian M, LaFleur MW, Verschoor VL, et al. Immuno-PET greinir myeloid hólfið sem lykilþátt í niðurstöðu æxlissvörunar undir PD-1 blokkun 2019;116:16971–80.
23 Lyford-Pike S, Peng S, Young GD, et al. Vísbendingar um hlutverk PD-1:PD-L1 ferilsins í ónæmisviðnámi HPV-tengdra flöguþekjukrabbameins í höfði og hálsi. Cancer Res 2013;73:1733–41.
24 Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, o.fl. Pd-1 blokkun framkallar svörun með því að hindra aðlagandi ónæmisviðnám. Náttúra 2014;515:568–71.
25 Xiong H, Mittman S, Rodriguez R, o.fl. Anti-PD-L1 meðferð leiðir til virkrar endurgerðar á átfrumuhólfinu. Cancer Res 2019;79:1493–506.
26 Diskin B, Adam S, Cassini MF, o.fl. Pd-L1 þátttöku á T-frumum stuðlar að sjálfsþoli og bælingu nálægra átfrumna og áhrifa-T-frumna í krabbameini 2020;21:442–54.
27 Nguyen LT, Ohashi PS. Klínísk hömlun á PD1 og LAG3 — hugsanlegir verkunarmátar. Nat Rev Immunol 2015;15:45–56.
28 Kleinovink JW, Marijt KA, Schoonderwoerd MJA, o.fl. Pd-L1 tjáning á illkynja frumum er engin forsenda eftirlitsmeðferðar. Oncoimmunology 2017;6:e1294299.
29 Taube JM, Klein A, Brahmer JR, o.fl. Samband PD-1, PD-1 bindla og annarra eiginleika æxlisónæmis örumhverfis með svörun við Anti-PD-1 meðferð. Klínískar krabbameinsrannsóknir 2014;20:5064–74.
30 Tang H, Liang Y, Anders RA, o.fl. Pd-L1 á hýsilfrumum er nauðsynlegt fyrir PD-L1 blokkunarmiðlaða æxlishvarf. Journal of Clinical Investigation 2018;128:580–8.
31 Cheng Y, Li H, Deng Y, o.fl. Krabbameinstengdir trefjafrumur valda PDL1+ daufkyrningum í gegnum IL6-STAT3 ferlið sem stuðlar að ónæmisbælingu í lifrarfrumukrabbameini. Frumudauði Dis 2018;9:422.
32 Lau J, Cheung J, Navarro A, o.fl. Æxlis- og hýsilfrumu PD-L1 eru nauðsynleg til að miðla bælingu á ónæmi gegn æxli í músum. Nat Commun 2017;8:14572.
33 Hartley GP, Chow L. Forritaður frumudauðabindill 1 (PD-L1) boðskapur stjórnar fjölgun og virkjun átfrumna 2018;6:1260–73.
34 Chaudhri A, Xiao Y, Klee AN, o.fl. Pd-L1 binst B7-1 aðeins í cis á sama frumuyfirborði. krabbameinsónæmisrannsóknir 2018;6:921–9.
35 Burrack AL, Spartz EJ, Raynor JF, o.fl. Samsetning PD-1 og PD-L1 blokkunar stuðlar að varanlegu Neoantigen-sértæku T frumumiðluðu ónæmi í kirtilkrabbameini í brisi. Cell Rep 2019;28:2140–55.
36 Frasca L, Nasso M, Spensieri F, et al. IFN- Arms Human Dendritic Cells til að framkvæma margar áhrifaaðgerðir. J Immunol 2008;180:1471-81.
37 He T, Tang C, Xu S, o.fl. Interferon gamma örvar frumuþroska dendritic frumulínu DC2.4 sem leiðir til framkalla skilvirkra frumudrepandi T frumuviðbragða og æxlisónæmis. Cell Mol Immunol 2007;4:105–11.
38 Garris CS, Arlauckas SP, Kohler RH, o.fl. Árangursrík and-PD-1 krabbameinsónæmismeðferð krefst T T-frumu-dendritic frumu víxltalningu sem felur í sér frumuefnin IFN- og IL-12. Ónæmi 2018;49:1148–61.
39 Lim TS, Chew V, Sieow JL, o.fl. PD-1 tjáning á dendritic frumum bælir CD8 + T frumuvirkni og æxlisónæmi. Oncoimmunology 2016;5:e1085146.
40 Krempski J, Karyampudi L, Behrens MD, o.fl. Æxlisíferðarforritaður dauðaviðtaki-1 + tannfrumur miðla ónæmisbælingu í eggjastokkakrabbameini. The Journal of Immunology 2011;186:6905–13.
41 Park SJ, Namkoong H, Doh J, o.fl. Neikvætt hlutverk framkallanlegs PD-1 á lifun virkra dendritic frumna. J Leukoc Biol 2014;95:621–9.
42 Yao S, Wang S, Zhu Y, o.fl. Pd-1 á dendritic frumum hindrar meðfædd ónæmi gegn bakteríusýkingu. Blóð 2009;113:5811–8.
43 Karyampudi L, Lamichhane P, Krempski J, o.fl. Pd-1 dregur úr virkni tannfruma sem síast inn í eggjastokkaæxli með því að óvirkja NF-KB. Cancer Res 2016;76:239–50.
44 Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Forspárfylgni um svörun við and-PD-L1 mótefninu MPDL3280A hjá krabbameinssjúklingum. Náttúra 2014;515:563–7.
45 Mayoux M, Roller A, Pulko V, o.fl. Dendritic frumur fyrirskipa svörun við PD-L1 blokkun krabbameins ónæmismeðferðar 2020;12.
46 Sponaas AM, Moharrami NN, Feyzi E, o.fl. PDL1 tjáning á blóðvökva og dendritic frumum í mergæxli beinmerg bendir til ávinnings af markvissri and-PD1-PDL1 meðferð. PLoS One 2015;10:e0139867.
47 Yogev N, Frommer F, Lukas D, o.fl. Dendritic frumur bæta sjálfsofnæmi í miðtaugakerfi með því að stjórna samvægi PD-1 viðtaka+ stjórnandi T frumna. Ónæmi 2012;37:264–75.
48 SA O, DC W, Cheung J, o.fl. Pd-L1 tjáning með dendritic frumum er lykilstjórnandi á T-frumu ónæmi í krabbameini. Náttúrukrabbamein 2020;1:681–91.
49 Peng Q, Qiu X, Zhang Z, o.fl. Pd-L1 á dendritic frumum dregur úr virkjun T-frumna og stjórnar svörun við blokkun ónæmiseftirlitsstaða. Nat Commun 2020;11:4835.
50 Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, o.fl. Forritaður dauða-1 bindill 1 hefur sérstakt samskipti við B7-1 samörvandi sameind til að hindra svörun T-frumna. Ónæmi 2007;27:111–22.
51 Radford KJ, Tullett KM, Lahoud MH. Dendritic frumur og krabbamein ónæmismeðferð. Curr Opin Immunol 2014;27:26–32.
52 Gabrilovich DI, Ostrand-Rosenberg S, Bronte V. Samræmd stjórnun mergfruma með æxlum. Nat Rev Immunol 2012;12:253–68.
53 Weber J, Gibney G, Kudchadkar R, et al. Stiga I/II rannsókn á sortuæxlissjúklingum með meinvörpum sem fengu meðferð með nivolumabi sem höfðu versnað eftir ipilimumab. Krabbameinsónæmisrannsóknir 2016;4:345–53.
54 Theivanthiran B, Evans KS, DeVito NC, o.fl. Æxliseiginleg PD-L1/NLRP3 bólguboðaleið ýtir undir ónæmi gegn and-PD-1 ónæmismeðferð. Journal of Clinical Investigation 2020;130:2570–86.
55 Ribas A, Shin DS, Zaretsky J, o.fl. Pd-1 blokkun stækkar T-frumur í æxlisminni. Krabbameinsónæmisrannsóknir 2016;4:194–203.
56 Neubert NJ, Schmittnaegel M. T-frumu-framkallað CSF1 stuðlar að sortuæxlaþol gegn PD1 blokkun 2018;10.
57 Steele CW, Karim SA, Leach JDG, o.fl. Cxcr2 hömlun bælir djúpt meinvörp og eykur ónæmismeðferð við kirtilkrabbameini í brisi. Krabbameinsfruma 2016;29:832–45.
58 Nam S, Lee A, Lim J, o.fl. Greining á tjáningu og stjórnun PD-1 próteins á yfirborði myeloid-derived suppressor cells (MDSC). Biomol Ther 2019;27:63–70.
59 Lu C, Redd PS, Lee JR, o.fl. Tjáningarsnið og stjórnun PD-L1 í æxlisvöldum mergfrumubælingafrumum. Oncoimmunology 2016;5:e1247135.
60 Görgün G, Samur MK, Cowens KB, o.fl. Lenalidomíð eykur ónæmiseftirlitspunkt Blockade-Induced ónæmissvörun við mergæxli. Klínískar krabbameinsrannsóknir 2015;21:4607–18.
61 GT Y, LL B, Huang CF, o.fl. Pd-1 blokkun dregur úr ónæmisbælandi mergfrumur vegna hömlunar á CD47/SIRPalpha ásnum í HPV-neikvæðu flöguþekjukrabbameini í höfði og hálsi. Oncotarget 2015;6:42067–80.
62 Noman MZ, Desantis G, Janji B, o.fl. Pd-L1 er nýtt beint skotmark HIF-1 og blokkun þess undir súrefnisskorti aukinni MDSC-miðlaðri T-frumuvirkjun. Journal of Experimental Medicine 2014;211:781–90.
63 Ballbach M, Dannert A, Singh A, o.fl. Tjáning eftirlitssameinda á mergfrumu-afleiddum bælingafrumum. Immunol Lett 2017;192:1–6.
64 Benson DM, Bakan CE, Mishra A, o.fl. PD-1/PD-L1 ásinn stjórnar náttúrulegu drápsfrumunni á móti mergæxlisáhrifum: lækningalegt markmið fyrir CT-011, nýtt einstofna and-PD-1 mótefni. Blóð 2010;116:2286–94.
65 Tumino N, Martini S, Munari E, o.fl. Tilvist meðfæddra eitilfrumna í fleiðruvökva frum- og meinvarpsæxla: virknigreining og tjáning PD-1 viðtaka 2019; 145:1660–8.
66 Damele L, Ottonello S, Mingari MC, o.fl. Markvissar meðferðir: Vinir eða óvinir fyrir NK-frumumiðlaða æxlisónæmiseftirlit sjúklings? Krabbamein 2020;12:774.
