Þróun meðferðar fyrir vöðvarýrnun í mænu: Sjónarhorn fyrir vöðvarýrnun og taugahrörnunarsjúkdóma 6. hluti

SMN1 genameðferð: Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™

Önnur leið til að auka SMN próteinmagn í mótoneurons og öðrum frumugerðum er SMN1 erfðameðferðin.

Genameðferð er ný meðferðaraðferð sem meðhöndlar ýmsa sjúkdóma með því að breyta DNA röðum. Á undanförnum árum hafa fleiri og fleiri rannsóknir sýnt að genameðferð getur einnig bætt minni og hefur hugsanlega lækningaleg áhrif á inngrip í Alzheimerssjúkdóm, námsörðugleika o.fl.

Í fyrsta lagi getur genameðferð miðað við viðgerð eða stjórnun sumra gena sem tengjast minni. Til dæmis gegnir APOE genið mikilvægu hlutverki í tilkomu Alzheimerssjúkdóms og núverandi rannsóknir hafa fundið tengsl milli APOE genabreytileika og tilviks þess í Alzheimerssjúkdómi. Genameðferð gæti verið fær um að miða á breytingar á APOE geninu og draga úr tilviki Alzheimerssjúkdóms frá upprunanum.

Í öðru lagi getur genameðferð einnig miðað á genum sem tengjast taugafrumum og taugamótum. Rannsóknir sýna að breytingar á taugaboðefnum eins og dópamíni og asetýlkólíni geta haft áhrif á nám og minni. Genameðferð getur virkað á taugafrumur til að stuðla að taugamótaflutningi geymdra upplýsinga og bæta minnisáhrif.

Auk þess er gert ráð fyrir að rannsóknir á genameðferð gefi fleiri möguleika til að bæta minni. Vísindamenn vinna hörðum höndum að því að rannsaka tengsl sumra gena og heilaverkefna og vonast til að grípa beint inn í heilastarfsemi með genameðferð til að efla vitræna getu og minni á gamals aldri.

Í stuttu máli sagt hefur genameðferð verið mikið notuð í nútíma læknisfræði og hefur mikla möguleika til að bæta minni. Þó að genameðferð fyrir mannsheilann sé enn á rannsóknarstigi getum við trúað því að með stöðugri þróun tækni í framtíðinni muni genameðferð skila meiri ávinningi fyrir heilsu og líf manna. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola er hefðbundið kínverskt lyfjaefni sem hefur mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Virkni Cistanche deserticola kemur frá mörgum virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýra, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð osfrv. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilsu heilans á margvíslegan hátt.

Smelltu á vita leiðir til að bæta minni þitt

Þar sem SMA er einerfða sjálfhverfa víkjandi röskun sem stafar af tapi á virkni SMN próteins, virðist það vera frábært skotmark fyrir genameðferðir.

Auðvelt er að pakka litlu SMN1 cDNA inn í óafritandi sjálfuppfyllingar (sc)AAV9 vektor og afhenda kerfisbundið. scAAV9 getur ekki aðeins skilað SMN1 cDNA til vöðva og annarra útlægra vefja heldur einnig farið yfir BBB til að ná til miðtaugakerfis og mænuhreyfinga [92, 93, 195, 299].

Forklínískar rannsóknir staðfestu aukna SMN tjáningu frá AAV-miðluðum genaflutningi í mótoneurons og útlægum sjúkdómum í múslíkani af SMA [17, 93]. SMA mýs sem voru meðhöndlaðir með scAAV9-miðlaðri SMN1 genameðferð sýndu marktæka framlengingu á líftíma í meira en 250 daga [93].

Þetta árangursríka veirugenafhendingarkerfi fyrir SMN1 var kallað Onasemnogene abeparvovec. Onasemnogene abeparvovec almennt þekktur sem AVXS-101 er markaðssett undir nafninu Zolgensma™. Onasemnogene abeparvovec varð fyrsta genameðferðin sem samþykkt var í Bandaríkjunum til meðferðar á SMA-sjúklingum barna (allt að tveggja ára) og af EMA.

Ráðlagður skammtur, 1,1× 1014 vektorerfða (vg) á hvert kíló (kg) líkamsþyngdar er gefinn með einni inndælingu í bláæð. Það virtist þolast vel hjá sjúklingum með SMA tegund 1 eða 2 og SMA ungbörnum með foreinkennum [125].

Tvær klínískar rannsóknir AVXS-101-CL-101 (START,NCT02122952) og CL-303 (STR1VE-US,NCT03306277; STR1VE-EU, NCT03461289; STR1VEAP, NCT03837184) voru gerðar með einkennum 1. sjúklingar sem bera tveggja samsæta SMN1 stökkbreytingu og tvö SMN2 afrit [57, 58, 195, 198]. START var opin rannsókn með 15 SMA ungbörnum af tegund 1 sem skráðir voru í tvo árganga.

Trjáungbörn fengu lágan skammt af Onasemnogene abeparvovec (6,7× 1013 mg/kg). Allir sjúklingar í hópnum (n=15) voru enn á lífi án varanlegrar öndunar við 20 mánaða aldur. Í hópnum sem fékk háskammta (12 sjúklingar, 1,1× 1014 mg/kg), varð aukning frá grunnlínu 9,8 stig eftir 1 mánuð og 15,4 stig eftir 3 mánuði í CHOP INTEND stiginu greinanleg. Að auki sátu 11 af háskammtasjúklingunum án aðstoðar, 9 veltu sér, 11 fengu að borða og gátu talað og 2 gengu sjálfstætt.

Hækkuð þéttni amínótransferasa í sermi kom fram hjá 4 sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með prednisóloni [195]. STR1VE-US rannsóknin var opin, stakskammta 3. stigs rannsókn. SMA sjúklingar með tvísamsætu SMN1 stökkbreytingar (eyðingu eða punktstökkbreytingar) og eitt til tvö SMN2 eintök voru yngri en 6 mánuðir og með einkenni.

Þeir fengu einn skammt af Onasemnogene abeparvovec í bláæð sem var 1,1× 1014 vg/kg líkamsþyngdar í 30–60 mín. Eftirlit með 22SMA sjúklingunum var upphaflega áætluð einu sinni í viku og eftir 4 vikur einu sinni í mánuði. Allir sjúklingar gátu setið sjálfstætt í 30 sek. 20 sjúklingar voru lausir við varanlega öndun.

Allir nema einn af 12 sjúklingunum í háskammtahópnum höfðu náð marktækum mótorum áfanga eins og að sitja án aðstoðar og stigvaxandi hækkun á CHOP INTEND skorinu upp á 50-60 stig [57, 58]. Byggt á gögnum sem safnað hafði verið í þessum rannsóknum er búist við langvarandi jákvæðum áhrifum Onasemnogene abeparvovec á hreyfivirkni.

Aukaverkanir voru berkjubólga, lungnabólga og öndunarerfiðleikar. Aðeins tveir sjúklingar sýndu hækkaða amínótransferasa. Verkunarháttur ónæmiskerfisins og sérstaklega lifrarsvörun sem sást í þessum klínísku rannsóknum er enn ekki að fullu skilinn. Einn sjúklingur fékk einkenni vatnshöfuðs þar sem verkunarháttur er óljós.

CHOP INTEND niðurstöðurnar sýndu snemma og skjótan ávinning. Sjúklingarnir gátu dafnað og kyngt á áhrifaríkan hátt án nokkurrar hjartasjúkdóms í lok rannsóknarinnar [57, 58].

Önnur klínísk rannsókn með Onasemnogeneabeparvovec er í gangi sem opin 1–2 stigs rannsókn með gjöf í mænuvökva hjá SMA tegund 2 sjúklingum (6 mánuðir til 60 mánuðir) með þremur SMN2 eintökum (STRONG, NCT03381729). STRONG rannsóknin sýndi viðvarandi aukningu á mótortímamótum og meðferðaröryggi [90].

Gjöf í mænuvökva gæti sniðgengið hugsanleg ónæmisviðbrögð hjá sjúklingum sem höfðu verið útsettir fyrir veirunni fyrir meðferð. Þegar einstaklingur verður fyrir innrænum AAV sýkingum er hægt að hefja ónæmissvörun. [27, 312].

Thus a significant number of individuals produce neutralizing antibodies and block the gene transfer to cellular targets [3, 312]. The two studies by Day et al. [57, 58] revealed that 7.7% of the SMA patients and 14.8% of their biological mothers were positive for AAV9 reactive antibodies with exclusionary antibody titers>1:50 á frumskimunarprófum sínum. 5,6% sýndu hækkaða títra við lokaskimun og voru útilokaðir frá því að fá Onasemnogene abeparvovec í klínískum rannsóknum.

Því ætti meirihluti SMA ungbarna að njóta góðs af gjöf Onasemnogeneabeparvovec þegar það er gefið í mænuvökva [57,58]. Önnur 3. stigs rannsókn með gjöf í bláæð hjá SMA tegund 1 eða 2 sjúklingum sem eru fyrir einkennum með tvö eða þrjú eintök af SMN2 (SPR1NT, NCT03505099) hefur verið hafin. Bráðabirgðagögn benda til þess að Onasemnogene abeparvovec þolist vel þegar það er notað í háum styrk (6,0× 1013 mg/kg).

Nú er fylgst með tveimur langtímaeftirfylgnirannsóknum (LTFU) þar til í desember 2033 og 2035. LT-001/NCT03421977 er eftirfylgnirannsókn á öryggi á 13 SMA sjúklingum af tegund 1 í AVXS-101-CL{{10} } rannsókn (2017–2033), en LT-002/NCT04042025 (2020–2035) skráir enn sjúklinga fráSTRONG, STR1VE og SPR1NT.

Allar klínískar rannsóknir á Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ eftir tímalínum þeirra eru teknar saman á mynd 3.

Tímabundin sjónarmið fyrir SMA meðferðir

Aukið magn SMN próteins í taugafrumum og öðrum frumutegundum hefur ekki aðeins kosti heldur einnig áhættu. Tjáningarmagn SMN er mjög stjórnað við eðlilegan þroska og er ekki hægt að fínstilla það með genameðferðaraðferðinni. Athuganir í múslíkönum halda því fram að oftjáning veiru gæti haft langvarandi skaðlegar aukaverkanir vegna truflana á flóknum RNA-vinnsluaðferðum.

Í nýlegri rannsókn hefur verið greint frá því að langtíma oftjáning á AAV9-SMN1 veldur skammtaháðu tapi á taugamótum og taugahrörnun í SMA-músarlíkönum sem tengjast tapi á þegar náðum hreyfiáföngum [301]. AAV9-SMN1 leiðir til samsöfnunar SMN í umfrymi í taugafrumum sem samsvarar skertri snRNP lífveru og útbreiddum umritunarfrávikum í DRG taugafrumum [301].

Þessar athuganir benda til þess að meta og íhuga önnur lækningaleg markmið önnur en SMN1 og SMN2 gen (sjá hér að neðan meðferðir sem ekki eru SMN). Fyrir árangursríka langtímameðferð við SMA virðist mikilvægt að skilja tímaramma þar sem SMN próteinið þarf til að koma í veg fyrir þróun sjúkdóms og hvaða frumugerðir og líffæri þurfa SMN á hvaða tímabilum fyrir rétta jafnvægisstöðu.

Skortur á SMN er banvænn í fósturvísum og SMA þróast snemma í barnæsku eða jafnvel fyrir fæðingu innan mikilvægs tímaglugga þegar tauga- og vöðvataugamót eru styrkt og þroskast. Uppbygging SMN2 próteins með ASO nálgun snemma eftir fæðingu í alvarlegu SMA múslíkani (P 1-4) var árangursríkt til að koma í veg fyrir upphaf sjúkdómsins.

Lifunarhlutfall meðhöndlaðra SMA músa lengdist upp í 250 daga aldur [127] sem samsvarar 16-földun. Það skilaði engum ávinningi að byrja SMN hækkun 10 dögum eftir fæðingu. Það er sláandi að svipgerð sjúkdómsins er afturkræf í vægari SMA formum. Í millistigs SMA músarlíkani hafði meðferð eftir einkennum án SMN jákvæð áhrif [86].

Hins vegar, að seinka meðferð í aðeins einn eða nokkra daga hjá alvarlegum SMA músum af tegund 1 eftir að einkenni komu fram dró verulega úr ávinningi [93, 249] á tap af mótoneuron og formfræðilegar breytingar á taugavöðvaendaplötum héldust [183]. SMN próteinskortur hefur fyrst áhrif á fjarlæga enda hreyfieiningarinnar [156, 208, 255]. Þess vegna fer ákjósanlegur tími til að endurheimta SMN prótein í alvarlegum tilfellum eftir þroskastigi taugavöðvaendaplata [147].

Rannsóknir með músalíkönum af SMA gefa til kynna að ákjósanleg klínísk áhrif í alvarlegum tilfellum velti á notkun snemma eftir fæðingu. Þetta var einnig sýnt fyrir SMN-óháðar meðferðaraðferðir í múslíkönum [291]. Í tveimur klínískum rannsóknum með sjúklingum voru svipaðar athuganir gerðar.

Að hefja meðferð fyrir einkenna hjá börnum með tvö eða þrjú SMN2-eintök hafði marktækt sterkari áhrif en að hefja meðferðina þegar fyrstu einkennin komu þegar fram. Þegar meðferð með Nusinersen/Spinraza™ er hafin eftir minna en 2 mánaða líf, og eftir að meðaltali 2,9 ára meðferð, gætu 100% barna náð þeim áfanga að sitja sjálfstætt. Þar að auki gætu 88% sjúklinga einnig gengið sjálfstætt [59].

Aftur á móti virtust áhrif meðferðar verulega minnkað í 3. stigs rannsókninni með Nusinersen/Spinraza™ þar sem meðferð var hafin eftir að einkenni komu fram hjá börnum með 2 eintök af SMN2. Meðferð eftir einkenna leiddi til minni dánartíðni, en aðeins 51% sjúklinga sýndu bætta hreyfivirkni og aðeins 8% gátu setið sjálfstætt 13 mánuðum eftir upphaf meðferðar [89].

Að lokum má segja að seinkun á SMNelevation um nokkrar vikur í allt að 5 mánuði getur dregið verulega úr árangri mótoráfanga. Því virðist mikilvægt að meðferð hjá börnum með SMA hefjist strax eftir greiningu. Þessar athuganir gefa einnig sterk rök fyrir kerfisbundinni nýburaskimun, til að greina foreinkennakennd og snemma einkennatilvik.

Áður en einkenni koma fram og óafturkræf hrörnun í hreyfingum hefst, skal tafarlaust vísað til meðferðar á börnum sem eru auðkennd með nýburaskimun. Þegar SMN gildi eru mjög lág missa hreyfifrumur virkni sína innan skamms tímaramma og þróast í átt að því stigi að endurheimt gæti verið takmörkuð og tímaglugginn fyrir árangursríka endurheimt hreyfinga og/eða frumuendurnýjunar gæti misst af.

Kostnaður við Spinraza™ umsókn á fyrsta ári nemur um það bil $400,000–500,000 (eða €400,000–500,000). Samtals $250,000–300,000 (eða €250,000–300,000) á ári eru reiknuð fyrir ævi sjúklings.

Ein ein umsókn um Zolgensma™ kostar 2 milljónir dollara. Bráðum er búist við að aukinn fjöldi genamiðaðra lækningaaðferða verði samþykktar af FDA og EMA. Kostnaður við slíkar meðferðir gæti þá orðið erfiður fyrir heilbrigðisstarfsmenn.

For more information:1950477648nn@gmail.com