Stökkbreytingar í CLCN5 sem valda nýrnasjúkdómi á lokastigi án beygjusjúkdóms Svipgerð

ÁSTANDURGrunur leikur á að beygjusjúkdómur af tegund 1 sé fullkomin svipgerð af lágmólþunga (LMW) próteinmigu, ofkalsíummigu og að minnsta kosti eitt af eftirfarandi:nýrnabólga, nýrnagigt, blóðmigu, blóðfosfatslækkun eðalangvinnan nýrnasjúkdóm(CKD). Við kynnum tvo bræður sem kynntu fyrirCKDein. Þar sem dæmigerð klínísk einkenni voru ekki fyrir hendi, var ekki farið í frekara mat á LMW próteinmigu og ofkalsíumigu. Raðgreining heils erfðaefnis leiddi í ljós hálfgert tap á starfsemi stökkbreytinga í klóríð spennustýrðri rás 5 (CLCN5)í samræmi við Dent sjúkdóm. Því ætti að íhuga tannsjúkdóm hjá sjúklingum með ófullkomna svipgerð, þar með talið óútskýrðan langvinnan nýrnasjúkdóm eitt og sér.

Leitarorð:langvinnan nýrnasjúkdóm, CLCN5, dentasjúkdómur,nýrnabólga, nýrnagigt

SMELLTU HÉR TIL AÐ FÁ JURTACISTANCHE VEGNA DENNA- OG CKD

KYNNING

Dent sjúkdómur af tegund 1 er X-tengdur sjúkdómur sem hefur aðallega áhrif á karlmenn með orsakastökkbreytingar í klóríðspennustýrðri rás 5 (CLCN5), sem leiðir til truflunar á nærliggjandi nýrnapíplum. Áður en venjubundin sameindaerfðagreining var gerð, greindist Dent-sjúkdómur hjá sjúklingum sem heilkenni með fullkomna svipgerð. Hefð er fyrir grun um að það sé mikið magn próteinmigu með lágum mólþunga (LMW) próteinmigu, ofkalsíummigu og að minnsta kosti eitt af eftirfarandi: nýrnabólga, nýrnablóðþurrð, blóðmigu, fosfatskorts eða langvinns nýrnasjúkdóms (CKD) [1].

MÁLSSKÝRSLA SYSTKIN

1 23-ára gamall karlmaður með nýrnasjúkdóm á lokastigi (ESKD) (kreatínín í sermi 1246 μmól/L) (sjá töflu 1). Þvagsystur sýndi +1 blóð og +3 prótein. Ómskoðun leiddi í ljós tvíhliða lítil nýru með margar blöðrur en engin nýrnabólga eða nýrnabólga. Hann hóf samfellda kviðskilun (CAPD) og síðan nýrnaígræðsla. Hann kvartaði undan stoðkerfisverkjum í tengslum við afleidd kalkvakaóhóf, sem batnaði við brottnám kalkkirtils 26 ára. Þegar hann var 41 árs fór hann í tölvusneiðmyndatöku á kvið/grindarholi sem leiddi í ljós rýrnuð, kalkuð, innfædd nýru sem innihéldu margar blöðrur og einkennalausan 2 mm reikning innan miðpóls bikars.

MÁLSSKÝRSLA SYSTKIN

2 The younger brother of sibling 1 volunteered as a kidney donor for transplantation, aged 17 years. Past medical history was of nocturnal enuresis and polydipsia at 3 years, febrile seizures, generalized developmental delay (walking and talking), short stature, obesity and cryptorchidism. He had an elevated serum creatinine (179 mmol/L) consistent with CKD (see Table 1). He was hypokalaemic (serum potassium 2.9 mEq/L). He also had microscopic haematuria and proteinuria (>3 g/L). Nýrnavefsýni leiddi í ljós 2/10 glomeruli með alþjóðlegri mænusigg. Það var píplurýrnun og flekkótt millivefstrefjun með einstaka þykknun á píplum grunnhimnu. Fjölmargir hyaline afsteypur sáust í pípulaga holrýminu. Ónæmisflúrljómun var neikvæð og engar vísbendingar um nýrnabólga. Langvinn nýrnasjúkdómur hans þróaðist og hann fékk nýrnaígræðslu. Einföld röntgenmynd af nýrum, þvagleggi og þvagblöðru greindi ekki frá neinum sýnilegum steinasteinum og sýndi bein og bein kölkun á dreifðum grunni sem talið var að tengdust kalkvakaóhófi. Hann gekkst undir kalkkirtilsnám 24 ára.

The two brothers had whole genome sequencing via the UK 100 000 Genomes Project due to unexplained kidney failure in young people. The project was a hybrid research-clinical project that completed recruitment in December 2018. Both brothers had a hemizygous protein-truncating loss of function variant in CLCN5 on chromosome Xp11.22 (c.1249C>T; p.Arg417Ter) greint frá klínískri leiðslu verkefnisins (sjá viðbótargögn). Þetta var staðfest af Sanger raðgreiningu á Wessex Regional Genetics Laboratory. Þetta afbrigði er fjarverandi í erfðamengisöfnunargagnagrunninum (gnomAD) og hefur ekki áður verið greint frá því í bókmenntum. Afbrigðið var flokkað sem sjúkdómsvaldandi samkvæmt leiðbeiningum American College of Medical Genetics.

UMRÆÐA

Einkenni tannsjúkdóms er LMW próteinmigu (til staðar í 99%–100% tilvika) sem stafar af truflun á nærpíplum og kemur fram snemma í sjúkdómsferlinu [2, 3]. Hins vegar er aðeins greint frá minnihluta sjúklinga (∼10%) að þeir hafi algjört Fanconi heilkenni með fosfatúru, amínósýruminni og glýkósúríu ásamt beinþynningu eða beinkröm [3]. LMW próteinmigu var ekki prófað í þessari fjölskyldu þar sem enginn klínískur grunur var um Fanconi heilkenni. Blóðkalsíumigur er einnig algengur í tannsjúkdómum (~92%–100%) [3]. Aftur á móti eru nýrnabólga (42%) og nýrnabólga (32%) sjaldgæfari með marktækum breytileika milli og innan fjölskyldu [1, 3]. Þessi fjölskylda hafði enga sögu um nýrnasteinsbólgu eða nýrnakalsínósu og engar vísbendingar voru um blóðfosfatslækkun. Því var ekki gerð greining á kalki í þvagi.

Bræðurnir náðu ESKD eftir 21 og 23 ára aldur án klínískt augljósrar nýrnabólkunar. Þetta er í samræmi við hóp 108 sjúklinga, sem sýndu engan tölfræðilega marktækan mun á hraða framvindu nýrnasjúkdóms og tilvist nýrnabólkunar [3]. Nýrnasýni úr systkinum tveggja, þótt ósérhæfð hafi verið með einhverja gauklakölkun og langvarandi millivefsbólga og rýrnun, leiddi í ljós mörg hýalíngjáningar í samræmi við fyrri skýrslur um tannsjúkdóm af tegund 1 [4].

A similar nonsense variant (c.1039C>T p.Arg347Ter) hefur áður verið greint frá vægum svipgerðum, þar á meðal 7-ára gamall frá Japan með LMW próteinmigu og eðlilega nýrnastarfsemi [2]. 4-ára gamall frá Tyrklandi var með sömu p.Arg347Ter stökkbreytingu með svipaða svipgerð auk Bartter-líks heilkennis um kalalímísk efnaskiptaalkalósu og afleidd blóðrauða blóðsykursfalli sem ekki hefur verið lýst áður í Dent-sjúkdómnum [5]. Þessir síðarnefndu eiginleikar gætu verið í samræmi við systkini tvö, sem voru með blóðkalíumlækkun sem þarfnast viðbótaruppbótar

Þessi tilvik benda til þess að íhuga ætti Dent-sjúkdóm ekki aðeins hjá sjúklingum með heildar svipgerðina heldur einnig hjá þeim sem eru með að hluta eða óhefðbundnar svipgerðir, þ.

VIÐBÓTAGÖGN Viðbótargögn eru fáanleg á ckj netinu.

VIÐTAKNINGAR

Þessar rannsóknir voru mögulegar með aðgangi að gögnum og niðurstöðum sem mynduðust með 100,000 Genomes Project. 100,000 Genomes Project er stjórnað af Genomics England Limited (fyrirtæki að fullu í eigu heilbrigðis- og félagsmálaráðuneytisins). 100,000 Genomes Project er styrkt af National Institute for Health Research og NHS Englandi. Wellcome Trust, Cancer Research UK og Medical Research Council hafa einnig fjármagnað rannsóknarinnviði. 100,000 Genomes Project notar gögn frá sjúklingum og safnað af heilbrigðisþjónustu ríkisins sem hluta af umönnun þeirra og stuðningi. The National Genomics Research and Healthcare Knowledgebase v5, Genomics England.

HEIMILDIR

1. Devuyst O, Thakker R V. Dent's disease.Orphanet J Rare Dis2010; 5: 28 

2. Akuta N, Lloyd SE, Igarashi To.fl.Stökkbreytingar á CLCN5 inJapönsk börn með sjálfvakta próteinmigu með lága mólþunga, ofkalsíumi og nýrnabólga.Nýra Int1997; 52: 911–916

3. Blanchard A, Curis E, Guyon-Roger To.fl.Observaaf stórum Dent-sjúkdómshópi.Nýra Int2016; 90: 430–439 

4. Moulin P, Igarashi T, Van Der Smissen Po.fl.Breytt pólunog tjáning H+-ATPasa án útbyggingarbreytingar á nýrum hjá sjúklingum með Dent-sjúkdóm.Nýra Int2003; 63: 1285–1295

5. Besbas N, Ozaltin F, Jeck No.fl.CLCN5 stökkbreyting (R347X) tengdmeð blóðkalíumlískri efnaskiptaalkalósu í tyrkneskubarn: Óvenjuleg framsetning á Dent-sjúkdómi.Nephrol skífaÍgræðsla2005; 20: 1476–1479

Stuðningsþjónusta:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Sími:+86 15292862950

Verslun:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop