Þróun meðferðar fyrir vöðvarýrnun í mænu: Sjónarmið vegna vöðvarýrnunar og taugahrörnunarsjúkdóma 8. hluti

Vöðvastýrðar aðferðir

Vöðvasjálfstætt sjúkdómskerfi í SMA gæti stuðlað að sjúkdómsferlinu, sérstaklega á síðari stigum hjá SMA tegund 2 og 3 sjúklingum [50]. SMN gildi í vöðvum og öðrum vefjum eru mjög lág hjá fullorðnum SMA músum og sjúklingum [50, 138].

Ósjálfráða vöðvasjúkdómar eru truflanir í taugakerfi og vöðvavef sem fela í sér margar tegundir af sjúkdómum, svo sem heila- og mænusigg, amyotrophic lateral sclerosis, vöðvaspennu og fleira. Þessar truflanir hafa ekki aðeins áhrif á hreyfingu vöðva heldur geta einnig haft neikvæð áhrif á vitræna virkni.

Hins vegar getur jákvætt viðhorf haft jákvæð áhrif á ósjálfráða vöðvasjúkdóma og minni. Í fyrsta lagi sýna rannsóknir að jákvætt viðhorf getur dregið úr alvarleika og lengd veikinda. Þegar sjúklingar taka virkan þátt í þessum sjúkdómum eru þeir viljugri til að þiggja meðferð og bata, sem hjálpar til við að flýta bataferlinu. Auk þess getur jákvætt viðhorf dregið úr kvíða og þunglyndi sjúklinga vegna sjúkdómsins sem skaðar minni og vitræna virkni.

Að auki geta breytingar á lífsstíl einnig verið gagnlegar. Rétt líkamsrækt getur bætt ástand vöðva og stuðlað að blóðrásinni og súrefnisframboði, sem hjálpar til við að efla vitræna starfsemi heilans. Einnig er hollt mataræði lykilatriði. Næringarrík matvæli geta gefið mikið magn af vítamínum og steinefnum, sem geta hjálpað til við að bæta ónæmi og mótstöðu líkamans og draga þannig úr hættu á öðrum sjúkdómum.

Með hjálp jákvæðs hugarfars og heilbrigðs lífsstíls getur fólk með ósjálfráða vöðvasjúkdóma lifað af meiri krafti og orku. Þó að þessir sjúkdómar séu óumflýjanlegir getur heilbrigður lífsstíll hjálpað til við að draga úr neikvæðum áhrifum þeirra á okkur og fara langt í að bæta minni og vitræna virkni. Þess vegna ættum við að vera bjartsýn, takast á við áskoranir og reyna að lifa eins heilbrigðu og hægt er og stefna í jákvæða þróun. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola getur líka stjórnað jafnvægi taugaboðefna eins og aukið magn asetýlkólíns og vaxtarþætti. Þessi efni eru mjög mikilvæg fyrir minni og nám. Að auki getur Cistanche deserticola einnig bætt blóðflæði og stuðlað að súrefnisgjöf, sem getur tryggt að heilinn fái nægileg næringarefni og orku og þar með bætt heilaþrótt og úthald.

Smelltu á Vita til að bæta skammtímaminni

Til að koma í veg fyrir tap á vöðvamassa hefur hömlun á myostatíni verið lögð til sem valkostur þar sem þessi seytta vaxtar-/aðgreiningarþáttur virkar sem neikvæður eftirlitsaðili með vexti og stærð beinagrindarvöðvatrefja [169, 191, 332].

Myostatin virkni er venjulega hamlað af follistatíni og myostatin própeptíð [118]. Fyrstu rannsóknir með hömlun á myostatíni í líkönum alvarlegs SMA sýndu ekki marktæk áhrif [248, 284].

Athyglisvert er að áhrif myostatin hömlunar voru sterkari í múslíkönum af vægari gerðum SMA. Sérstaklega á síðari stigum sjúkdómsins virðist hömlun á vöðvastatíni hafa jákvæð áhrif á hreyfivirkni og lifun sem og vöðva- og beinarýrnun [86,179, 331].

SRK-015/Apitegromap er sértækt einstofna mótefni sem hindrar myostatin [86, 236]. Það er nú til rannsóknar í 2. stigs TOPAZ rannsókninni fyrir 57 SMA sjúklinga af tegund 2 og tegund 3 sem þegar fengu Nusinersen (gönguhópur; 2–20 mg/kg).

Í hópnum sem ekki er í gönguferð (20 mg/kg) er það prófað bæði sem einlyfjameðferð og í samsettri meðferð með Nusinersen. Á sama hátt er troponin virkjarinn Reldesemtiv (CK-2127107) talinn annar mótandi vöðvarýrnunar og taps af vöðvastyrk. Þessi sameind virkar með því að hægja á losun kalsíums úr troponin flókinu og næmir þannig sarkómsvörun við kalsíum [130], sem leiðir til aukinnar samdráttarhæfni.

Mikilvægast er að það magnar beinagrindarkraft-tíðniviðbrögð við taugaörvun [9]. Reldesemtiv hefur verið rannsakað í tvíblindri, slembiraðaðri, 2. stigs samanburðarrannsókn með lyfleysu (NCT02644668) í tveimur hópum. Stakur skammtur af Reldesemtiv til inntöku þolist vel. Hvort þessi meðferð bætir einnig hreyfivirkni er nú kannað með stærri hópum SMA sjúklinga [258].

Humaninsúlínlíkur vaxtarþáttur 1 (IGF1), sem hefur þegar sýnt taugaverndandi möguleika í múslíkönum fyrir SMA, var einnig prófaður í SMARD1/DSMA1 músalíkönum (Nmd2J mús). Nmd2J mýs eru IGF-1-skortar og sýna uppstjórnun á IGF-1 viðtakanum í gastrocnemius vöðvanum og þindinni, sem sést ekki í mænunni [159].

Hægt er að bæta upp IGF-1 skort með lyfjafræðilegri notkun á pegýleruðu IGF úr mönnum-1. Þessi ytri notkun staðlar aðgreiningu vöðva trefja í þindinni og leiðir til björgunar að hluta í gastrocnemius vöðvanum [159]. Því miður gátu jöfnunaráhrif PEG-IGF-1 ekki unnið gegn rýrnun. Tap frumulíkamans og axon á mótoneurons minnkar ekki með IGF-1 meðferð í Nmd2J músum [159].

Fákirnis- og genameðferðir umfram SMA við öðrum taugahrörnunar- og vöðvasjúkdómum

Flestar fákirnismeðferðir beinast að genaþöggun og umritunar- og skeytimótun. Þar sem fákirni hafa venjulega víxlverkun við marksameindir sínar með viðbótarbasapörun, er hægt að fá genasértæk leiðarefnasambönd úr frumröð markgensins.

Einnig eru breytingar til að auka aðgengi, eins og til að fara rétt yfir plasmahimnuna og aukið viðnám gegn núkleasum, framkvæmanlegar og hafa verið kynntar með góðum árangri [182].

Að auki gera lífupplýsingatæki kleift að forðast fyrirsjáanleg áhrif á miða. Hvað varðar ASO umsóknir fyrir einstaklingsmiðaða meðferð, er einnig hægt að miða á sjúklingssértækar raðir í sérstökum samsætum eins og stakum núkleótíðfjölbrigðum (SNP) eða stækkuðum endurteknum stökkbreytingum sem eru orsakavaldar fyrir sjaldgæfum sjúkdómum. Þetta virðist vera kostur fram yfir hefðbundna skimun fyrir litlar sameindir byggðar á áhrifum á skilgreinda frumumarkmiða.

Þrátt fyrir að litlar sameindir beri einnig þann kost að nota almennt, þurfa þær venjulega víðtækar eiturefnafræðilegar greiningar og efnahagræðingu til að draga úr áhrifum utan markmiðs.ASOs eru flokkuð í RNase H-hæfa ASOs og steric block ASOs án RNase H virkni.

Stericblock fákirni geta truflað afrit RNA-RNA og/eða RNA-prótein milliverkanir og maskasértækar raðir innan markafrits [250]. Þeir eru aðallega notaðir til að móta aðra skeytinguna til að útiloka (exon sleppa) eða halda sérstökum exon(s) (exoninclusion). Í þessum tilfellum „maskar“ fákirnið boðmerki og breytir því ósýnilegt í spliceosome.

Þetta leiðir að lokum til breytinga á splicing atburðum td fyrir SMN2 exon 7 varðveislu [277]. Hér á eftir munum við gefa yfirlit yfir núverandi ASO notkun í taugahrörnunar- og vöðvasjúkdómum umfram SMA.

ASO meðferðir við amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Amyotrophic lateral sclerosis er banvænn mótoneuron sjúkdómur, aðallega með upphaf fullorðinna. 10% ALS tilfella eru ættgeng (fALS) en hin tilvikin eru talin „sporadic“ (sALS) án skýrrar ættarsögu[150]. Ítarlegar erfðagreiningar fundu öll helstu gen fyrir einerfðaform ALS [42].

Hins vegar er spurningunni um hvernig viðkomandi stökkbreytingar hafa áhrif á virkni samsvarandi genaafurða í næstum öllum tilvikum ekki svarað á viðeigandi hátt. Þetta hefur afleiðingar fyrir þróun erfðafræðilegra lækningaaðferða. Ef slíkar stökkbreytingar valda tapi á virkni (LOF), þarf að hanna viðeigandi aðferðir til að endurreisa þessa virkni.

Stökkbreytingar á virkni (GOF) myndu krefjast blokkunar/hömlunar á stökkbreytta geninu og afurð þess. Hins vegar hefur niðurstýring á tjáningu stökkbreyttu ættarinnar einnig áhrif á tjáningu óbreyttu samsætunnar. Flestar stökkbreytingarnar sem lýst er fyrir ættgengar form ALS sýna ríkjandi erfðamynstur og gefa til kynna GOF-kerfi eins og próteinsamstæður eða breytta próteineiginleika sem hafa áhrif á nauðsynleg frumuferli [290 ].

Hins vegar eru vísbendingar um að GOF og LOF sameinast í sumum ALS-valdandi genastökkbreytingum eins og innri stækkun C9ORF72 [278, 290]. Þetta ástand krefst síðan aðferða sem hafa aðeins áhrif á stökkbreytta genið og umritið. Hérna munum við sýna ASO notkun í tilfellum af SOD1, C9ORF72 og FUS og erfðabreytilegum ALS.

For more information:1950477648nn@gmail.com