Endurvörnandi áhrif hlutlausra CB1 viðtaka mótlyfja AM6545 og AM4113 á efnaskiptaheilkenni

Tengiliður: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Netfang:audrey.hu@wecistanche.com

HLUTI Ⅱ: Truflun á TGF 1-miðluð bólgu og bandvefsmyndun liggur að baki endurvörnandi áhrifum CB1 viðtaka hlutlausra mótefna AM6545 og AM4113 í rottulíkani um efnaskiptaheilkenni

Basma G.Eid, Thikryat Neamatallah, Abeer Hanafy, Hany M.El-Bassossy & o.fl.

Ágrip

Hlutverk kannabínóíðviðtaka í nýrnakvilla vekur mikla athygli. Þessi rannsókn rannsakaði áhrif tveggja hlutlausra CB1 viðtaka mótlyfja,AM6545ogAM4113, um nýrnakvilla sem tengistefnaskiptaheilkenni(MetS). MetS(Efnaskiptiheilkenni) voru framkallaðir hjá rottum með háu frúktósa hásaltfóðri í 12 vikur.AM6545, útlæga þögli andstæðingurinn, ogAM4113, miðhlutlausi mótlyfið var gefið á síðustu 4 vikum. Í lok rannsóknarinnar var blóð- og þvagsýnum safnað fyrir lífefnafræðilegar greiningar á meðan nýrun voru klippt út fyrir vefjameinafræðilega rannsókn og umbreytandi vaxtarþáttur-beta 1(TGF 1) mælingu. MetS(Efnaskiptaheilkenni) tengdust versnandi nýrnastarfsemi eins og aukin próteinmigu og útskilnaður albúmíns gefur til kynna. Bæði efnasamböndin hamluðu jafnt aukinni próteinmigu og útskilnaðarhraða albúmíns en höfðu engin áhrif á kreatínínúthreinsun og blóðþrýsting. Auk þess,AM6545ogAM4113létta bólgu sem sást og bólgufrumur íferð í mismunandi nýrnabyggingar. Þar að auki,AM6545ogAM4113létta á vefjameinafræðilegum breytingum á nýrnabyggingu Met rotta. MetS(Efnaskiptiheilkenni) tengdust tífaldri aukningu á þvagsýru í þvagi á meðan bæði efnasamböndin hindruðu þessa aukningu. Ennfremur,AM6545ogAM4113kom algjörlega í veg fyrir kollagenútfellingu og aukna tjáningu TGF1 sem sést í MetS(Efnaskiptiheilkenni) dýr. Að lokum,AM6545ogAM4113, hafa endurnýjunarverndandi áhrif með því að trufla TGF 1-miðlaða nýrnabólgu og bandvefsmyndun, með útlægum verkun.

Leitarorð:efnaskiptaheilkenni; kannabisefni;AM6545; AM4113; nýru; rottur

cistanche ávinningur: meðhöndlun nýrnasjúkdóma

SMELLTU HÉR TIL AÐ HLUTA Ⅰ

3. Umræður

Þróun nýrnakvilla er alvarlegur fylgikvilli MetS(Efnaskiptiheilkenni) sem fer nú vaxandi um allan heim.AM6545ogAM4113eru báðir hlutlausir mótlyfjar fyrir CB1 viðtakann, sem hefur verið sýnt fram á að sé ofvirkjaður í MetS(Efnaskiptiheilkenni) [27]. Í þessari rannsókn höfum við kannað áhrif þessara lyfja á MetS(Efnaskiptiheilkenni)-framkallað nýrnakvilla. Aukin hætta á að fá nýrnasjúkdóm í MetS(Efnaskiptiheilkenni) hefur verið vel skjalfest [6-8]. Við höfum nýlega sýnt fram á að átta vikna hleðsla með mikið frúktósa og mikið salt í Wistar rottum nægði til að framkalla ástand MetS(Efnaskiptiheilkenni) sem kemur fram með offitu, insúlínhækkun, ofþvagi og blóðfituhækkun [28]. Ennfremur höfum við sýnt fram á að formeðferð þessara dýra með öðru hvoruAM6545eðaAM4113olli léttir á þróuðumefnaskiptaheilkenni. Þetta kom fram með hömlun á insúlínviðnámi, minnkaðri líkamsþyngd, blóðfitulækkandi, blóðþurrðarlækkandi og bólgueyðandi verkun. Við höfum sýnt fram á að flatarmálið undir feril glúkósaþolprófs til inntöku í kjölfar inntöku á glúkósa var hærra íefnaskiptaheilkennihópur miðað við eftirlit. Áhrif á blóðsykursgildi batnaði eftir annað hvortAM6545eðaAM4113stjórn [28]. Þar að auki hafa rannsóknir meðlima hópsins okkar sýnt að hvort tveggjaAM6545ogAM4113draga úr fæðuinntöku hjá nagdýrum og getur því verið gagnlegt við meðhöndlun offitu [22,29].

Hið frúktósa hátt salt líkan af MetS(EfnaskiptiheilkenniSýnt var fram á að framkalla formfræðilegar breytingar í nýrum og áberandi hækkun á nýrnaskaðamerkjum [10]. Í núverandi rannsókn höfum við komist að því að MetS(Efnaskiptiheilkenni) rottur höfðu aukinn endókannabínóíð tón eins og sést af hækkuðu magni anandamíðs og 2-AG í nýrum. Þess vegna settum við fram tilgátu um að nota CB1 mótlyfiðAM6545ogAM4113gæti létta aukinn tón og bætt virkni nýrna. Samtefnaskiptaheilkennirottur höfðu marktækt hærri blóðþrýsting samanborið við viðmiðunarrottur, gjöf hvorugsAM6545néAM4113hafði engin frekari áhrif á blóðþrýsting í núverandi líkani. Þetta er í samræmi við nýlega birta rannsókn meðlima hópsins okkar, sem greindi frá þvíAM6545olli engum breytingum á blóðþrýstingi þegar það var gefið sykursýkismúsum af völdum streptósótósíns [30]. Sumar rannsóknir hafa greint frá því að blokkun CB1 viðtaka bætti blóðþrýsting kerfisbundið hjá háþrýstings-, insúlínþolnum og offitu rottum [31,32]. Hins vegar eru áhrifin afAM6545ogAM4113á blóðþrýstingi og hjarta- og æðakerfi eru svæði sem þarfnast frekari rannsóknar. Niðurstöður rannsóknarinnar okkar og Barutta o.fl. (2018) benda til þessAM6545ogAM4113geta haft áhrif á nýru óháð blóðþrýstingi [18].

cistanche tubolosa þykkni: bætir nýrnastarfsemi

Í þessari rannsókn leiddi mat á formgerð nýrna í ljós að ómeðhöndlað MetS(Efnaskiptiheilkenni) rottur sýndu gaukla-, pípulaga- og stromal skaða í nýrnaberki. Í samræmi við það, Alderson o.fl. (2004) rekja stækkað gaukla sem fundust í rannsókn okkar til burðarvirks og hagnýtra aðlögunar. Þetta leiðir að lokum til ofsíunar í nýrnahettum og er algengt að greint sé frá því í focal segmental glomerulosclerosis [33]. Að auki voru nokkrir glomeruli sem sýndu rýrnun og stækkað hylkisrými. Þetta er í samræmi við aðrar rannsóknir sem hafa flokkað þennan glomerulus sem hopaðan og herslukenndan [34].

Þessi rannsókn skoðaði einnig áhrif á PCT, sérstaklega pípulaga frumur. Þetta er þar sem frúktósaflutningsefnin (GLUT-2 og GLUT-5) finnast sem og staðsetningin þar sem ensímið ketókínasi er tjáð. Greint hefur verið frá ketókínasa sem aðalensím í umbrotum frúktósa [35]. Útvíkkun píplanna og umfrymistæmingu voru í samræmi við fyrri niðurstöður, þar sem kom í ljós að langvarandi nýrnakvilli í millifrumum leiðir til blöðrumyndunar og útvíkkun á heilapíplunum [34]. Kannski táknar íferð frumna sem greint er frá í þessari rannsókn fyrirkomulag þar sem nýrun verja sig og fjarlægja drep vefi hratt. Að auki er stöðvun í blóðrásinni vegna þrengsla, sem á endanum eykur gegndræpi háræðanna sem veldur útrás rauðra blóðkorna. Ennfremur er vitað að frúktósi veldur bólgu í nýrnavef rotta sem og að örva bólgu í æðaþeli [36].

Í núverandi rannsókn var umfram tilvist kollagen trefja í MetS(Efnaskiptiheilkenni) rottur. Þetta er í samræmi við aðrar niðurstöður sem benda til þess að uppsöfnun kollagen trefja sé til staðar hjá sjúklingum með próteinþvagefni. Þeir greindu einnig frá því að þetta sést venjulega hjá sjúklingum með gauklakölkun og gæti leitt til gauklahrörnunar. Ennfremur var greint frá því að mjög fáir gauklaháræðar fundust í mænuskemmdum, með kollagenútfellingu og uppsöfnun á mesangial fylki [37]. Áður hefur verið sýnt fram á að CB1 viðtaka virkjun hafi áhrif á trefjamyndun í nýrum [38]. Í samræmi við þessa hugmynd, MetS(Efnaskiptiheilkenni) rottur í núverandi rannsókn sýndu vefjatrefjun í nýrnastroma miðað við samanburðarrottur (Mynd 4). Þetta var frekar útskýrt af marktækri hækkun á TGF 1 stigum (Mynd 5). TGF 1 er bólgueyðandi og profibrogenic cýtókín, sem tekur þátt í meinafræðilegu ferli nýrnatrefjunar [39,40]. Mikilvægt er að meðferð á MetS(Efnaskiptiheilkenni) rottur meðAM6545ogAM4113Lækkaði verulega TGF 1 gildi í nýrum, sem gefur til kynna að CB1 gæti verið mögulegur miðill fyrir TGF 1 boð. Samanlagt er lækkun á TGF 1 bundin við minnkuð bólgusvörun sem snýr við trefjasvörunum og formfræðilegum nýrnabreytingum sem fjallað er um hér að ofan. Fylgni fannst á milli AER og styrks TGF 1 í nýrum í ómeðhöndluðum dýrum og dýrum sem fengu meðferð meðAM6545en ekkiAM4113. Þetta bendir til þessAM4113gæti verið að haga sér aðeins öðruvísi enAM6545.

cistanche phelypaes: bólgueyðandi

Önnur mikilvæg niðurstaða er sú að meðferð á MetS(Efnaskiptiheilkenni) rottur meðAM6545ogAM4113verulega bætt nýrnastarfsemi vegna minnkunar á bandvefsmyndun í nýrum. Þetta innihélt marktæka minnkun á útskilnaði þvagsýru í þvagi, útskilnaði albúmíns og útskilnaði próteina í þvagi. Þessar niðurstöður eru í samræmi við fyrri rannsóknir, sem benda til þess að CB1 blokkun með rimonabant hafi verulega bætt nýrnavirkni í offitusjúklingum Fa/fa Zucker rottum [14]. Í stuttu máli, Janiak o.fl. (2007) sýndu að langtímagjöf með rimonabant bætir verulega kreatínínúthreinsun, hægir á þróun próteinmigu og dregur úr alvarleika gaukla- og pípluskemmda. Í þessari rannsókn greinum við frá þvíAM6545ogAM4113hamlaði aukinni próteinmigu og útskilnaðarhraða albúmíns en hafði engin áhrif á kreatínínúthreinsun.

Að öðrum kosti, meðferðaráhrif afAM6545ogAM4113mótlyf í nýrnastarfsemi gætu einnig stafað af leiðréttingu á undirstrikuðu MetS(Efnaskiptiheilkenni) röskun. Nokkrar skýrslur hafa sýnt fram á að blóðfituhækkun, þar á meðal hátt þríglýseríð og hátt kólesterólmagn í sermi, getur stuðlað að nýrnasjúkdómum [41,42]. Í fyrri rannsókn okkar olli CB1 blokkun með báðum mótlyfjum marktækri lækkun á kólesteróli og þríglýseríðum í sermi, sermisinsúlíni, líkamsþyngd, þvagsýru í sermi og lifur TNF ásamt auknu magni adiponectins í sama MetS(Efnaskiptiheilkenni) rottulíkan [28]. Þess vegna gætu þessi jákvæðu áhrif óbeint verið að varðveita nýrnastarfsemi. Í framtíðinni væri áhugavert að kanna hvort þessir CB1 mótlyfjar gætu verið lækningalega gagnlegir við nýrnasjúkdóm sem er ótengdur MetS(Efnaskiptiheilkenni).

Desert cistanche kostir: bæta nýrnastarfsemi

4. Niðurstöður

Í stuttu máli, CB1 viðtaka hlutlausir mótlyfjar,AM6545ogAM4113, hamlaði aukinni próteinmigu og útskilnaðarhraða albúmíns án þess að hafa áhrif á kreatínínúthreinsun eða blóðþrýsting. Við höfum sýnt fram á að blokkun á CB1 viðtakanum með báðum lyfjum sneri við vefjameinafræðilegum breytingum sem framkallaðar voru af háu frúktósa hásaltfóðri í nýrnavef. Ennfremur leiddu bæði lyfin til marktækrar lækkunar á bólgueyðandi frumufrumu nýrna TGF 1. Samanlagt benda þessar niðurstöður til þess aðAM6545ogAM4113hafa nýrnaverndandi áhrif í þessu MetS(Efnaskiptiheilkenni) dýralíkan, sem vekur von um hugsanlega lækningalega inngrip þeirra í framtíðinni í ýmsum nýrnasjúkdómum.

cistanche duft

Heimildir

1. Rochlani: Y; Pothineni, NV; Kovelamudi, S.; Mehta, JLEfnaskiptiheilkenni: Lífeðlisfræði, stjórnun og mótun með náttúrulegum efnasamböndum. Adu. Cardiovasc.Dis.2017, 11, 215-225. [CrossRef][PubMed]

2. Grundy, SMEfnaskiptiheilkenniuppfærslu. Trends hjarta- og æðakerfi. Med.2016,26,364-373.[CrossRef] [PubMed]. Saklayen, MG The Global Epidemic of theEfnaskiptiHeilkenni. Curr. Háþrýstingur. Rep. 2018,20,12. [Krossvísun]

4. McCracken, E.; Monaghan, M.; Sreenivasan, S. Pathophysiology of theefnaskiptaheilkenni. Cin. Dermatol. 2018, 36,14-20 [Krossvísun]

5. Kelishadi, R.; Mansourian, M; Heidari-Beni, M.Samband frúktósaneyslu og hluti afefnaskiptaheilkennií rannsóknum á mönnum: Kerfisbundið yfirlit og meta-greining. Næring 2014, 30, 503-510.[CrossRef]

6.Locatelli,F;Pozzoni,P.;Del Vecchio,L. Nýrna birtingarmyndir íefnaskiptaheilkenni. J.Am.Soc.Nephrol.2006,17, S81-S85. [Krossvísun]

7. Palanisamy, N.; Viswanathan, P; Anuradha, CVEáhrif genisteins, sojaísóflavóns, á insúlínnæmi í öllum líkamanum og nýrnaskemmdir af völdum frúktósaríks mataræðis. Ren. Misheppnuð.2008, 30, 645-654. [Krossvísun]

8. Raikou, VD; Gavril, S.EfnaskiptiHeilkenniog langvinnir nýrnasjúkdómar. Sjúkdómar 2018,6,12.[CrossRef]

9. Prasad, GV Efnaskiptaheilkenni og langvarandi nýrnasjúkdómur: Núverandi staða og framtíðarleiðbeiningar. Heimur J. Nephrol.2014, 3, 210-219. [Krossvísun]

10. Bratoeva, K.; Stoyanov, GS; Merdzhanova, A.; Radanova, M. Manifestations of Renal Impairment in Fructose-inducedEfnaskiptiHeilkenni. Cureus 2017, 9, e1826. [CrossRef] [PubMed]

11. Alswat, KA; Althobaiti, A.; Alsaadi, K.; Alkhaldi, AS; Alharthi, MM; Abuharba, WA; Alzaidi, AAPalgildiEfnaskiptiHeilkenniMeðal sjúklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi í blóðskilun. J. Clin. Med. Res. 2017, 9, 687-694.[CrossRef][PubMed]

12. Amato, G.; Khan, NS; Maitra, RA einkaleyfisuppfærsla á kannabisviðtaka 1 mótlyfjum (2015-2018). Sérfræðingur Opin.Ther.Patents 2019, 29,261-269. [CrossRef] [PubMed]

13. Gary-Bobo, M.;Elachouri, G.;Gallas, JF; Janiak, P.;Marini, P.;Ravinet-Trillou, C.; Chabbert, M.; Cruccioli, N.; Pfersdorff, C.; Roque, C.; o.fl. Rimonabant dregur úr offitu-tengdri fituhrörnun í lifur og eiginleikaefnaskiptaheilkennií of feitum Zucker fa/ fa rottum. Hepatology 2007, 46, 122-129. [Krossvísun]

14. Janiak, P; Poirier, B.; Bidouard, JP; Cadrouvele, C.; Pierre, F.; Gouraud, L.; Barbosa, I.; Dedio, .; Mafrand, J. P; Le Fur, G.; o.fl. Blokkun á kannabínóíð CB1 viðtökum bætir nýrnastarfsemi,efnaskiptaprófíl og aukin lifun of feitra Zucker rotta. Nýra Int.2007, 72, 1345-1357. [CrossRef][PubMed]

15. Russell, JC; Kelly, SE; Diane, A.; Wang, Y; Mangat, R.; Novak, S.; Vínviður, DF; Proctor, SDRimonabant-miðlaðar breytingar á fituefnaskiptum í þörmum og bættri nýrnastarfsemi í æðakerfi í [CR: LA-cp rottalíkani fyrir sykursýkiefnaskiptaheilkenni. Am. J. Physiol. Meltingarvegi Lifur Phuysiol.2010, 299, G507-G516. [Krossvísun]

16. Matsuda, LA; Lola, SJ; Brownstein, MJ; Young, AC; Bonner, TI. Uppbygging kannabínóíðviðtaka og virk tjáning á einræktuðu cDNA. Nature 1990, 346, 561-564. [CrossRefl [PubMed]

17. Koch, M. Kannabisviðtakamerki í miðlægri reglugerð um fóðrunarhegðun: Smá endurskoðun. Framan. Neurosci.2017,11, 293. [CrossRef]

18. Barutta, F.; Bruno, G.; Mastrocola, R.; Bellini, S.; Gruden, G. Hlutverk kannabismerkja í bráðum og langvinnum nýrnasjúkdómum. Nýra Int.2018, 94, 252-258. [Krossvísun]

19. Chua, JT; Argueta, DA; DiPatrizio, NV; Kovesdy, CP; Vaziri, ND; Kalantar-Zadeh, K.; Moradi, H. Endocannabinoid System og nýrun: Frá nýrnalífeðlisfræði til meiðsla og sjúkdóma. Kannabis Cannabinoid Res.2019,4, 10-20. [Krossvísun]

20. Koura, Y.;Ichihara, A.; Tada,Y.; Kaneshiro, Y.; Okada, H; Lið, CJ; Hayashi, M.; Saruta, T. Anandamíð dregur úr gaukulsíunarhraða með ríkjandi æðavíkkun æðavíkkandi slagæða í rottum b. Sulta. Soc. Nephrol.2004,15, 1488-1494. [Krossvísun]

21. Gadde, KM; Allison, DB Kannabis-1 viðtakablokki, rimonabant, til að meðhöndla offitu og tengda áhættu. Circulation 2006, 114, 974-984.[CrossRef] [PubMed]

22. Cluny, NL;Vemuri, VK; Chambers, AP; Limebeer, CL; Bedard, H; Wood, JT; Lutz, B.; Zimmer, A.; Parker, LA; Makrivannis, A.; o.fl. Nýr jaðartakmarkaður kannabisviðtakablokki,AM6545, dregur úr fæðuinntöku og líkamsþyngd en veldur ekki vanlíðan, hjá nagdýrum. Br. J. Pharmacol.2010, 161, 629-642. [Krossvísun]

23. Cluny, NL; Chambers, AP; Vemuri, VK; Wood, JT; Eller, LK; Freni, C.; Reimer, RA; Makriyannis, A.; Sharkey, KA Hlutlausi kannabínóíð CB(1) viðtaka mótlyfiðAM4113stjórnar líkamsþyngd með breytingum á orkuinntöku í rottunni Pharmacol. Biochem. Behav.2011, 97,537-543. [CrossRef] [PubMed]

24. Tam, J.; Vemuri, VK; Liu, J.; Batkai, S.; Mukhopadhyay, B.; Godlewski, G.; Osei-Hyiaman, D.; Ohnuma, S.; Ambudkar, SV; Pickel, J.; o.fl. Útlæg CB1 kannabínóíðviðtakablokkun bætir hjartaefnaskipti áhættu í múslíkönum af offitu. I. Clin. Rannsaka. 2010, 120,2953-2966. [CrossRef] [PubMed]

25. Gueye, AB; Pryslawsky, Y.; Trigo, JM; Poulin, N.; Delis, F.; Antoniou, K.; Loureiro, M.; Laviolette, SR; Vemuri, K.; Makriyannis, A.; o.fl. CB1 hlutlaus andstæðingurinnAM4113Heldur meðferðaráhrifum andhverfa örva Rimonabant fyrir nikótínfíkn og þyngdartap með betri geðrænni þol. Alþj. I. Neuropsychopharmacol. 2016,19,12. [CrossRefl[PubMed]