IGFBP-6: Á krossgötum ónæmis, vefjaviðgerðar og trefjasjúkdóms

Ágrip:Insúlínlíkir vaxtarþættir bindandi prótein-6 (IGFBP-6) taka þátt í viðeigandi fjölda frumuvirkni og eru mikilvægur þáttur í ónæmissvöruninni, sérstaklega í tannfrumur manna (DC). Undanfarin ár hefur verið uppgötvað umtalsverð innsýn í IGF-óháð áhrif IGFBP-6, svo sem örvun krabbameinslyfja, getu til að auka oxunarlos og niðurbrot daufkyrninga, getu til að framkalla efnaskiptabreytingar í DC, og, nýlega, stjórnun á Sonic Hedgehog (SHH) merkjaleiðinni meðan á bandvefsmyndun stendur. IGFBP-6 hefur verið bendlað við mismunandi sjúkdóma í mönnum og gegnir frekar umdeildu hlutverki í líffræði æxla. Athyglisvert er að vel þekkt tengsl milli ónæmis, stromavirkni og bandvefsmyndunar eru forspár og spá fyrir um svörun við krabbameinsónæmismeðferð. Þessi umfjöllun miðar að því að lýsa núverandi skilningi á aðferðum sem tengja IGFBP-6 og bandvefsþroska og varpa ljósi á margþætt hlutverk IGFBP-6 til að veita innsýn í þróunarlega varðveitt ferli sem getur skipt máli fyrir bólgu, æxli ónæmi og ónæmissjúkdóma.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

Keywords: IGFBP-6; bandvefsmyndun; ónæmi; CAFs; IGFBPs

1. Inngangur: Insúlínlíkir vaxtarþættir-bindandi prótein

Insúlínlíkir vaxtarþættir (IGF) eru peptíð sem deila umtalsverðri samsvörun með insúlíni, sem voru að mestu rannsökuð í lok síðustu aldar [1]. IGF-efni í hringrás eru fléttuð saman við fjölskyldu skyldra bindipróteina sem kallast IGF-bindandi prótein (IGFBP). Þrátt fyrir að grunur léki á að tilvist IGFBPs væri fyrir nokkuð löngu síðan, voru þau klónuð og raðgreind um miðjan -1980s til byrjun tíunda áratugarins. IGFs, þar á meðal IGF-I og IGF-II, eru meðlimir insúlínofurfjölskyldu vaxtarhvetjandi peptíða og eru fínstillt af IGFBPs, flokki seyttra próteina sem gegna margvíslegum aðgerðum í mismunandi vefjum, lengja helmingunartímann og einnig stilla framboð á IGFs í blóði [2]. Mikilvægt er, þó að meðlimir IGFBPs fjölskyldunnar deili umtalsverðri raðsamstæðu, hefur hver þeirra nokkra einstaka byggingareiginleika sem gegna sérstöku hlutverki í mörgum frumuferlum [3]. IGFBP gen hafa einnig mismunandi stjórnunarhætti og mismunandi tjáningarmynstur. Þrátt fyrir þessa virkni og reglubundnu fjölbreytileika hefur það verið ráðgáta að rannsóknir á virkni taps hafa gefið tiltölulega litlar upplýsingar um lífeðlisfræðilega virkni IGFBPs. Reyndar hefur verið lagt til að þróun hafi leitt til þess að halda svo mörgum IGFBP til að auðvelda fínstillingu IGF merkja. Hins vegar, önnur áhugaverð, fyrirhuguð skýring er sú að margar IGFBP aðgerðir hafa þróast til að leyfa aðlögun IGF merkja við streituvaldandi aðstæður, sem myndi líklega ekki koma í ljós í stöðluðum rannsóknarstofustillingum. Nýlega hefur reynst að IGFBP bindist eigin viðtökum eða færist yfir í innri hólf frumna þar sem þau geta framkvæmt IGF-óháðar aðgerðir. Sérstaklega hefur Bach LA áður farið ítarlega yfir hvers vegna IGFBP-6 virðist vera frábrugðið öðrum IGFBP bæði að uppbyggingu og virkni þar sem það binst IGF-II með mikilli sækni [4], sem er tiltölulega sértækur hemill IGF-II aðgerðir. Reyndar hamlar IGFBP-6 frumuaðgreiningu [5]. Mikilvægt er að fjöldi aðferða tekur þátt í þessu fyrirbæri, þar á meðal mótun annarra vaxtarþátta ferla, staðsetning kjarna og þar af leiðandi umritunarstjórnun, truflun á sphingólípíðferlinu, bindingu við lífsameindir sem ekki eru IGF í innan- og utanfrumurými, og líka á yfirborði frumunnar. Mikilvægt er að flest IGFBP fínstýra mörgum nauðsynlegum líffræðilegum ferlum sem eru mikilvægir fyrir frumufjölgun og framvindu frumuhrings. Hlutverk þeirra eru rétt tengd frumuvexti og aðgreiningu sem og ónæmisstjórnun [6]. Frekari rannsóknir eru nauðsynlegar til að bæta skilning okkar á IGFBP líffræði, víkka skilgreina frumuhlutverk þeirra og ákvarða meðferðarmöguleika þeirra. Í ljósi margra nýlegra rannsókna á IGFBP-6 virkni, leggjum við til að IGFBP-6 geti gegnt hlutverki við endurgerð vefja, bandvefsmyndun og ónæmi, byrjað á því að leggja áherslu á hugsanlegt hlutverk þess í ónæmissvöruninni og í vefjaviðgerð.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur

【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Þróun, ónæmi og vefjaviðgerðir

Ónæmiskerfið hefur ekki aðeins þróast sem varnarvél heldur einnig sem leikmaður í viðhaldi heilleika vefja [7]. Reyndar gætu aukavefjaskemmdir eftir gríðarlegt árás sjúkdómsvalda skaðað hæfni hýsilsins alvarlega. Þannig er arðbærasta aðferðin að stuðla að vefviðgerðarferlinu. Reyndar þróaðist Th1 ónæmi til að drepa innanfrumu sníkjudýr og framleiða bólgueyðandi svörun, á meðan Th2 frumur þróuðust til að takast á við stærri utanfrumu lífverur og veita viðgerðarsvörun við vefjaskemmandi sýkla (td helminths) [7,8]. Sérstaklega, þegar virkni cýtókína manna fellur inn í Th2 mynstrið, stuðlar það að myndun granuloma og fylkisútfellingar, sem náttúrulega þróast í opnum sárum. Þá skipta Th2-sérhæft minni og aðlögunarónæmi bæði máli til að þola kerfi sem lágmarkar skemmdir á hýsil sem flýtir fyrir upplausn sárs og þar af leiðandi til að draga úr óhagstæðum áhrifum á afleidda sýkingu (td blæðingar vegna þráðorma í lungum) [7] . Í þessu svari er annað mál sem skiptir máli tíminn, þar sem vefur tekur umtalsverðan tíma að fara aftur í upprunalegan arkitektúr [7]. Aftur á móti leiðir hröð frumviðbrögð við skemmdum til kornunarvefs, sem kemur í veg fyrir innrás baktería. Granulationsvefur er stromal fibrotic ramma sem kemur í stað fíbríntappa í gróandi sár, vefjafræðilega einkennist af nærveru og fjölgun trefjafrumna, keratínfrumna, æðaþelsfrumna, bólguíferð utanfrumufylkis og nýrra þunnveggs háræða. Víðtækustu sönnunargögnin um að Th2 eigi þátt í viðgerð vefja er að Interleukin-13 (IL-13), öflugt pro-fibrotískt frumudrep, gegnir mikilvægu hlutverki sem sérstakur bindill. Fyrir utan reglubundnar T-frumur, taka Th2-virkjaðar M2 átfrumur einnig þátt í sárupplausn en á sama tíma stjórna fylkisveltu [9]. Þetta ferli endar með skilvirkri lokun sárs og þar af leiðandi algerri viðgerð þar til bólgusvörunin er lokuð að fullu. Þannig eru for-endurnýjandi vefviðgerðir og bólgueyðandi aðgerðir mikilvægustu eiginleikar Th2 ónæmis. Athyglisvert er að aukin tjáning Th2 og skyldra frumuefna þess leiðir til seytingar nokkurra chemokine bindla frá þekjufrumum og trefjakímfrumum sem, sem svar við IL-13 boðefni, fá eósínófíla [9], ein af frumugerðunum þar sem IGFBP-6 er mest tjáð [10]. Í samræmi við þetta geta Th2-virkjuð átfrumuafurðir gegnt mismunandi hlutverkum eftir virkjun nokkurra tímabundinna ferla [11]. Mikilvægt er að átfrumur geta skipt úr bólgueyðandi yfir í vaxtarhvetjandi, endurbætandi svipgerð eða í blandað snið sem tengist bólgueyðandi og sáragræðandi virkni.

Í þessari keppni getur Transforming Growth Factor- (TGF-) verið öflugur trefjabindandi miðill, sem bælir bólgueyðandi viðbrögð. TGF- og IGFBP-6 hafa flókið samband. Áður hefur verið greint frá því að IGFBP-6 tjáning sé örvuð af Interleukin-1b og æxlisdrepstuðli-alfa en hamlað af nærveru TGF- [12,13]. Reyndar hamlar TGF- IGFBP-6 tjáningu í beinhimnuauðguðum frumum frá rottufóstri, með umritunaraðferðum [14]. Þar að auki leiddi transfection, ásamt meðferð á desmoids með TGF-, í ljós að IGFBP-6 er markmið TGF-boða í desmoids óháð - Catenin/T-frumuþáttaboðum [15]. Aðrar rannsóknir þarf að gera til að svara þessum spurningum á desmoids. TGF-örvun breytir umritunarvirkni IGFBP-6, sem er -Catenin móttækilegur stýrimaður, sem ákvarðar einnig vefjafrumuæxlissvipgerð. Fibroblasts eru frumuhópur sem ber ábyrgð á uppbyggingu vefja og líffæra, með því að endurmóta utanfrumufylki (ECM) prótein og styðja við jafnvægismyndun. Þeir gegna lykilhlutverki í mörgum sjúkdómum, svo sem bandvefsmyndun, krabbameini, sjálfsofnæmi og sáragræðslu. Buechler MB og félagar sýndu nýlega umritunarlíkindi milli músa- og mannatrefjafrumna, sem bendir til þess að mústrefjablöðrur séu möguleiki á að skilja undirgerðir vefjafruma í sjúkdómsástandi manna [16]. IGFBP-6 gegnir því hlutverki bæði í leiðni ónæmissvörunar og líklega í viðgerðinni eftir vefjaskemmdir. Í næstu málsgreinum munum við ræða hvernig IGFBP-6 reglugerð er breytt við þróun ónæmiskerfisins

3. IGFBP-6 gegnir mikilvægu hlutverki í ónæmissvöruninni

Við höfum nýlega sýnt fram á að IGFBP-6 gegnir meintu hlutverki í ónæmiskerfinu, framkallar krabbameinslyfjamyndun einfruma og T-eitilfrumna og gegnir virku hlutverki í ofhitasvörun [17]. Reyndar hefur fyrri vinna sýnt að útsetning fyrir ofhita hefur veruleg áhrif á ónæmisörvandi getu DCs, sem veldur sértækri erfða- og efnaskiptaendurforritun þeirra [18]. Það er vitað að streituvaldandi aðstæður geta varpa ljósi á nýja þætti líffræði og ónæmisfræði. Byrjað er á þeirri athugun að venjulegir DCs gjafa stýra umritun gena sem svar við ofhita, nýlega sýndum við fram á að monocyte-DCs úr mönnum sem verða fyrir ofhita sýna sérstakt genatjáningarsnið með sértækri uppstjórnun IGFBP-6 [17,19]. Við sýndum og lýstum einnig nokkrum áður óþekktum virkni próteins, eins og getu til að auka oxandi springa og afkornun daufkyrninga. IGFBP-6 er einnig oftjáð í sermi og liðum iktsýkisjúklinga og getur framkallað mikla in vitro flæði T-eitilfrumna [20]. Það er forvitnilegt að IGFBP-6 er einnig bráðfasa prótein, eins og sýnt hefur verið fram á af okkar og öðrum hópum í tilraunum sem sýna að það er fljótt framleitt til að bregðast við skemmdum eftir DCs og trefjafrumna útsetningu fyrir H2O2 [21]. Sérstaklega framkallar H2O2 skammtaháða uppstjórnun á IGFBP-6 mRNA og próteinmagni í tvílitnum trefjakímfrumum í húð sem verða fyrir ódrepandi skammti af H2O2 [22]. Einnig hefur verið greint frá því að súrefnisskortur veldurIGFBP-6uppstjórnun í æðaþelsfrumum [23]. IGFBP-6 er einnig seytt af beinmerg-afleiddum mesenchymal stofnfrumum (hMSCs), fjölvirkum frumum sem gera örumhverfi vefja hagstæðara fyrir vefviðgerð með seytingu mismunandi vaxtarþátta. hMSCs seytt IGFBP-6 hefur verndandi áhrif á H2O2-slösuðum frumtaugafrumum í heilaberki [24]. Oxunarálag í miðtaugakerfinu myndar hvarfgjarnar súrefnistegundir sem stuðla að meingerð nokkurra taugahrörnunarsjúkdóma [25]. Í þessu samhengi er IGFBP-6 örvandi hlutverka daufkyrninga eins og aukið oxunaráfall með framleiðslu á hvarfgefnum súrefnistegundum (ROS), afkornun frumkorna, krabbameinslyfjamyndun T-frumna og einfruma í gegnum þekjueinlagið [26]. IGFBP-6 fannst einnig sem algengasta seytingarpróteinið í skilyrtu miðli frumna sem bætti einkenni Parkinsonsveiki [27], og það tilheyrir einnig 18 merkjaseyttum próteinum sem hægt er að nota til að flokka sýni frá Alzheimer [ 28]. IGFBP-6 er seytt prótein sem sinnir ýmsum ónæmisfræðilegum aðgerðum. Þrátt fyrir að nokkrar rannsóknir hafi bent á efnafræðilega og bólgueyðandi hlutverk þess, hafa nýlegar rannsóknir bent á hugsanlegt nýtt hlutverk IGFBP-6 sem virðist ekki hafa eingöngu bólgueyðandi heldur einnig bólgueyðandi virkni. Reyndar var sýnt fram á að IGFBP-6 bætir hvatbera hæfni og redox, dregur úr hvatbera ROS framleiðslu og stillir umbrot laktat og oxunarálag í brjóstakrabbameinsfrumulínu manna [29].

cistanche ávinningur fyrir karla styrkir ónæmiskerfið

Það eru líka aðrar vísbendingar sem benda til hlutverks IGFBP-6 í ónæmi.IGFBP-6RNA er mjög tjáð í eósínófílum [10,30] ogIGFBP-6gen hefur verið tengt við ofnæmisastma [31-33] hið síðarnefnda sem bendir til þess að það gæti gegnt hlutverki í Th2 svörun, sem stuðlar að ójafnvægi á ónæmissvörun gagnvart ónæmisbælandi áreiti. Fleiri vísbendingar um hlutverk próteinsins í stjórn ónæmis eru kynntar í starfi Park JH o.fl. sem sýndi IGFBP-6 þátt í hjartsláttarrýrnun [34]. IGFBP-6 er einnig undirstrikað sem gen sem marktækt tengist truflun á frumudrepandi T-frumum í tengslarannsókn á milli aðgreindra stromal genaeinkenna og ónæmisinnihalds í þremur stórum óháðum þríneikvæðum brjóstakrabbameinssjúklingahópum. IGFBP -6 virðist einnig vera uppstýrt í bólgueyðandi krabbameinsvirkjuðum trefjafrumum (iCAFs) sem eru mikilvægir til að viðhalda ónæmisbælingu og krabbameinsþoli í tengslum við truflun á T-frumum [35]. Að lokum virðist IGFBP-6 tengjast ónæmisfræði og meingerð paraberkla í nautgripum, krónískum garnakvilla jórturdýra, sem stjórnar frumufjölgun í vöðvavefjum [36]. Sérstaklega fannst IGFBP-6 uppstýrt í einkjarnafrumum úr útlægum blóði nautgripa (PBMC) sem örvuðust af Mycobacterium avium paratuberculosis [37]. Microarray og rauntíma RT-qPCR greiningar leiddu í ljós aukið IGFBP-6 gildi í sýktum æðahryggjarliðum frá sýktum sauðfé [36]. Í stuttu máli benda nokkrar vísbendingar á mikilvægu hlutverki fyrir IGFBP-6 í ónæmissvöruninni. IGFBP-6 örvar krabbameinslyf og ákvarðar, ásamt öðrum þáttum, virkjun ónæmissvörunar. Sérstaklega eru bólga og vefjaskemmdir mikilvægar kveikjur fyrir endurnýjun og bandvefsmyndun. Vefjaskemmdir ákvarðar gerð og skautun bólgu með því að safna og virkja ýmsar mismunandi frumugerðir hins meðfædda og aðlögunarhæfa ónæmiskerfis [38]. Byrjað er á þessum tímapunkti, eftirfarandi málsgrein einbeitir sér að hlutverki mismunandi tegunda bandvefsframvindu.

4. IGFBPs taka þátt í stjórnun bandvefja og bandvefja

Trefjasjúkdómar í mönnum deila sameiginlegum einkennum versnandi og óreglulegrar uppsöfnunar trefjavefs í sýktum líffærum, sem veldur truflun á starfsemi þeirra og að lokum bilun. Hin sláandi misleitni í orsök þeirra og klínískum einkennum, skortur á viðeigandi og fullgiltum lífmerkjum ásamt núverandi skorti á lækningaefnum, gera þessar meinafræði að mjög mikilvægu rannsóknarefni [39]. Meðan á bandvefssjúkdómnum stendur starfa nokkrir vaxtarþættir, chemokines og cýtókín saman til að stuðla að trefjafræðilegu örumhverfi, sem leiðir til þróunar á fjölbrotnu trefjaefnisstofni. Nokkrar rannsóknir sýna fram á að IGFBPs taka þátt í framgangi bandvefsmyndunar og hægt væri að nota þær sem nýjar próteinplötur í dreifingu til greiningar og sem hugsanleg meðferðarmarkmið.

4.1. IGFBP-6 stjórnar nokkrum bandvefsleiðum

Það eru marktækar vísbendingar sem sýna fram á hlutverk IGFBP-6 í trefjavef og bandvef, og byrjar líka á því að bæði TGF- og oxunarálagsástand auka IGFBP-6 tjáningu í trefjafrumum [22,40,41 ]. IGFBP-6 er mjög tjáð í vefjafrumum [10,30] og tekur einnig þátt í stjórnun á viðhaldi bandvefs. IGFBP -6 er tjáð og stjórnar samvægi og aðgreiningu tannholdsliðabandsfrumna fyrir utan að vera algengasti vaxtarþátturinn sem gefinn er upp af fituvef-afleiddum fjölættar forfrumum [42,43]. Nýlega var nýja IGFBP-6 afbrigðið T430C skilgreint sem orsakað af hrörnun disks, sjúklegt ferli sem leiðir til hnignunar á hryggnum [44]. Þar að auki, í próteómískri rannsókn sem bar saman beinþynningarseytingu frá mænusliti eða ekki mænusvæði beinslitgigtar undirbúnings, var IGFBP-6 auðkennt meðal próteina sem var marktækt meira seytt af mænuslitbeinblöðrum [45]. Þar að auki var IGFBP-6 nýlega skráð sem lífmerki fyrir ytri hringtrefjun millihryggjadiska [46]. Nokkrar rannsóknir sýndu fram á að IGFBP-6 er mismunandi tjáð í húð-, nýrna-, lifrar-, hjartavefsvefja og mergvefsvefs (mynd 1 og tafla 1).

Mynd 1. IGFBP-6 tekur þátt í mismunandi gerðum bandvefsmyndunar. Skýringarmynd af helstu aðgerðum sem IGFBP-6 beitir í mismunandi gerðum bandvefsvefs sem það á þátt í. (MCP-3: monocyte chemoattractant prótein; HSCs: Hepatic Stellate Cells; ECM: Extracellular Matrix; NAFLD: Óáfengur fitulifursjúkdómur; PMF: Primary Myelofibrosis; SHH: Sonic Hedgehog; AMI: Bráð hjartadrep. : [47,48])

Tafla 1. IGFBP-6 tekur þátt í framgangi mismunandi tegunda bandvefsmyndunar.

Tafla 1. Frh.

4.1.1. Dermal Fibrosis

Systemic sclerosis er langvinn, fjölkerfa, sjálfsofnæmisvefjasjúkdómur sem einkennist af vefjagigt í húð og innri líffærum. Það einkennist af truflun á æðum og ónæmisfræðilegri virkjun sem leiðir til óhóflegrar uppsöfnunar ECM í vefjum með skemmdum [49]. Mikilvægar merkjarásir, sem fyrst og fremst hefjast af TGF-, en einnig taka þátt í fjölmörgum cýtókínum og merkjasameindum sem örva profibrotic viðbrögð í myofibroblasts, bjóða upp á hugsanleg lækningaleg markmið [39]. Húðtrefjaefni sem meðhöndlaðir voru með blöndu af TGF- 1 og monocyte chemoattractant prótein 3 (MCP-3), prótein sem er uppstýrt í bandvefsmyndun, leiddu til hás og marktæks IGFBP-6 uppstjórnun [39]. Þar að auki, í rannsókn á genatjáningarprófíl á húðtrefjum úr húðþröngum músum af tegund 1, leiddi IGFBP-6 til uppstjórnunar í tengslum við tjáningu og hugsanlega trefjavirkni MCP-3 [49]. Meðal trefjasjúkdóma í húð, veldur Dupuytrens sjúkdómur (DD), algeng og arfgeng bandvefsmyndun í lófaþráði, þróun ofsamdráttarvefja og kemur venjulega fram sem varanlegir fingursamdrættir. IGFBP-6 tekur þátt í þessum trefjasjúkdómi með því að stjórna samdrætti og fjölgun frumna. Sérstaklega hefur IGFBP-6 bælandi hlutverk með því að hindra útbreiðslu frumfrumna sem eru fengnar úr samdráttarvef (DD-frumum), og IGF-II örvar samdráttarhæfni frumna í þessum bandvefssjúkdómi. Niðurstillt IGFBP-6 og uppstýrt IGF-II gildi stuðla einnig að framvindu DD [50].

4.1.2. Fibrosis í nýrum

Nokkur verk sýna fram á tengsl milli IGFBP-6 og bandvefsmyndunar í nýrum. Það er vel þekkt að IGFBP-6 mRNA og prótein tjáning er hátt í nýrum og, sem vekur athygli, er mikið af þeim í plasma fullorðinna og barna með langvinna nýrnasjúkdóm (CKD) eða lokastigs nýrnasjúkdóm (ERSD) ) [51,52], sem bendir til þess að IGFBP-6 gæti tengst nýrnaþróunarferlinu. Wang S. og félagar veltu nýlega fyrir sér að IGFBP-6 gæti verið þátttakandi í þróun nýrnatrefjunar með því að stjórna frumumyndun nýrnafrumna [2]. Meðal nýrnasjúkdóma einkennist meðfædd teppuþekjukvilla sérstaklega af millivefsvefjamyndun sem er dæmigert merki um nýrnaskemmdir í kjölfar nýrnateppu. Í þessu samhengi var sýnt fram á að IGFBP-6 væri marktækt uppstýrt í stífluðum nýrum í dýralíkani fyrir meðfædda teppu í þvagrás [53].

4.1.3. Fibrosis í lifur

Lifrarstjörnufrumur (HSCs) tákna frumugerðina sem fyrst og fremst tekur þátt í framvindu lifrartrefjunar og, í virkjaðri svipgerð þeirra, framleiða mikið magn af IGFBPs. Athyglisvert er að HSCs einangruð úr lifur manna tjá mikið magn af IGFBP-6 mRNA, sem er misjafnlega stjórnað af IGF-I og TGF- [59]. Meðal cýtókína sem mest taka þátt í meinmyndun bandvefssjúkdóms er vitað að TGF- er ríkjandi miðill þróunar millivefs bandvefs í nýrnateppu [60]. Mikilvæg stjórnlykja á milli chemokines og TGF- knýr bólgu- og trefjasjúkdóma áfram. Í þessu samhengi er IGFBP-6 afrit stjórnað af TGF-, öflugu sýknuðu cýtókíni sem er mikilvægt fyrir þróun trefjafræðilegs örumhverfis [40]. IGFBP-6 er marktækt jákvætt tengt fituhrörnun og nýlega var greint frá því sem hugsanlegan þátt í lifrarbólgu og bandvefsbólgu [54]. Fylgnirannsókn á IGFBP við mismunandi stig bandvefs í langvinnri lifrarbólgu C (CHC) sýnir að IGFBP-6 var próteinið sem tók mestan þátt í greiningu bandvefsstigs. Reyndar var IGFBP-6 tjáning lægri hjá sjúklingunum samanborið við heilbrigða einstaklinga. Ennfremur var IGFBP-6 lækkað í öldrun bandvefsfrumna úr mönnum, sem bendir til þess að það gæti tekið þátt í stjórnun á öldrunarferlinu og útfellingu utanfrumufylkis, meðan á lifrarskemmdum frá CHC stendur [55].

Sömuleiðis taka IGF-1 og IGFBP þátt í meinalífeðlisfræði óalkóhólísks fitulifrarsjúkdóms (NAFLD) og í stjórnun glúkósajafnvægis. Í lifur stuðlar lækkun á IGF-1 gildum til þróunar NAFLD og óáfengrar fituhepatitis, sem einnig tengist lifrartjáningu nokkurra IGFBPs. Nánar tiltekið, IGFBP-6- 6 gildi eru hærri í tengslum við aukna fituhrörnun, á meðan tjáning IGFBP-6 í lifur er mjög jákvætt tengd bandvefsbólgu, fituhrörnun og NAFLD virkniskor [54]. Merkilegt er að IGFBP -6 í blóðrásinni minnkaði verulega eftir meðferð með GHRH-hliðstæðu Tesamorelin, sem dregur úr lifrarfitu og kemur í veg fyrir bandvefsmyndun hjá sjúklingum með NAFLD [61].

Kostir cistanche viðbót - hvernig á að styrkja ónæmiskerfið

4.1.4. Fibrosis í hjarta

Síðbúin skaðleg endurgerð hjarta er háþróuð uppbygging og starfræn viðbrögð hjartabilunar við fjölmörgum kveikjum, þar á meðal bandvefsbólgu [62]. Athyglisvert er að IGFBP-6 tekur þátt í bæði bráðu hjartadrepi (AMI) og æðakölkun í hálsslagi, sem bæði einkennist af þróun trefjaferlis. IGFBP-6 staðsetur sig með CD31+ æðaþelsfrumum og með CD68+ átfrumum í trefjabikar æðakölkunarinnar [57]. Athyglisvert var að það var nýlega talið sem miðlægt lífmerki til að spá fyrir um viðkvæmar skellur og AMI, þar sem það er verulega niðurstýrt í bæði óstöðugum hálsslagsskemmdum úr mönnum í plasmasýnum AMI sjúklinga, samanborið við viðmið [56,57].

4.1.5. Myelofibrosis

Margir blóðfræðilegir og óblóðfræðilegir kvillar tengjast aukinni beinmergstrefjun. Þar á meðal er frummergfrumur (PMF) blóðsjúkdómur sem einkennist af versnandi fjölgun aðallega kyrninga- og megakaryafrumna í beinmerg [63-65]. Nýlega lögðum við áherslu á vaxandi hlutverk IGFBP-6 við að stjórna trefjaferlinu sem tengist meingerð PMF sjúklinga. Byrjað er á sönnunargögnum um að IGFBP-6 gildi séu marktækt aukin hjá PMF sjúklingum með villigerð Janus Kinasa 2, nýleg rannsókn okkar sýndi fram á nýtt hlutverk IGFBP-6/SHH/Toll-like viðtaka 4 sem taka þátt í breytingum á frummyglufíbrósa örumhverfinu og að IGFBP-6 gæti gegnt grundvallarhlutverki við að virkja SHH ferlið meðan á trefjaferlinu stendur [58]. Eins og mikið er fjallað um í þessari málsgrein, leiðir afbrigðileg IGFBP-6 merkja til bandvefs í mismunandi gerðum vefja. Athyglisvert er að óeftirlitsbundin trefjavefs- og bólgueyðandi boð geta orðið upphafspunktur æxlistengdrar trefjabólgu [66]. Bandvefsþættirnir eins og krabbameinstengdir trefjafrumur (CAF), stífni utanfrumufylkis og þétt kollagenútfelling eru nauðsynlegir eftirlitsaðilar æxlisframvindu en geta einnig verið mikilvægir aðferðir við ónæmiseftirlit. Þess vegna, í næstu málsgrein, munum við fjalla um IGFBP-6 boð í örumhverfi æxlis (TME), sem hýsir krabbameinstengda trefjafrumur, sem leiðir til æðamyndunar, bandvefsmyndunar og undanskot frá ónæmiskerfinu.

5. IGFBP-6 stjórnar trefjafrumum og TME meðan á krabbameini stendur

Ónæmisfrumur innan TME gegna mikilvægu hlutverki í æxlismyndun. Krabbameinsfrumur hafa náið samskipti við ECM og stromal frumur og mynda meginbyggingu TME. Innan TME er ólíkur íbúafjöldi þar á meðal ónæmis- og ónæmisfrumur, krabbameinsfrumur og stromalfrumur (td trefjafrumur) til staðar [67]. Fibroblasts eru meðal algengustu stromal frumur í TME, smám saman aðgreina sig í virkjaðar, hreyfingar, vöðvafíbróblast-líkar og pro-æxlismyndandi frumur sem vísað er til sem CAFs [68]. CAFs tákna aðalþátt æxlisstroma. Þau eru mikilvægt markmið til að efla ónæmismeðferð með krabbameini, eru bæði líkamleg hindrun og uppspretta ónæmisbælandi sameinda [69]. Í TME eru fjölmargar tegundir frumna sem safnast fyrir og ná til æxlsins á mismunandi stigum, og ásamt CAF eru einnig íferðar bólgufrumur, æðaþelsforfrumur og blóðmyndandi frumur úr beinmerg. Mikil víxlverkun er á milli örumhverfisins og æxlisins sem tengist frekari atburðum og aðferðum [67]. Þar að auki er TME grundvallaratriði fyrir klínískar niðurstöður og svörun við meðferð. Ónæmisfrumur sem síast inn í æxli geta stjórnað bæði framgangi krabbameins og virkni krabbameinslyfja með því að beita aðgerðum gegn krabbameini og krabbameini [70].

Heterotypic milliverkanir milli stromal, ónæmis- og illkynja þekjufrumna gegna mikilvægu hlutverki í framgangi föstu æxla og meðferðarsvörun. CAFs gegna órjúfanlegum þátt í TME og geta haft áhrif á marga þætti krabbameinsmyndunar, þar á meðal ECM endurgerð, æðamyndun, fjölgun krabbameinsfrumna, innrás, bólgu, endurforritun efnaskipta og meinvörp [71].

cistanche ávinningur fyrir karla styrkir ónæmiskerfið

Fjölmargar klínískar og meinafræðilegar athuganir hafa sýnt skýrt samband á milli langvinnrar bólgu, bandvefsbólgu og krabbameins [72]. Krabbameinsþroski getur verið á undan eða komið í kjölfarið af trefjaástandi sem tekur þátt í mörgum stigum æxlismyndunar og meinvarpa [73]. Í þessari umfjöllun höfum við bent á og lýst þeim margvíslegu hlutverkum sem IGFBP-6 gegnir í öllum þessum ferlum, sem bendir til þess að það geti talist áhugavert prótein í þróun og framvindu krabbameins. Til að staðfesta þetta atriði er IGFBP -6 beint tengt ónæmisfræðilegum virkni og bólguvirkni í glioma, talið hugsanlegt lækningalegt markmið fyrir glioma ónæmismeðferð [74]. Sérstaklega sýndu Zong Z. og félagar nýlega fram á að IGFBP-6 er óhagstæður forspárþáttur í glioma, sem hefur áhrif á illkynja æxli með tjáningu sem tengist jákvæðri fylgni við ónæmisbælandi svörun hjá glioma sjúklingum [75].

Eins og áður hefur verið rætt er IGFBP-6 mjög tjáð og hefur ýmsar aðgerðir í trefjakímfrumur, mikilvægur þáttur í TME við framvindu krabbameins [76] (Mynd 2). Almennt er IGF ferillinn þátt í virkjun vefjafrumuefna þar sem IGFs/IGF-1R ásinn er tengdur við stromal fibroblast umskipti yfir í CAFs. Eftir c-Myc virkjun, eykur lækkun IGFBP-6 marktækt virkjun vefjafruma og virkjun og eykur efnafræðilega virkni frumefna brjóstakrabbameins trefjakrabbameins úr mönnum. Eins og við höfum þegar bent á hefur TGF- bælandi hlutverk á IGFBP-6 [12,13]. Athyglisvert hefur verið lýst því að TGF- virkar sem æxlisbælandi á fyrstu stigum krabbameinsmyndunar, á meðan það verður síðar hvatamaður þess, þar sem oftjáning þess getur beint framkallað æxlismeinvörp með því að koma af stað atburðum sem nauðsynlegar eru fyrir innrás [77,78]. Þessi gögn staðfesta tvöfalt hlutverk TGF- sem bæði miðlara og bæla innan sama ferlis. Þannig er IGFBP-6 tengt við krabbameinsvaldandi virkjun brjóstþekjufrumna, sem stuðlar beint að endurgerð TME og eykur æxlisinnrás [68]. Vaxtarþáttur vefjafruma-2 og IGFBP-6 eru báðir virkjaðir í brjóstakrabbameini með Vasohibin-2, æðavaldandi þætti [79]. IGFBP-6 gegnir einnig mikilvægu hlutverki í CAF stjórnun, tekur þátt í þekjuvefja-mesenchymal umskiptum og stuðlar að flutningi glioma frumna. Það tengist einnig CAF íferð í kirtilkrabbamein í maga, ristli og endaþarmi, sem liggur til grundvallar mikilvægu hlutverki þess í TME [80]. IGFBP-6 er marktækt lækkað hjá sjúklingum með krabbamein í blöðruhálskirtli, samanborið við viðmiðunarþega. Útbreiðslu og framgang krabbameinsfrumna er auðveldað með myndun ónæmisfrumuíferðar örumhverfis. Meðan á krabbameini stendur breytir TME einnig íferð ónæmisfrumna og IGFBP-6 tengist B frumum, CD4+T frumum, CD8+T frumum, daufkyrningum, átfrumum og DCs hjá sjúklingum með magakrabbamein [80].

Athyglisvert er að Wnt og Hedgehog (Hh) merkjaleiðir taka einnig þátt í IGFBP- 6 reglugerð [5]. Hh-ferillinn er mikilvægur fyrir frumuþroska og afnám þessarar leiðar er að finna í viðeigandi fjölda krabbameina [81]. IGFBP-6 gildi eru hærri í CAF í blöðruhálskirtli en í venjulegum blöðruhálskirtli, og gildi þeirra er stjórnað af Hh merkingum [82,83]. Hh ferillinn er afbrigðilega virkjaður í krabbameini með GLI Family Zinc Finger 1, viðheldur lifun frumna með því að binda frumusvæðin og auðvelda umritun IGFBP-6 og Bcl-2 gena í ristilkrabbameini og briskrabbameini [84, 85]. Í þessari flóknu atburðarás sýndi nýleg vinna okkar að IGFBP-6/SHH/Toll-like receptor4 ásinn tengist breytingum á frummergfíbrósa örumhverfinu og að IGFBP-6 gæti gegnt lykilhlutverki við að virkja SHH ferli meðan á trefjaferli stendur [58]. Bach LA taldi að IGFBP-6 aukningin eftir virkjun Hh ferlar gæti verið andsvar við stjórnun IGF virkni eða hún gæti táknað sjálfstætt hlutverk fyrir IGFBP-6 í Hh ferlinu [5] .

Mynd 2. IGFBP-6 virkni í trefjakímfrumum og TME meðan á krabbameini stendur. Skýringarmynd af frumu-, kemokín- og sameindanetum sem taka þátt í stjórnun IGFBP-6 með tilheyrandi þátttöku í að stjórna vefjafrumuvirkjun, innrás æxlis og viðhalda örumhverfi æxlis meðan á krabbameini stendur. (SHH: Sonic Hedgehog; VASH: Vasohibin; CAFS: Cancer Activated Fibroblasts. Gráir örvahausar gefa til kynna virkjun IGFBP-6, en örvar án höfuðs gefa til kynna óvirkjun og afstýringu IGFBP-6. Myndir: [47,48]).

6. Ályktanir

IGFBP-6 reglugerð [5]. Hh-ferillinn er mikilvægur fyrir frumuþroska og afnám þessarar leiðar er að finna í viðeigandi fjölda krabbameina [81]. IGFBP-6 gildi eru hærri í CAF í blöðruhálskirtli en í venjulegum blöðruhálskirtli, og gildi þeirra er stjórnað af Hh merkingum [82,83]. Hh ferillinn er afbrigðilega virkjaður í krabbameini með GLI Family Zinc Finger.

Heimildir

1. Rajaram, S.; Baylink, DJ; Mohan, S. Insúlínlík vaxtarþáttabindandi prótein í sermi og öðrum líffræðilegum vökvum: Reglugerð og virkni. Endocr. 1997, 18, 801–831. [Krossvísun]

2. Wang, S.; Chi, K.; Wu, D.; Hong, Q. Insúlínlík vaxtarþáttur bindandi prótein í nýrnasjúkdómum. Framan. Pharmacol. 2021, 12, 807119. [CrossRef] [PubMed]

3. Allard, JB; Duan, C. IGF-bindandi prótein: Hvers vegna eru þau til og hvers vegna eru þau svo mörg? Framan. Endocrinol. 2018, 9, 117. [CrossRef] [PubMed]

4. Bach, LA Nýleg innsýn í aðgerðir IGFBP-6. J. Cell Commun. Merki. 2015, 9, 189–200. [CrossRef] [PubMed]

5. Bach, LA Núverandi hugmyndir um líffræði IGFBP-6: Meira en IGF-II hemill? Growth Horm. IGF Res. 2016, 30–31, 81–86. [Krossvísun]

6. Bach, LA IGF bindandi prótein. J. Mol. Endocrinol. 2018, 61, T11–T28. [Krossvísun]

7. Allen, JE; Wynn, TA Þróun Th2 ónæmis: hröð viðbrögð við vefjaskemmandi sýkla. PLoS Pathog. 2011, 7, e1002003. [CrossRef] [PubMed]

8. Díaz, A.; Allen, J. Kortlagning ónæmissvörunarsniða: The emerging scenario from helminth immunology. Eur. J. Immunol. 2007, 37, 3319–3326. [Krossvísun]

9. Gieseck, RL, 3.; Wilson, MS; Wynn, TA Ónæmi af tegund 2 í vefjaviðgerð og bandvefsmyndun. Nat. Séra Immunol. 2018, 18, 62–76. [Krossvísun]

10. Atlas, HP Fáanlegt á netinu: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000167779-IGFBP6/immune+cell (sótt 24. janúar 2022).

11. Arango Duque, G.; Descoteaux, A. Macrophage cýtókín: þátttaka í ónæmi og smitsjúkdómum. Framan. Immunol. 2014, 5, 491. [Krossvísun]

12. Martin, JL; Baxter, R. Oncogenic ras veldur ónæmi fyrir vaxtarhemlinum Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3 (IGFBP-3) í brjóstakrabbameinsfrumum. J. Biol. Chem. 1999, 274, 16407–16411. [CrossRef] [PubMed]

13. Liu, Y.; Tsushima, T.; Miyakawa, M.; Isozaki, O.; Yamada, H.; Xu, ZR; Iwamoto, Y. Áhrif cýtókína á framleiðslu á insúlínlíkum vaxtarþáttabindandi próteinum (IGFBPs) úr trefjafrumum úr mönnum í menningu. Endocr. J. 1999, 46, S63–S66. [CrossRef] [PubMed]

14. Gabbitas, B.; Canalis, E. Vaxtarþáttastjórnun á insúlínlíkum vaxtarþáttarbindandi próteini-6 tjáningu í beinfrumum. J. Cell. Biochem. 1997, 66, 77–86. [Krossvísun]

15. Denys, H.; Jadidizadeh, A.; Amini Nik, S.; Van Dam, K.; Aerts, S.; Alman, BA; Cassiman, JJ; Tejpar, S. Auðkenning IGFBP-6 sem marktækt niðurstýrt geni af beta-catenin í desmoid æxlum. Oncogene 2004, 23, 654–664. [CrossRef] [PubMed]

16. Buechler, MB; Pradhan, RN; Krishnamurty, AT; Cox, C.; Calviello, AK; Wang, AW; Yang, YA; Tam, L.; Caothien, R.; Roose-Girma, M.; o.fl. Krossvefjaskipulag bandvefjaættarinnar. Náttúran 2021, 593, 575–579. [Krossvísun]

17. Liso, A.; Capitanio, N.; Gerli, R.; Conese, M. Frá hita til ónæmis: Nýtt hlutverk fyrir IGFBP-6? J. Cell Mol. Med. 2018, 22, 4588–4596. [Krossvísun]

18. Basu, S.; Srivastava, PK Hiti eins og hitastig veldur þroska tannfruma með örvun hsp90. Alþj. Immunol. 2003, 15, 1053–1061. [Krossvísun]

19. Liso, A.; Castellani, S.; Massenzio, F.; Trotta, R.; Pucciarini, A.; Bigerna, B.; De Luca, P.; Zoppoli, P.; Castiglione, F.; Palumbo, MC; o.fl. Dendritic frumur úr mönnum úr mönnum sem verða fyrir ofhita sýna sérstakt genatjáningarsnið og sértæka uppstjórnun á IGFBP6. Oncotarget 2017, 8, 60826–60840. [Krossvísun]

20. Alunno, A.; Bistoni, O.; Manetti, M.; Cafaro, G.; Valentini, V.; Bartoloni, E.; Gerli, R.; Liso, A. Insúlínlíkur vaxtarþáttur sem bindur prótein 6 í iktsýki: Möguleg ný efnafræðilegur þáttur? Framan. Immunol. 2017, 8, 554. [Krossvísun]

21. Keila, M.; Pace, L.; Pignataro, N.; Catucci, L.; Ambrosi, A.; Di Gioia, S.; Tartaglia, N.; Liso, A. Insúlínlíkur vaxtarþáttur bindandi prótein 6 er seytt í utanfrumublöðrum við ofhita og oxunarálag í tannfrumur en ekki í einfrumum. Alþj. J. Mol. Sci. 2020, 21, 4428. [Krossvísun]

22. Xie, L.; Tsaprailis, G.; Chen, QM próteómísk auðkenning á insúlínlíkum vaxtarþáttabindandi próteini -6 framkallað af undirdrepandi H2O2 streitu frá tvílitnum trefjafrumum úr mönnum. Mol. Cell. Proteom. 2005, 4, 1273–1283. [CrossRef] [PubMed]

23. Zhang, C.; Lu, L.; Li, Y.; Wang, X.; Zhou, J.; Liu, Y.; Fu, P.; Gallicchio, MA; Bach, L.; Duan, C. IGF bindandi prótein-6 tjáning í æðaþelsfrumum er framkölluð af súrefnisskorti og gegnir neikvæðu hlutverki í æxlisæðamyndun. Alþj. J. Krabbamein 2012, 130, 2003–2012. [CrossRef] [PubMed]

24. Jeon, H.-J.; Park, J.; Shin, J.-H.; Chang, M.-S. Insúlínlíkt vaxtarþáttarbindandi prótein-6 sem losað er úr mesenchymal stofnfrumum úr mönnum veitir taugafrumuvernd með IGF-1R-miðluðum merkjum. Alþj. J. Mol. Med. 2017, 40, 1860–1868. [Krossvísun]

25. Reynolds, A.; Laurie, C.; Mosley, RL; Gendelman, HE Oxunarálag og meingerð taugahrörnunarsjúkdóma. Alþj. Séra Neurobiol. 2007, 82, 297–325. [Krossvísun]

26. Keila, M.; D'Oria, S.; Castellani, S.; Trotta, R.; Montemurro, P.; Liso, A. Insúlínlíkur vaxtarþáttur-6 (IGFBP-6) örvar oxunarlosun daufkyrninga, kyrningamyndun og krabbameinslosun. Bólga. Res. 2018, 67, 107–109. [Krossvísun]

27. Chen, Y.-R.; Lai, P.-L.; Chien, Y.; Lee, P.-H.; Lai, Y.-H.; Ma, H.-I.; Shiau, C.-Y.; Wang, K.-C. Endurbætur á skertri hreyfivirkni með tannhúðuðum lauftönnum úr stofnfrumuþáttum í rottulíkani af Parkinsonsveiki. Alþj. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3807. [CrossRef] [PubMed]

28. Ray, S.; Britschgi, M.; Herbert, C.; Takeda-Uchimura, Y.; Boxer, A.; Blennow, K.; Friedman, LF; Galasko, DR; Jutel, M.; Karydas, A.; o.fl. Flokkun og spá um klíníska Alzheimer-greining byggt á plasmamerkjapróteinum. Nat. Med. 2007, 13, 1359–1362. [Krossvísun]

29. Longhitano, L.; Forte, S.; Orlando, L.; Grasso, S.; Barbato, A.; Vicario, N.; Parenti, R.; Fontana, P.; Amorini, AM; Lazzarino, G.; o.fl. Krosstalan milli GPR81/IGFBP6 stuðlar að framgangi brjóstakrabbameins með því að móta umbrot laktats og oxunarálags. Andoxunarefni 2022, 11, 275. [CrossRef]

30. Uhlen, M.; Karlsson, MJ; Zhong, W.; Tebani, A.; Pou, C.; Mikes, J.; Lakshmikanth, T.; Forsström, B.; Edfors, F.; Odeberg, J.; o.fl. Erfðamengi-breitt umritunargreining á próteinkóða genum í blóðfrumum manna. Vísindi 2019, 366, eaax9198. [Krossvísun]

31. Kim, S.-D.; Kang, SA; Kim, Y.-W.; Yu, HS; Cho, K.-S.; Roh, H.-J. Skimun og virkniferilgreining á lungnagenum sem tengjast bælingu á ofnæmisbólgu í öndunarvegi með utanfrumublöðrum sem koma frá fitufrumum. Stofnfrumur Int. 2020, 2020, 5684250. [Krossvísun]

32. Vaillancourt, VT; Bordeleau, M.; Laviolette, M.; Laprise, C. Frá tjáningarmynstri til erfðatengsla í astma og astmatengdum svipgerðum. BMC Res. Skýringar 2012, 5, 630. [CrossRef] [PubMed]

33. Laprise, C.; Sladek, R.; Ponton, A.; Bernier, M.-C.; Hudson, TJ; LaViolette, M. Virkir flokkar berkjuslímhúðargena sem eru mismunandi tjáð í astma. BMC Genom. 2004, 5, 21. [CrossRef] [PubMed]

34. Park, JH; Lee, SW; Kim, IT; Shin, BS; Cheong, SV; Cho, UH; Ha, MJ; Ó, GS TCDD-uppstýring IGFBP-6 og IL-5R alfa undireininga gena in vivo og in vitro. Mol. Cells 2001, 12, 372–379. [PubMed]

35. Wu, SZ; Roden, DL; Wang, C.; Holliday, H.; Harvey, K.; Cazet, AS; Murphy, KJ; Pereira, B.; Al-Eryani, G.; Bartonicek, N.; o.fl. Fjölbreytileiki strómafrumna sem tengist undanskot frá ónæmiskerfi í þreföldu neikvæðu brjóstakrabbameini í mönnum. EMBO J. 2020, 39, e104063. [Krossvísun]

36. Smeed, J.; Watkins, C.; Gossner, A.; Hopkins, J. Tjáningarsnið sýnir mun á ónæmisbólgugena tjáningu á milli tveggja sjúkdómsforma sauðfjár berkla. Veter Immunol. Ónæmispatól. 2010, 135, 218–225. [Krossvísun]

37. Coussens, PM; Jeffers, A.; Colvin, C. Hröð og tímabundin virkjun á genatjáningu í einkjarna frumum í útlægum blóði frá Johne's sjúkdóms jákvæðum kúm sem verða fyrir Mycobacterium paratuberculosis in vitro. Örvera. Pathog. 2004, 36, 93–108. [Krossvísun]

38. Zhang, M.; Zhang, S. T frumur í bandvefssjúkdómum og trefjasjúkdómum. Framan. Immunol. 2020, 11, 1142. [Krossvísun]

39. Rosenbloom, J.; Macarak, E.; Piera-Velazquez, S.; Jimenez, SA Trefjasjúkdómar í mönnum: Núverandi áskoranir í rannsóknum á trefjasjúkdómum. Aðferðir Mol. Biol. 2017, 1627, 1–23.

40. Ong, VH; Carulli, MT; Xu, S.; Khan, K.; Lindahl, G.; Abraham, DJ; Denton, CP Víxlspjall milli MCP-3 og TGFbeta stuðlar að nýmyndun fibroblast kollagens. Exp. Cell Res. 2009, 315, 151–161. [Krossvísun]

41. Coppé, J.-P.; Patil, CK; Rodier, F.; Krtolica, A.; Beauséjour, CM; Parrinello, S.; Hodgson, JG; Chin, K.; Desprez, P.-Y.; Campisi, J. A Human-Like Senescence-Associated Secretory Phenotype er varðveitt í músafrumum háð lífeðlisfræðilegu súrefni. PLoS ONE 2010, 5, e9188. [Krossvísun]

42. Konermann, A.; Lossdörfer, S.; Jäger, A.; Chen, Y.; Götz, W. Sjálfstýring insúlínlíks vaxtarþáttar 2 og insúlínlíks vaxtarþáttarbindandi próteins 6 í tannholdsbandafrumum in vitro. Ann. Anat. Anat. Anz. 2013, 195, 527–532. [CrossRef] [PubMed]

43. Sawada, K.; Takedachi, M.; Yamamoto, S.; Morimoto, C.; Ozasa, M.; Iwayama, T.; Lee, CM; Okura, H.; Matsuyama, A.; Kitamura, M.; o.fl. Trophic þættir frá fituvef-afleiddum fjölætta forfrumum stuðla að frumuaðgreiningu tannholdsbandafrumna. Biochem. Lífeðlisfræði. Res. Samfélag. 2015, 464, 299–305. [CrossRef] [PubMed]

44. Fu, S.; Lei, W.; Dai, L.; Yuan, QL; Liu, L.; Zhou, H.; Zhang, J.; Zhang, YJ Whole Exome Sequencing benti á nýja IGFBP6 afbrigði í ættbók diskhrörnunar. Genet. Próf. Mol. Biomark. 2017, 21, 580–585. [CrossRef] [PubMed]

45. Sanchez, C.; Mazzuccelli, G.; Lambert, C.; Comblain, F.; Depauw, E.; Henrotin, Y. Samanburður á secretome frá osteoblasts unnin úr sclerotic á móti non-sclerotic subchondral beini í OA: A pilot study. PLoS ONE 2018, 13, e0194591. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Panebianco, CJ; Dave, A.; Charytonowicz, D.; Sebra, R.; Iatridis, JC Einfrumu RNA-raðgreiningaratlas af nautgripum á millihryggjarskífum: Uppgötvun misleitra frumuhópa með sérstakt hlutverk í samvægi. FASEB J. 2021, 35, e21919. [Krossvísun]

47. UniProt Consortium. UniProt: Alhliða þekkingargrunnurinn fyrir prótein árið 2021. Nucleic Acids Res. 2021, 49, D480–D489. [Krossvísun]

48. Smart Servier Medical Art. Aðgengilegt á netinu: https://smart.servier.com/ (sótt 23. febrúar 2022).

49. Ong, VH; Evans, LA; Shiwen, X.; Fisher, IB; Rajkumar, V.; Abraham, DJ; Svartur, CM; Denton, CP Monocyte chemoattractant prótein 3 sem miðlari bandvefsmyndunar: Oftjáning í kerfislægri mænusigg og týpískri mús af tegund 1. Gigt Gigt. 2003, 48, 1979–1991. [Krossvísun]

50. Raykha, C.; Crawford, J.; Gan, BS; Fu, P.; Bach, LA; O'Gorman, DB IGF-II og IGFBP-6 stjórna samdrætti og fjölgun frumna í Dupuytrens sjúkdómi. Biochim. Lífeðlisfræði. Acta 2013, 1832, 1511–1519. [Krossvísun]

51. Christensson, A.; Ash, JJA; DeLisle, RKRK; Gaspar, FWFW; Ostroff, R.; Grubb, A.; Lindström, V.; Bruun, L.; Williams, SSA Áhrif gaukulsíunarhraða á plasmaprótein manna. Proteom. Clin. Appl. 2018, 12, e1700067. [Krossvísun]

52. Jarkovská, Z.; Rosická, M.; Kršek, M.; Sulkova, SD; Haluzik, M.; Justová, V.; Lacinová, Z.; Marek, J. Plasma ghrelin gildi hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi. Physiol. Res. 2005, 54, 403–408.

53. Seseke, F.; Thelen, P.; Ringert, R.-H. Lýsing á dýralíkani af sjálfsprottnum meðfæddri einhliða hindrunarþvagkvilla með cDNA örfylkigreiningu. Eur. Urol. 2004, 45, 374–381. [CrossRef] [PubMed]

54. Stanley, TL; Fourman, LT; Zheng, I.; McClure, CM; Feldpausch, MN; Torriani, M.; Corey, EK; Chung, RT; Lee, H.; Kleiner, ED; o.fl. Tengsl IGF-1 og IGF-bindandi próteina við alvarleika sjúkdóma og blóðsykursfall í óáfengum fitulifrarsjúkdómum. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021, 106, e520–e533. [CrossRef] [PubMed]

55. Martínez-Castillo, M.; Rosique-Oramas, D.; Medina-Avila, Z.; Pérez-Hernández, JL; La Tijera, FH-D.; Santana-Vargas, D.; Montalvo-Jave, EE; Sanchez-Avila, F.; Torre, A.; Kershenobich, D.; o.fl. Mismunandi framleiðsla á insúlínlíkum vaxtarþáttarbindandi próteinum í framvindu lifrartrefjunar. Mol. Cell. Biochem. 2020, 469, 65–75. [Krossvísun]

56. Xu, S.; Jiang, J.; Zhang, Y.; Chen, T.; Zhu, M.; Fang, C.; Mi, Y. Uppgötvun mögulegra plasmapróteinalífmerkja fyrir bráða hjartadrep með próteomics. J. Thorac. Dis. 2019, 11, 3962–3972. [CrossRef] [PubMed]

57. Liu, Y.; Huan, W.; Wu, J.; Zou, S.; Qu, L. IGFBP6 er niðurstýrt í óstöðugum æðakölkun í hálskirtli samkvæmt samþættri lífupplýsingagreiningu og tilraunastaðfestingu. J. Atherosclear. Thromb. 2020, 27, 1068–1085. [CrossRef] [PubMed]

58. Longhitano, L.; Tibullo, D.; Vicario, N.; Giallongo, C.; La Spina, E.; Romano, A.; Lombardo, S.; Moretti, M.; Masia, F.; Coda, ARD; o.fl. IGFBP-6/sonic hedgehog/TLR4 merkjaás knýr beinmergstrefjabreytingu í frummergfíbrósu. Öldrun 2021, 13, 25055–25071. [Krossvísun]

59. Gentilini, A.; Feliers, D.; Pinzani, M.; Woodruff, K.; Abboud, S. Einkenni og stjórnun insúlínlíkra vaxtarþátta bindandi próteina í lifrarstjörnufrumum manna. J. Cell Physiol. 1998, 174, 240–250. [Krossvísun]

60. Klahr, S. Þvagfærateppa. Semin. Nephrol. 2001, 21, 133–145. [Krossvísun]

61. Stanley, TL; Fourman, LT; Feldpausch, MN; Purdy, J.; Zheng, I.; Pan, CS; Aepfelbacher, J.; Buckless, C.; Tsao, A.; Kellogg, A.; o.fl. Áhrif tesamorelins á óáfengan fitulifursjúkdóm í HIV: Slembiraðað, tvíblind, fjölsetra rannsókn. Lancet HIV 2019, 6, e821–e830. [Krossvísun]

62. Berezin, AE; Berezin, AA skaðleg endurgerð hjartans eftir bráða hjartadrep: gömul og ný lífmerki. Dis. Merki 2020, 2020, 1215802. [Krossvísun]

63. Takenaka, K.; Shimoda, K.; Akashi, K. Nýlegar framfarir í greiningu og meðhöndlun frumkvilla. Kóreskur J. nemi. Med. 2018, 33, 679–690. [CrossRef] [PubMed]

64. Palumbo, GA; Stella, S.; Pennisi, MS; Pirosa, C.; Fermo, E.; Fabris, S.; Cattaneo, D.; Iurlo, A. Hlutverk nýrrar tækni í mergfjölgunaræxlum. Framan. Oncol. 2019, 9, 321. [CrossRef] [PubMed]

65. Latagliata, R.; Polverelli, N.; Tieghi, A.; Palumbo, GAM; Breccia, M.; Sabattini, E.; Villari, L.; Riminucci, M.; Valli, R.; Catani, L.; o.fl. Samanburður á JAK2V617F jákvæðri ómissandi blóðflagnahækkun og snemma frumkvilla beinmerg: Áhrif stökkbreytingabyrði og vefjafræði. Hematól. Oncol. 2018, 36, 269–275. [CrossRef] [PubMed]

66. Jiang, H.; Hegde, S.; DeNardo, DG Æxlistengd bandvefsmyndun sem eftirlitsaðili æxlisónæmis og svörunar við ónæmismeðferð. Krabbamein Immunol. Immunother. 2017, 66, 1037–1048. [CrossRef] [PubMed]

67. Pitt, JM; Marabelle, A.; Eggermont, A.; Soria, J.-C.; Kroemer, G.; Zitvogel, L. Að miða á æxlisörumhverfið: Að fjarlægja hindrun á ónæmissvörun gegn krabbameini og ónæmismeðferð. Ann. Oncol. 2016, 27, 1482–1492. [Krossvísun]

68. De Vincenzo, A.; Belli, S.; Franco, P.; Telesca, M.; Iaccarino, I.; Botti, G.; Carriero, MV; Ranson, M.; Stopelli, MP Paracrine nýliðun og virkjun trefjafruma með því að c-Myc tjá brjóstaþekjufrumur í gegnum IGFs/IGF-1R ásinn. Alþj. J. Krabbamein 2019, 145, 2827–2839. [Krossvísun]