Gagnleg áhrif utanaðkomandi ketógena bætiefna á öldrunarferli og aldurstengda taugahrörnunarsjúkdóma 4. hluti

Sýnt hefur verið fram á að brotthvarf öldrunarfrumna með senolytics (svona asenolytic kokteilum sem innihalda quercetin og dasatinib) getur framkallað linandi áhrif á aldurstengda sjúkdóma, eins og Alzheimerssjúkdóm og Parkinsonsveiki, og bætt heilsufar hjá öldruðum mönnum [192,203,219].

Með framlengingu á líftíma mannsins hafa lyf gegn öldrun vakið meiri og meiri athygli. Auk þess að hægja á vöðvarýrnun og draga úr langvinnum sjúkdómum geta lyf gegn öldrun einnig haft jákvæð áhrif á minni.

Í fyrsta lagi hafa lyf gegn öldrun oft andoxunarvirkni. Skemmdir sindurefna eru ein af orsökum öldrunar og andoxunarefni geta hjálpað til við að draga úr skaða af völdum sindurefna. Sumar rannsóknir hafa bent á að andoxunarefni eins og C-vítamín, E-vítamín o.s.frv. geti í raun komið í veg fyrir skemmdir á heilafrumum og þannig haft jákvæð áhrif á minni.

Í öðru lagi geta sum lyf gegn öldrun einnig stuðlað að vexti taugafrumna í heila og bætt náms- og minnishæfileika. Til dæmis hefur nokkur langtímainntaka fæðubótarefna, heilaæðavirkra lyfja, amídasa og annarra lyfja sýnt hugsanleg áhrif á að bæta minni.

Að lokum geta mótandi áhrif lyfja gegn öldrun einnig hjálpað til við að bæta minni. Til dæmis geta sum steralyf gegnt jákvæðu hlutverki við að bæta minni með því að stjórna jafnvægi taugaboðefna í heilanum.

Það er mikilvægt að hafa í huga að lyf gegn öldrun geta aðeins hjálpað til við að draga úr tilhneigingu minnistaps, ekki breyta gjöf minni. Að auki er best að velja örugg og áreiðanleg lyf gegn öldrun og nota þau í samræmi við ráðleggingar í lyfjaleiðbeiningunum til að forðast aukaverkanir.

Á heildina litið er jákvætt samband á milli lyfja gegn öldrun og minni. Með því að nota lyf gegn öldrun á viðeigandi hátt, viðhalda nægilegum svefni og borða hollt, getum við hægja á öldrunarferlinu en viðhalda góðu minni og vitrænni virkni. Við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola er hefðbundið kínverskt lækningaefni með mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Virkni Cistanche deserticola kemur frá mörgum virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýra, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð osfrv. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilaheilbrigði með ýmsum leiðum.

Smelltu á vita 10 leiðir til að bæta minni

Önnur krabbameinslyfjameðferð er gjöf xenomorphics (td metformin og rapamycin) til að draga úr (afnema) eiginleika öldrunar (td minnkun á framleiðslu og losun SASP þátta) (Mynd 1) án brotthvarfs öldrunarfrumna, sem getur tafið bæði öldrun og þróun aldurstengdir sjúkdómar [194]. Það var gefið til kynna að mTOR gegndi hlutverki meðal annars í líftímastjórnun [220].

Reyndar, rapamycin (sirolimus; sem mTOR hemill) (Mynd 1 sýnir hættuna á þróun aldurstengdra sjúkdóma, svo sem taugahrörnunarsjúkdóma, til að bæta aldurstengda minnkun á minni og námsvirkni og til að lengja langlífi [74,220].

Rapamycin dregur úr sedssöfnun A og Tau sem leiðir til minnkaðs taps á taugafrumum, veiklaðrar taugabólgu, myndun og léttir á vitrænni truflun í múslíkönum af Alzheimerssjúkdómi [221]. Resveratrol stuðlar einnig að úthreinsun A-peptíða [95], líklega með hömlun á mTOR og virkjun AMPK [,5], og kemur í veg fyrir vitræna skerðingu [222] í mismunandi frumulínum og gerðum Alzheimerssjúkdóms.

Þannig benda þessar niðurstöður til þess að resveratrol og rapamýsín hafi taugaverndandi, linandi áhrif á heilsufar, líftíma og aldurstengda sjúkdóma sem líklega eru með mótun sjálfsáts og próteostasi (með mTOR hömlun), sem og bólgu, meðal annarra [211,212,220] (Mynd 1) .

Rapamýsín og metformín (sykursýkislyf, sem dregur úr IGF gildi, insúlínviðnámi, einu sinni og insúlínmagni) drógu úr uppsöfnun -synúkleins og bættu hegðunarskerðingu í líkönum af Parkinsonsveiki [74.220.223].

Þar að auki hamlar metformín rafeindaflutningakeðju hvatbera (ETC complex I: NADH/ubiquinone oxidoreductase; þar með oxandi fosfórun), þar af leiðandi hækkuðu umfrymishlutföll AMP/ATP og ADP/ATP sem leiddi til gbeina virkjunar (fosfórýleringar) AMPK5] og minnkunar í AMPK5 [224,224,224, ROS stig [226]. Virkjun AMPK (td með metformíni) (Mynd 1) eykur lífmyndun hvatbera (viaSIRT1/PGC-1) og lípíð beta-oxun (með ACCs), hindrar framleiðslu glúkósa í lifur og dregur úr próteostasi (í gegnum mTOR hömlun), eykur sjálfsát (með mTOR hömlun og virkjun ULK1), vekur blóðsykurslækkun (lækkandi blóðsykursgildi, td með auknu lifrarinsúlínnæmi sem leiðir til minnkunar á lifrarglúkósaframleiðslu), bætir næringarefnaskynjun (með IIS/mTOR/SIRT1 leiðir), hamlar NF-KB, bætir DNA viðgerð og dregur úr magni bólgueyðandi frumuvaka (td með virkjun SIRT1) [6,12,225-228] sem leiðir til að draga úr áhrifum á öldrunarferla og tengda taugahrörnunarsjúkdóma.

Sem AMPK-óháð áhrif getur metformín hamlað ROS-framleiðslu (td með hömlun á hvatbera ETC og virkjun andoxunarefnis umritunarþáttar kjarnaþáttar erythroid 2-tengds þáttar 2/Nrf2) (mynd 1), aukið sjálfsáhrif (með beinni hömlun á mTOR ), auka SIRT1 virkni (sérstaklega þegar NAD+stig er mjög minnkað), virkja DNA-skemmda-eins viðbrögð (og auðvelda DNA-viðgerð líklega með p53), draga úr NF-KB merkjum og myndun (losun) bólgueyðandi frumufrumuefna, hindra SASP þætti í gegnum Nrf2 og minnka magn insúlíns og IGF-1 og þar með insúlín/IGF-1 merki (sem minnkar mTOR virkni) [66,86,225,229–232].

Öll þessi ferli geta aukið líftíma og framkallað linandi áhrif á bæði öldrun og aldurstengda sjúkdóma, svo sem Alzheimerssjúkdóm og Parkinsonsveiki [224,225,233]. Þar að auki hamlar metformicanto ótímabæra öldrun stofnfrumna (með Nrf2), eykur endurnýjun stofnfrumna (með AMPK) ) [234], hafa áhrif á histónbreytingar (td með virkjun SIRT1, hömlun á Class II HDAC og HAT fosfórun) í gegnum AMPK-háðar og óháðar leiðir [235], auka magn nokkurra miRNAs, sem eru fólgin í stjórnun öldrunar og frumuöldrun, líklega með AMPK [236] og styttingu telómera (td með AMKP/PGC-1 /telomeric repeat-innihaldandi RNA/TERRApathway; TERRA er umritað frá telómerum og gegnir mikilvægu hlutverki í verndun heilleika telómeranna) [225,237,238 ] (Mynd 1).

Reyndar var sýnt fram á að virkjun áAMPK getur bæði aukið tjáningu gena (td með fosfórýleringu/óvirkjun HDACs og virkjun HAT1-framkallaðrar asetýleringar históna) og hindrað umritun gena (td með auknu NAD+-stigum í frumum, og , sem afleiðing, aukin SIRT1 afasetýlerunarvirkni) [235]. Þar að auki getur resveratrol einnig lengt líftíma og komið í veg fyrir taugahrörnunarsjúkdóma [239].

Til dæmis getur resveratrol framkallað bólgueyðandi og andoxunaráhrif (td minnkað magn ROS, p53, NF-κB og bólgueyðandi frumudrepna eins og TNF- og IL-1) [5] og aukið meðallífslíkur og hámarkslíftími í líkönum af Alzheimerssjúkdómi [240]. Þar að auki bætti resveratrol starfsemi hreyfitaugafruma og lengti líftímann í músamódeli af amyotrophic lateral sclerosis [241].

Það var bent á að resveratrol gæti haft áhrif sín með virkjun AMPK/SIRT1-mótaðra ferla [242] (Mynd 1) þar sem þetta lyf getur afasetýlerað nokkur hvarfefni, svo sem asp53, PGC-1, FOXOs (td, FOXO3) og SREBP1 sem leiða til örvunar á frumuhringsstoppi, lífmyndun hvatbera, DNA viðgerð, oxunarálagssvörun, sjálfsát og stjórnun fituefnaskipta [6,101,243]. Til dæmis getur SIRT1 dregið úr ROS og NF-κB framkölluðum áhrifum (td taugabólgu) í gegnum Nrf2 [5] (Mynd 1).

Hins vegar var einnig bent á að ekki aðeins SIRT heldur einnig PGC1- geti aukið tjáningu Nrf2 [244,245] ogAMPK eykur kjarnaflutning á Nrf2 [246]. Byggt á þessum niðurstöðum voru þróuð áhrifaríkari sirtuin-virkjandi efnasambönd, svo sem SRT2104, sem getur verið efnilegt lyf gegn öldrun (td það jók líftíma og minnkaði bólguferli) [247].

Aðrar náttúrulegar vörur eins og curcumin, beriberi,ne og quercetin [6] geta einnig haft jákvæð áhrif á líftíma (með því að hægja á öldrun), aldurs- og aldurstengda sjúkdóma, til dæmis með AMPK virkjun og mTOR hömlun (td til að framkalla autophagy), virkjun SIRT1 (til að stuðla að lífmyndun hvatbera) og bólgueyðandi áhrif [74,248-250].

Þannig bendir gjöf krabbameinslyfja til þess að lækningatæki og lyf breyti öldrunarferlum með virkjun eða hömlun á ákveðnum boðleiðum og geti einnig eytt þróun (eða bætt einkenni) taugahrörnunarsjúkdóma (eins og Alzheimerssjúkdóms og Parkinsons hliðar og vöðvavefsæðakölkun) , bæta minni og námsvirkni, auk þess að lengja langlífi.

3. Að draga úr áhrifum ketósu á líftíma, öldrun og aldurstengda taugahrörnunarsjúkdóma

3.1. Ketosis-vakin taugaverndandi áhrif og niðurstreymis boðleiðir

Sýnt hefur verið fram á að ketósa og gjöf HB (sem annars konar orkueldsneyti fyrir glúkósa) getur aukið ATP framleiðslu hvatbera og losun ATP sem leiðir til aukinnar utanfrumuþéttni púrín núkleósíð adenósíns (með umbrotum ATP) [251-253].

Adenósín getur virkjað viðtaka þess sem leiðir til minnkaðs oxunarálags (ROS stigs) [254] og minni bólguferla [255]. Reyndar getur aukið magn ROS virkjað (opið) mPTporese og þannig aftengt rafeindaflutningskerfið frá ATP framleiðslu, HB-vakin lækkun á ROS framleiðslu [94] getur bætt hvatbera öndun og ATP framleiðslu [49].

Einnig var bent á að meðferðarketósis gæti aukið hamlandi GABAergic áhrifin [22.256], dregið úr losun glútamats og örvun taugafruma af völdum glútamats [256,25,7] og stýrt (auka) magn dópamíns, adrenalíns, noradrenalíns, ne og serótóníns. 258.259].

Sem epigenetic gen eftirlitsstofnanna getur HB hindrað virkni klassískrar HDAC fjölskyldunnar (Class I og Class IIa HDACs) sem leiðir til aukinnar asetýleringar á histónleifum s, þar með er hægt að nálgast DNA fyrir umritunarþætti, svo sem FOXO3A [53.132.260].

FOXO3A framkallar aukna tjáningu ýmissa andoxunargena, eykur jafnvægi í hvatbera (td með stjórnun á lífmyndun hvatbera og ATP nýmyndun) og dregur úr oxunarálagi [260,261]. Þar að auki getur lækkun á oxunarálagi einnig myndast af HB-vakaðri hömlun á HDAC með dempun á ER streitu [262].

Það hefur einnig verið sýnt fram á að tjáning heilaafleiddra taugakerfisþáttar (BDNF) gæti aukist með HB-vakaðri hömlun á HDACs [263] þar sem HB vekur bólgueyðandi áhrif (með hömlun á bæði NLRP3, NF-, KB og bólgueyðandi cýtókíni stigum) [264,265], eykur hvatberaöndun og ATP stig [266], eykur virkni andoxunarensíma (eins og SOD) og verndar vefi gegn örvunarverkunum af völdum glútamats [267,268].

Það hefur einnig verið sýnt fram á að HB getur mótað genatjáningu með því að efla histón og non-histone asetýleringu með HATs [266,269]. Þar að auki getur það beinlínis tengst RNA-bindandi próteini hnRNPA1 (misleitt kjarna ríbónukleoprótein A1), sem prótein stjórnar td RNA vinnslu og virkni, svo og stöðugleika mRNA [59,270,271].

Fyrri rannsóknir sýndu að HB, í gegnum HCAR2, virkjar AMPK sem leiðir til NAD+-myndunar, sem eykur virkni SIRTs (td SIRT1 og SIRT3; HB/HCAR2/NAD+/SIRTs ferlar) [272] (Mynd 1) og þar með framkallað taugaverndandi áhrif [53,83,273,274]. Í gegnum bæði HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-KB feril og HB/HCAR2/AMPK/mTOR feril getur HB myndað bólgueyðandi áhrif með td hömlun á bólgueyðandi umritun þáttur NF-KB og aukning á sjálfsát, í sömu röð [55,272,275], sem leiðir til minnkaðs magns bólgueyðandi efna (td TNF-, IL-1) [50,55,57,276]. HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A ferill getur framkallað andoxunaráhrif, minnkað oxunarálag með aukinni tjáningu gena andoxunarefna (td mangan súperoxíð dismutasa/MnSOD: HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSOD leið,2) [7]64 ferill. . Ketónlíkar auka tjáningu ekki aðeins HCAR2 [278.279] heldur einnig SIRTs (td SIRT1 og SIRT3) og PGC1- [164.278.280].

Þessar niðurstöður benda til þess að bæði HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- og HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- ferlar geti virkað í miðtaugakerfi. Reyndar er hægt að stilla taugaverndandi áhrif PGC 1- (td bólgueyðandi áhrif og efling á starfsemi hvatbera) með ekki aðeins SRT1 heldur einnig SIRT3 [278,281-283]. Einnig var bent á að HBevoked áhrif á starfsemi hvatbera (td lífmyndun hvatbera) gætu myndast með HB/HDAC/BDNF/PGC1- ferli [284].

Þar að auki getur ketósa aukið tjáningu PPARs og virkni Nrf2 í heilanum líklega í gegnum HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 eða HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1- /Nrf2 feril [285-287].

Það hefur verið gefið til kynna að ketósa geti aukið tjáningu UCPs, þar af leiðandi minnkað framleiðslu á ROS [23,288,289] og verja starfsemi hvatbera og hvatbera (td með því að draga úr oxunarálagi) með virkjun HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{5 }} /UCP1 leið [283] og/eða HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 leið [278].

Þar að auki getur ekki aðeins ketósa (HB, heldur einnig lækkun á glúkósamagni dregið úr bólguferlum með minni NLRP3 bólgueyðandi virkni. HB er nefnilega innrænn hemill á NLRP3 bólgum, líklega með HB/NLRP3/IL-1R( IL-1 viðtaka)/NF-KB feril, en aukið glúkósamagn getur aukið virkni NLRP3 og bólguferli.

Að auki eykur aukið glúkósastig almennt insulevelsevel sem leiðir til lækkunar á ketónlíkamsmyndun [290-292]. Sýnt var að EKS lækka glúkósagildi [21,26,28,36,293], þar með geta þau aukið virkni AMK/SIRTs merkjaleiða og hamlað áhrifum sem framkölluð eru mTOR (Mynd 1).

Þannig, byggt á fyrri rannsóknum, HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-KB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR og HB/NLRP3/IL-1R/NF-KB ferlar (bólgueyðandi áhrif) , HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A ferill (bætir starfsemi hvatbera, andoxunaráhrif), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{18} } /Nrf2 og HCAR2/AMPK/Nrf2 ferlar (bætir starfsemi hvatbera, andoxunar- og bólgueyðandi áhrif), HB/HDAC/BDNF/PGC1- ferill (bætir starfsemi hvatbera; andoxunarefni og bólgueyðandi áhrif), HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 og/eða HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 ferlar (andoxunar- og bólgueyðandi áhrif, sem bæta hvatberavirkni) og mótandi áhrif HB á taugaboð (td purinergic, GABAergic, dópamínvirk, noradrenvirk og glutamatergic kerfi), genatjáning (td aukin asetýlering histónleifa í gegnum HB/HDACs, efling histon og non-histon asetýleringar í gegnum HB/ HAT og hýdroxýbútýrýlering históna) og RNA aðgerðir (td með RNA-bindandi próteinum) geta verið virkjaðar meðan á ketósu stendur (mynd 2).

Þar af leiðandi getur EKSs-vakin ketosis (aukning á HB-gildum í blóði) haft áhrif á allt ofangreint (td mTOR-, AMPK- og SIRT-kallað) niðurstreymisboðaleiðir og mótandi áhrif, sem geta leitt til myndun mildandi áhrifa (td, bólgueyðandi áhrif) á aldurstengda ferla (öldrunareinkenni) (myndir 1 og 2).

Þar að auki, fræðilega séð, getur EKS-mynduð mótun á þessum boðleiðum og áhrifum getað bætt einkenni og/eða seinkað þróun einkenna sem tengjast ekki öldrun (eins og breytingar á virkni næringarefnaskynjunarferla, styttingu telómera, erfðafræðilegan óstöðugleika, erfðafræðilega breytingar, truflun á starfsemi hvatbera, breytt samskipti milli frumna, öldrun frumna, tap á próteynstri og örmögnun stofnfrumna), en einnig aldurstengda taugahrörnunarsjúkdóma og til að lengja líftíma (bæði með auknu HB stigi og lækkuðu glúkósastigi framkallaða breytingar á virkni nokkurra merkjaferla. ) (Mynd 1 og 2).

For more information:1950477648nn@gmail.com