Þróun meðferðar fyrir vöðvarýrnun í mænu: Sjónarmið fyrir vöðvarýrnun og taugahrörnunarsjúkdóma 4. hluti

Antisense fákirnisaðferðir Nusinersen/Spinraza™: ASO-aðferð

ASO eru stuttir þræðir af tilbúnum kjarnsýrum sem binda mark-RNA með viðbótarbasapörun til að móta RNA stöðugleika, byggingu og virkni [247]. Nusinersen er 18-mer ASO breytt með 2'-O-2-metoxýetýl fosfórþíóat til að vernda það gegn hröðu niðurbroti.

Með stöðugum framförum á lífskjörum manna eru sífellt fleiri farnir að huga að heilsufarsvandamálum sínum. Einn mikilvægur þáttur er minni. Mörgum finnst minni þeirra smám saman minnka og hvernig hægt er að bæta minnið er orðið mjög mikilvægt atriði.

Undanfarin ár hafa rannsóknir sýnt að náið samband er á milli stuttra keðja af kjarnsýrum og minni. Stutta keðjan af kjarnsýru er líffræðilega virk sameind sem stjórnar taugakerfinu og ónæmiskerfinu. Og minni er eitt mikilvægasta hlutverk heilans okkar.

Stuttar keðjur kjarnsýra geta aukið orku taugakerfisins með því að stuðla að viðgerð og stjórnun taugakerfisins, gera heilann liprari og bæta minni. Að auki geta stuttar keðjur af kjarnsýrum einnig dregið úr blóðfitu og blóðþrýstingi og stuðlað að heilbrigði hjarta og æða og þar með bætt efnaskiptagetu líkamans og gert líkamann heilbrigðari.

Þó að hnignun heilastarfsemi sé náttúrulegt fyrirbæri getum við viðhaldið minni okkar á vissan hátt, svo sem með því að borða meira af stuttkeðjuríkum kjarnsýrum, eins og þangi, þara, tófú o.s.frv. líkamsrækt og góðar lífsvenjur geta einnig hjálpað til við að bæta minni okkar.

Í nútímasamfélagi er minnið mjög mikilvægt fyrir alla. Við ættum að gefa gaum að tengslum stuttra keðja kjarnsýra og minni og nota ýmsar aðferðir til að bæta minnið og gera líf okkar orkumeira og orkumeira. Það má sjá að við þurfum að bæta minni og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega, því Cistanche deserticola hefur andoxunar-, bólgueyðandi og öldrunaráhrif, sem geta hjálpað til við að draga úr oxun og bólguviðbrögðum í heilanum og vernda þar með heilsu taugakerfisins. Að auki getur Cistanche deserticola einnig stuðlað að vexti og viðgerð taugafrumna og þar með aukið tengsl og virkni tauganeta. Þessi áhrif geta hjálpað til við að bæta minni, nám og hugsunarhraða og geta einnig komið í veg fyrir þróun vitsmunalegrar truflunar og taugahrörnunarsjúkdóma.

Smelltu á vita bætiefni til að auka minni

Það var hannað til að loka fyrir bindingu hnRNPA1 við innrauða skeytihljóðdeyfi N1-(ISS-N1) mótíf inintron 7 í SMN2 geninu. Blokkun hnRNP A1 sem bindur við þetta lén truflar aftur splæsingarhemlastað og stuðlar þannig að því að exon 7 sé tekið inn í for-mRNA sem er dregið af SMN2 geninu [128].

Vegna stærðar þeirra geta ASOs ekki farið yfir blóð-heila þröskuldinn (BBB) ​​og verða að beita þeim með gjöf í mænuvökva svo að þau geti verið tekin upp af mótoneurons frá heila- og mænuvökva (CSF).

Nusinersen var fyrsta lyfið sem hefur verið samþykkt til meðferðar á SMA af FDA í desember 2016 og af EMA í júní 2017. Eins og er hefur 31 klínísk rannsókn verið tilkynnt af https://clinicaltrials.gov. Hér er greint frá úrvali rannsókna sem beinast að niðurstöðum skammta með gögnum sem þegar hafa verið birt. Fyrsta 1. stigs klíníska rannsóknin með Nusinersen (CS1, NCT01494701 og CS10,NCT01780246) var gerð með 28 sjúklingum (2 til 14 ára) með SMA tegund 2 og tegund 3.

Þessi rannsókn sýndi vísbendingar um að gjöf staks skammts af Nusinersen (1 mg, 3 mg, 6 mg eða 9 mg) í mænuvökva sé örugg og þolist vel. Nusinersen meira en tvöfaldaði SMNpróteinmagn í heila- og mænuvökva í 6 mg og 9 mg meðferðarhópunum.

Þessu fylgdi marktæk aukning á hreyfivirkni sem sýnd er með Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) skorum í 9 mg hópnum [44]. Síðari 2. stigs, opin rannsókn (CS3A; NCT01839656) með SMA tegund 1 sjúklingum með 2–3 SMN2 eintök (3 vikna til 6 mánaða) var gerð með mörgum skömmtum af Nusinersen. Fjórir sjúklingar fengu 6 til 12 mg hækkandi skammta og 16 sjúklingar 12 mg inndælingu í mænuvökva.

Sjúklingarnir í 12 mg hópnum sýndu stigvaxandi afrek á þroskamótaáfangum á Hammersmith Infant Neurological Examination-2 (HINE-2) skori (frá grunnlínu til síðustu heimsóknar p<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

Líkur á að lifa án varanlegrar loftræstingar voru einnig verulega auknar.

Athugun á vefjum eftir slátrun leiddi í ljós jafna dreifingu Nusinersen um mænuna, þar með talið mótoneurons og heila sem féllu saman við aukna exon 7 innlimun í SMN2 og aukningu á SMN próteini [88]. Síðari rannsóknir með Nusinersen meðferð hjá 28 sjúklingum með SMAtype 2 og tegund 3 (aldur 2-5 ára) í um það bil 3 ár sýndu langtímaávinning (CS2; NCT01703988og CS12; NCT02052791).

Sjúklingarnir byrjuðu á vaxandi skömmtum (3, 6, 9, 12 mg á 253 dögum) fylgt eftir með meðferðartímabili með 12 mg á 6 mánaða fresti í meira en tvö ár (CS12) [54]. Þessu var fylgt eftir með SHINE rannsókninni (NCT02594124) með áframhaldandi 12 mg Nusinersen umsóknum til að meta langtíma klínísk áhrif Nusinersen.

Meðferðin fyrstu þrjú árin leiddi til bættrar hreyfivirkni og stöðugleika sjúkdómsvirkni sem var verulega frábrugðin náttúrulegri sjúkdómssögu. Þátttakendur með SMA með seinna upphaf í CS2/CS12/SHINE sýndu aukningu á gönguvegalengdum sem ekki sáust í náttúrufræðiárgangum [210] með stöðugleika í þreytu og framförum á gangvirkni í Nusinersen meðferð (~5,5 ár) [209].

Fasa 1/2 niðurstöðurnar hvöttu til hönnunar á tveimur stórum, fjölsetra, slembiröðuðum, sýndarstýrðum, 3. stigs rannsóknum með Nusinersen: ENDEAR (NCT02193074) á SMA tegund 1 sjúklingum og CHERISH (NCT02292537) á SMA tegund 2 sjúklingum. ENDEAR1930722 (NCT02193074) ) innihélt 122 SMA-sjúklinga af tegund 1 7 mánaða eða yngri. Þeim var slembiraðað til að fá marga Nusinersen skammta í mænuvökva eða sýndaraðgerð í hlutfallinu 2 á móti 1 [89]. Í CHERISH rannsókninni (NCT02292537) var 126 börnum úthlutað af handahófi, í hlutfallinu 2:1, til að fá marga 12 mg skammta af Nusinersen eða sýndaraðferð.

Miðgildi aldurs við upphaf rannsóknarinnar var 4 ár (2-9 ár) í Nusinersen hópnum og 3 ár (2-7 ár) í samanburðarhópnum [196]. Í báðum rannsóknunum sýndu meðhöndluð börn marktækan bata á hreyfivirkni samanborið við samanburðarhópa. Í ENDEAR rannsókninni var heildarlifun hærri í hópnum sem fékk Nusinersen en í samanburðarhópnum.

Mjög sláandi athugun var gerð þar sem ungbörn með styttri sjúkdómstíma við upphaf rannsóknarinnar voru líklegri til að njóta góðs af Nusinersen en þau sem voru með lengri sjúkdómstíma. Mikilvæg tímasetning þess að hefja Nusinersen meðferð til að fá hámarks lækningaávinning er nú í rannsókn í 2. stigs rannsókn á sjúklingum með foreinkenni (NURTURE, NCT02386553).

Þessir 25 sjúklingar sem eru með eru enn á lífi og þurfa ekki varanlega loftræstingu. Allir sjúklingar geta setið án stuðnings og náð að ganga með eða án aðstoðar og enn án öndunarstuðnings [59]. Í desember 2016 varð Nusinersen/Spinraza™ fáanlegt í ráðlögðum skammti upp á 12 mg fyrir alla sjúklinga. Eins og er er öryggi og verkun stærri skammta í brennidepli í DEVOTE rannsókninni (NCT04089566). DEVOTE er skipt í hluta A, B og C.

Hluti A er opin rannsókn sem leggur áherslu á öryggi og þol Nusinersen (3×28 mg hleðsluskammtar og 2×28 mg viðhaldsskammtar). Hluti B ætti að sýna fram á að stærri skammtar bæta árangur þátttakenda mælt með CHOP INTEND og hreyfifærni.

Þessi hluti er hannaður sem slembiröðuð, tvíblind, virk samanburðarrannsókn með ungbörnum og SMA-sjúklingum sem koma síðar. Sjúklingar munu fá 4×12 mg hleðsluskammta, síðan 2×12 mg viðhaldsskammta eða 2×50 mg hleðsluskammta og 2×28 mg viðhaldsskammta.

Þátttakendur sem fá FDA-samþykkt 12 mg af Nusinersen munu þjóna sem eftirlit. Hinn opni hluti C mun meta öryggi og þoli sjúklinga sem eru að skipta yfir og hafa þegar verið meðhöndlaðir með Nusinersen í að minnsta kosti eitt ár.

Þeir munu fá einn 20 mg upphafsskammt og síðan tvo 28 mg viðhaldsskammta fjórum og átta mánuðum eftir að meðferð hefst. DEVOTE rannsókninni verður síðan fylgt eftir með opinni framhaldsrannsókn ONWARD(NCT04729907) sem langtímaframlenging.

Útvíkkuð aðgangsáætlanir (EAP) fyrir Nusinersen hafa verið settar af stað í nokkrum löndum til að sannreyna lækningalegan ávinning með endurbótum á hreyfivirkni [10, 83,100, 199, 232]. Tvær rannsóknir á SMA sjúklingum með fullorðinsáreiti (meðalaldur 16–65 og 18–72) hafa nýlega verið tilkynntar af Hagenacker o.fl., og Maggi o.fl. [111, 184]. Aðalniðurstaðan í báðum rannsóknunum var hækkun á HFMSE skori.

Maggi o.fl. greindi auk þess frá því að RULM (Revised Upper Limb Module) skor hafi batnað umtalsvert hjá vistmönnum [184]. Báðar rannsóknirnar gefa vísbendingar um öryggi og verkun Nusinersen hjá SMA tegund 2 og tegund 3 sjúklingum.

For more information:1950477648nn@gmail.com