Þróun meðferðar fyrir vöðvarýrnun í mænu: Sjónarmið vegna vöðvarýrnunar og taugahrörnunarsjúkdóma 5. hluti

Hjá sumum sjúklingum hefur verið tilkynnt um vatnshöfuð sem hugsanleg aukaverkun [10, 83, 100, 199, 232, 287].

Hydrocephalus vísar til vökvasöfnunar í heila sem stafar af hindrun á blóðrás eða frásogi heila- og mænuvökva. Það eru margar orsakir vatnshöfuðs, þar á meðal fæðingargalla, sýkingar, áverka, æxli og aðrir þættir. Þó að vatnshöfuð geti haft ákveðin áhrif á mannslíkamann er samt hægt að létta hann með viðeigandi meðferð.

Á sama tíma hafa margir áhyggjur af þeim neikvæðu áhrifum sem vatnshöfuð getur haft á minni. Hins vegar, almennt séð, skemmir vatnshöfuð ekki beint minnið okkar. Þetta er vegna þess að minni manna er aðallega stjórnað af taugafrumum og taugarásum í heilanum. Hydrocephalus veldur almennt aðeins þjöppun á mænuvökvanum í kringum heilann og hefur engin bein áhrif á taugafrumurnar og hringrásina í heilanum.

Hins vegar, ef vatnshöfuð er ekki meðhöndlað í tæka tíð, eða ef ástandið er alvarlegt, getur það valdið óafturkræfum skemmdum á heilastarfsemi. Á þessum tíma birtast einkenni eins og höfuðverkur, þokusýn og vöðvaslappleiki sem hafa áhrif á líf okkar og starf. Þess vegna, þegar einkenni eins og höfuðverkur, sundl, ógleði o.s.frv. koma fram, ættir þú að leita tafarlaust til læknis til skoðunar og meðferðar.

Í stuttu máli, vatnshöfuð hefur ekki bein áhrif á minni. Hins vegar, ef vatnshöfuð er ómeðhöndlað, getur það valdið ýmsum líkamlegum vandamálum og valdið varanlegum skaða á heilastarfsemi. Þess vegna ættum við að taka jákvætt viðhorf til meðferðar við vatnshöfuð, leita læknishjálpar tímanlega og ekki tefja ástandið. Aðeins þannig getum við verndað líkama okkar og heila, viðhaldið góðri líkamlegri og andlegri heilsu og viðhaldið góðum lífs- og vinnuskilyrðum. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola getur líka stjórnað jafnvægi taugaboðefna eins og aukið magn asetýlkólíns og vaxtarþætti. Þessi efni eru mjög mikilvæg fyrir minni og nám. Að auki getur Cistanche deserticola einnig bætt blóðflæði og stuðlað að súrefnisgjöf, sem getur tryggt að heilinn fái nægileg næringarefni og orku og þar með bætt heilaþrótt og úthald.

Smelltu á vita leiðir til að bæta minni þitt

Algengustu aukaverkanirnar eru meðal annars sýking í neðri öndunarfærum og hægðatregða hjá SMA ungbörnum en höfuðverkur, uppköst og bakverkir koma einnig fram hjá SMA sjúklingum sem koma seinna fram (samantekt íhttps://www.drugs.com/sfx/nusinersen-side-efects.html).

Hjá SMA sjúklingum með verulega hryggskekkju eða sjúklingum sem höfðu fengið skurðaðgerð á mænusamruna er notkun Nusinersen í mænuvökva krefjandi. Það krefst venjulega notkunar á tölvusneiðmyndaleiðsögn, myndbandi fyrir æðamyndatöku, ómskoðun, eða aðrar aðferðir við gjöf eins og undir húð í æð [199, 283, 314].

Hins vegar hafa slík ný tæki fyrir Nusinersen-stjórnina ekki verið samþykkt hingað til af viðeigandi eftirlitsyfirvöldum. Af óþekktum ástæðum bregðast sumir sjúklingar betur við ASO en aðrir [54].

Vandamál með Nusinersen/Spinraza™ er skortur á almennu aðgengi og hugsanlega skortur á verkun til að vinna gegn skaðlegum langtímaáhrifum lágs SMN gildis í útlægum vefjum. Nusinersen endurheimtir tjáningu SMN aðeins í miðtaugakerfinu. Forklínískar upplýsingar benda til þess að endurheimt SMN próteinamagns gæti einnig verið mikilvægt fyrir útlæga vefi eins og lifur, nýru, vöðva og hjarta [112, 127].

Lítil sameind og splicing modifier Risdiplam/Evrysdi™ Annar valkostur til að endurheimta SMN próteinmagn með því að auka exon 7 innlimun í SMN2 umritum er með litlum sameindum. Slíkar litlar sameindir virðast vera gagnlegar sérstaklega þegar þær geta farið yfir BBB.

Þegar þær eru gefnar kerfisbundið gætu þær síðan virkað á vinnslu SMN2 genafritsins í útlægum líffærum. Einnig hefur verið sýnt fram á að slíkar litlar sameindir stýra SMN2 skeytingum. Þau eru aðgengileg eftir inntöku og dreift almennt og beinast þannig ekki aðeins á miðtaugakerfið heldur einnig úttaugakerfið og líffæri og vefi sem ekki eru taugakerfi [217, 242, 243].

Mögulegur ókostur við smáskeytabreytingar í samanburði við ASO-undirstaða lyf er meiri tilhneigingin til áhrifa utan markhópsins [28]. Til að komast framhjá slíkum ósértækum áhrifum var skimun með mikilli afköstum fyrir SMN2 splæsingarbreytum til að fá ákjósanlegasta frambjóðendur eins og RO073406/RG7916 (Risdiplam) [217, 237, 242]. Risdiplam eykur SMN próteinmagn ekki aðeins í miðtaugakerfi heldur einnig í útlægum vefjum í tveggja músum af SMA [237].

Þessum áhrifum er náð með því að koma á stöðugleika í tvíhliða U1:5 við 5 á SMN2 exon 7[39, 227, 276]. Engu að síður framleiðir Risdiplam enn markáhrif á splicing exons af nokkrum öðrum umritum eins og þeim sem kóða fyrir STRN3, FOXM1, APLP2, MADD og SLC25A17 [242, 276]. Gjöf með 1 mg/kg líkamsþyngdar veldur öflugri aukningu á SMN-gildum í heila og fjórhöfða vöðva í SMA músarlíkani.

Það vinnur gegn NMJ meinafræði og dregur úr hreyfitapi [242, 243, 276]. Hærra magn af Risdiplam (10 mg/kg líkamsþyngdar) eykur lífslíkur í SMAmouse módelum í sama magn og hjá heilbrigðum ruslafélögum [217].

Á klínísku stigi var mat á öryggi, þoli og verkun þessa lyfs prófað hjá SMA sjúklingum í FIREFISH rannsókninni (SMA tegund 1 sjúklingur, NCT02913482) og SUNFISH rannsókninni (SMA tegund 2 og 3 sjúklingar, NCT02908685) [223] . FIREFISH rannsóknin var hönnuð fyrir ungbarnasjúkdóm sem var tvíþætt óslembaðri opin rannsókn þar sem 41 sjúklingur (1–7 mánuðir) var skráður og rannsakaður í eitt ár.

Allir sjúklingar fengu arfhreina eyðingu á SMN1 geninu og tvö eintök af SMN2. 29% sjúklinga gátu setið sjálfstætt í að minnsta kosti 5 sekúndur eftir 12 mánaða meðferð, náð viðeigandi mótormarkmiðum og 42% gátu lifað án varanlegrar loftræstingar [55].

Meðferð með Risdiplam olli aukningu á SMN próteini í blóði [19]. SUNFISH er tvíþætt rannsókn með SMA-sjúklingum sem koma seinna fram (2 til 25 ára), slembiraðað og með lyfleysueftirlit.

Fyrsti hlutinn með 51 þátttakanda er rannsókn á skammtastærðum og öryggisþoli en hluti 2 með 180 SMA sjúklingum beinist að verkun og öryggi [223]. Hreyfifærni þeirra sjúklinga sem fengu Risdiplam var marktækt betri en ómeðhöndluðu eftir 24 mánaða meðferð.

Ekki hefur verið greint frá neinum meðferðartengdum aukaverkunum sem leiða til þess að meðferð er hætt eða meðferð hætt á 24-mánaðar tilraunatímabilinu (Dr. Elizabeth Kichula CureSMA Meeting 2021; SUNFISH Part 2:Later-Onset SMA).

JEWELFISH rannsóknin (NCT030321725) var hönnuð sem opin fjölsetra rannsókn sem metur fyrst og fremst öryggi og þoli risdiplam til inntöku einu sinni á sólarhring hjá SMA-sjúklingum á aldrinum 6 mánaða til 60 ára sem hafa áður skráð sig í aðrar rannsóknir, þ.á.m. Nusinersen, Olesoxime og Onasemnogene abeparvovoec [239].

TheGYNNINGSÞJÓÐIN er ólík með breitt svið hreyfiskerðingar í upphafi. 174 SMA tegund 2 og 3 sjúklingar með 3 eða 4 SMN2 eintök hafa verið skráðir, þar á meðal þeir sem ekki sitja en einnig gangandi, sumir þeirra með hryggskekkju og mjaðmaflæði eða liðskiptingu.

Engar alvarlegar aukaverkanir tengdar lyfinu voru tilkynntar.

Engar augnfræðilegar niðurstöður sem rekja má til útsetningar fyrir risdiplam voru tilkynntar [270] eins og í forklínískum rannsóknum á cynomolgusmonkeys. Eituráhrif á sjónhimnu komu fram hjá þessum öpum sem samanstanda af hrörnun ljósviðtaka og örblöðruhrörnun í sjónhimnu (MMD) í miðhimnu eftir 5-6 mánaða daglega meðferð [242]. Hinn 7. ágúst 2020 samþykkti FDA Risdiplam (Evrysdi™) undir skynditilnefningu og forgangsskoðunarferli sjaldgæfra barnasjúkdóma [223, 276].

Gögn um SUNFISH, FIREFISH og JEWELFISH benda til þess að Risdiplam hafi hagstæð öryggissnið. Samkvæmt þessu öryggissniði hefur RAINBOWFISH rannsóknin (NCT03779334) sem einblínir á SMA sjúklinga sem eru fyrir einkennum hafin en skráning sjúklinganna stendur enn yfir.

Þetta er fjölsetra opin rannsókn til að greina verkun, öryggi og lyfjahvörf/virkni Risdiplam hjá ungbörnum á aldrinum frá fæðingu til 6 vikna. Risdiplam er gefið til inntöku daglega í 2 ár, fylgt eftir með opnum framlengingarfasa (OLE) í að minnsta kosti 3 ár.

A.m.k. 5 ára eftirfylgni fyrir hvern þátttakanda sem er skráður mun ljúka við RAINBOWFISH rannsóknina. Almennt séð eru algengustu aukaverkanirnar hiti, niðurgangur, andars. Sérstaklega hjá SMA ungbörnum hefur komið fram öndunarfærasýkingar, lungnabólga, berkjubólga, lágþrýstingur, hægðatregða og uppköst (talin upp íhttps://www.drugs.com/sfx/risdiplam-side-efects.html).

Önnur lítil sameind sem kallast Branaplam er enn í rannsókn. Branaplam (áður þekkt sem LMI070) er pýridasínafleiða sem hefur samskipti við SMN2 for-mRNA og eykur exon 7 innlimun til að auka magn starfhæfs SMN próteins [227, 279].

Eins og Risdiplam er hægt að gefa Branaplam til inntöku. Upphaflega var búist við að Branaplam yrði prófað á ungbörnum SMAtype 1 í opinni, tvíþættri áfanga 1/2 rannsókn (NCT02268552). Þessi rannsókn hefur þó ekki verið hafin ennþá.

For more information:1950477648nn@gmail.com