Hlutverk glúkagonlíkra peptíðs-1 viðtakaörva (GLP-1 RA) í sykursýki-tengdum taugahrörnunarsjúkdómum 1. hluti

Ágrip:

Nýlegar klínískar leiðbeiningar hafa lagt áherslu á mikilvægi skimunar fyrir vitrænni skerðingu hjá öldruðum fullorðnum með sykursýki, hins vegar er enn skortur á skilningi á lyfjameðferðinni. Glúkagonlíkir peptíð 1 viðtakaörvar (GLP-1 RA) eru mikið notaðir við meðhöndlun á sykursýki af tegund 2 og hugsanleg notkun getur falið í sér meðferð offitu sem og viðbótarmeðferð á sykursýki af tegund 1 ásamt insúlíni .
Vaxandi vísbendingar benda til þess að GLP-1 iktsýki hafi tilhneigingu til að meðhöndla taugahrörnunarsjúkdóma, sérstaklega sykursýkistengdan Alzheimer-sjúkdóm (AD) og Parkinsons-sjúkdóm (PD). Hér förum við yfir sameindakerfi taugaverndaráhrifa GLP-1 RA í hrörnunarsjúkdómum sem tengjast sykursýki, þar á meðal AD og PD, og ​​hugsanleg áhrif þeirra.

Alzheimerssjúkdómur er taugahrörnunarsjúkdómur sem kemur smám saman með aldrinum. Það hefur áhrif á vitræna getu einstaklinga. Algengasta birtingarmyndin er smám saman tap á minni. Þessi sjúkdómur er einn sá algengasti sem hefur áhrif á aldraða og veldur sjúklingum og fjölskyldum þeirra miklum áhyggjum.

En jafnvel í svo alvarlegum veikindum er eina huggunin sú að sjúkt gamalt fólk getur enn haldið minni sínu með einhverjum aðferðum. Þetta felur meðal annars í sér líkamsrækt, að vera félagslegur og jákvætt hugarfar.

Jákvætt viðhorf til lífsins hjálpar mikið við heilsu og endurheimt minni aldraðra. Rannsóknir sýna að jákvætt hugarfar tengist betri líkamlegri og andlegri heilsu og því jákvæðara sem hugarfarið er því sterkara er líkamlegt ástand og ónæmiskerfi einstaklingsins. Þetta getur einnig dregið úr læti og kvíða sjúklinga, sem gerir þeim kleift að hafa meira sjálfstraust til að takast á við þetta krókafulla og þunga sjúkdómsferli.

Að auki er það mjög mikilvægt að viðhalda góðri heilsu. Hófleg líkamsrækt hjálpar til við að viðhalda heilsu einstaklingsins, hvernig á að þróa þá venju að hreyfa sig á fyrstu stigum og aðlagast ákveðnu daglegu lífsumhverfi er mjög mikilvægt. Þvert á móti, langvarandi skortur á hreyfingu er auðvelt að valda sjúkdómum og óheilbrigðar lífsvenjur eins og offita og reykingar geta einnig valdið skaða á mannslíkamanum.

Í stuttu máli, þó að Alzheimerssjúkdómur sé krefjandi sjúkdómur, með stöðugri viðleitni sjúklinga, er hægt að viðhalda honum með líkamlegri áreynslu, viðhalda jákvæðu félagslegu og bjartsýnu viðhorfi, sem og mörgum vitsmunalegum getuprófum. Minni og draga úr einkennum eins og hægt er, þannig að þau hafi meiri lífsgæði. Frá þessu sjónarhorni þurfum við að bæta minni okkar. Cistanche getur hjálpað okkur að bæta minnið verulega, því Cistanche getur einnig stjórnað jafnvægi taugaboðefna, svo sem aukið magn asetýlkólíns og vaxtarþátta, sem eru mikilvægir fyrir minni og nám. Það er mjög mikilvægt. Að auki getur kjöt einnig bætt blóðflæði og stuðlað að súrefnisgjöf, sem getur tryggt að heilinn fái næga næringu og orku og þar með bætt orku og úthald heilans.

Smelltu á Vita til að bæta skammtímaminni

Leitarorð:

Glúkagonlíkt peptíð-1, sykursýki, Alzheimerssjúkdómur, Parkinsonsveiki, skynsemi.

Kynning

Sykursýki af tegund 2 er hópur efnaskiptasjúkdóma sem einkennist af blóðsykrishækkun sem orsakast af tiltölulega ófullnægjandi insúlínseytingu. Talið er að um 415 milljónir manna hafi verið með sykursýki árið 2015 og þessi tala gæti haldið áfram að hækka í 642 milljónir árið 2040.1 Sykursýkistengdur taugahrörnunarsjúkdómur (ND) er sérstaklega mikilvægur vegna vitrænnar skerðingar sem hann veldur hjá eldri sjúklingum með tegund 2. sykursýki.

Hættan á vægri vitrænni skerðingu (allt að 60%) og vitglöpum (50–100%) er meiri hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 en þeim sem eru án.2 Nýlegar klínískar leiðbeiningar hafa lagt áherslu á mikilvægi skimunar fyrir vitrænni skerðingu hjá eldri fullorðnum með sykursýki;3 hins vegar skortir enn skilning á lyfjameðferð.

Þess vegna er brýnt markmið að þróa áhrifarík taugavarnarlyf sem verka á algenga verkun sykursýkistengdra ND-sjúkdóma og hægja þannig á framvindu sjúkdómsins.

Glúkagonlíkt peptíð 1 (GLP-1) er 30-amínósýrupeptíðhormón framleitt í innkirtla L-frumum í þekjuþekju með vinnslu próglúkagons.4 GLP-1 er mikið notað í meðhöndlun á sykursýki af tegund 2 vegna þess að hún stjórnar ekki aðeins blóðsykri heldur getur hún einnig dregið úr líkamsþyngd. Framtíðarnotkun GLP-1 getur einnig falið í sér meðferð á offitu, sem og viðbótarmeðferð við sykursýki af tegund 1 ásamt insúlíni.5 Náttúrulegt GLP-1 brotnar niður innan 2–3 mínútna í blóðrás, takmarkar þannig áhrif þess mjög.

Ýmsir GLP-1 viðtakaörvar (GLP-1 RA) hafa verið þróaðir til að veita langtímaáhrif. GLP-1 RA virkar með því að virkja GLP-1 viðtakann (GLP-1R), og GLP-1R er víða staðsett í heilanum.6,7 Hæfni GLP -1 og örvar þess til að fara yfir blóð-heila múrinn8–10 benda til lækningamöguleika þess fyrir ND.

Mikill fjöldi rannsókna hefur sýnt fram á taugaverndandi getu GLP-1 iktsýki, sem leiðir til bata á vitrænni og óvitrænni truflun á miðtaugakerfi (CNS).

Fyrirhugaðir aðferðir sykursýkistengdra ND-sjúkdóma eru meðal annars heilainsúlínviðnám (IR), truflun á starfsemi æðaþels, bólga, blóð-heila hindrunaráverka, hvítefnissjúkdómur af æðauppruna, afmýlingar og axonal tap, og peroxidative himnuskaða.11

Meðal þessara aðferða getur IR í heila gegnt aðalhlutverki og vert er að taka fram að taugafræðilegir fylgikvillar geta þegar átt sér stað með IR fyrir sykursýki.12 Oxunarálag,13 truflun á starfsemi hvatbera,14 og endoplasmic reticulum (ER) streitu15 taka þátt í NDs af völdum heila IR.

Í þessari yfirferð ræðum við sönnunargögn sem safnast fyrir um áhrif GLP-1 iktsýki á sykursýkistengdum sjúkdómum.

GLP-1 iktsýki og tengsl þess við insúlínviðnám í heila

Hægt er að skilgreina IR í heila sem bilun heilafrumna til að bregðast við insúlíni og skortur á svörun getur stafað af niðurstýringu insúlínviðtaka, vanhæfni insúlínviðtaka til að binda insúlín eða gallaða virkjun insúlínmerkjafallsins.16

Insúlínviðtakar dreifast um heilann en hafa hæsta styrkinn í lyktarperunni, heilaberki, undirstúku, hippocampus og litla heila.17 Insúlín binst insúlínviðtakanum, fosfórar insúlínviðtakahvarfefni (IRS), virkjar fosfóínósíðið{{1 }} kínasa (PI3K) og mítógenvirkjaður kínasa (MAPK) ferlar, og breytir virkni nokkurra niðurstraums áhrifavalda.

PI3K virkjar próteinkínasa B (Akt), sem óvirkir nokkur mikilvæg hvarfefnisprótein, svo sem glýkógen syntasa kínasa 3 (GSK-3 )18 og forkhead box O,19 og virkjar spendýramarkmið rapamýsíns (mTOR).20 Sem a afleiðingin stjórnar sumum frumuferlum, svo sem lifun frumna, fjölgun, frumudauða, próteinmyndun, bólgu, ER streitu, starfsemi hvatbera og sjálfsát í taugahrörnunarsjúkdómum.18–20

Akt stuðlar einnig að B-frumu eitilfrumukrabbameini 2 og B-frumu eitilfrumukrabbameini extra-stór umritun með því að virkja hringlaga adenósín mónófosfat (cAMP) svörun frumefnisbindandi prótein (CREB).21 Eftir það stjórnar það námi, minni,22 og lifun taugafrumna.23 MAPK stjórnar ýmsum frumustarfsemi þar á meðal fjölgun, aðgreiningu, frumudauða eða lifun, bólgu og meðfædda ónæmi.24 Skert insúlínboð er algengt hjá sykursýkistengdum ND-sjúkdómum.

GLP1-R er flokkur BG prótein-tengdur viðtaki,25 og greint hefur verið frá tjáningu hans í heilaberki, sérstaklega í hnakka- og ennisblaði, undirstúku og thalamus, en lægra gildi finnast í caudate putamen, globus pallidus og hippocampus.21 GLP-1 og iktsýki þess fara yfir blóð-heila þröskuldinn, þar sem exendín-4 er talið eitt það besta miðað við hraða heilaflæðis, hlutfall þess að ná til heilans sem safnast fyrir í heilablóðfalli, og hlutfall af almennum skammti tekinn á hvert gramm af heilavef.8

Lítið magn af GLP-1 getur einnig verið framleitt af forglúkagon taugafrumum, sem staðsettar eru í kjarna tractus solitarii heilastofns26,27 og varpað til annarra heilasvæða, eins og kjarna undirstúku, þar með talið bogalaga og paraventricular kjarna. 28 Ef um sykursýki eða offitutengda IR er að ræða getur GLP-1 seyting í heila29 og jaðri30 verið skert, sem getur stuðlað að sjúkdómsvaldandi breytingu á taugahrörnun og vitrænni hnignun; hins vegar getur utanaðkomandi GLP-1 hjálpað til við að meðhöndla þessa sjúkdóma.

Þegar GLP-1 binst viðtakanum virkjast adenósínsýklasi og innanfrumu cAMP eykst og virkjar þar með próteinkínasa A (PKA) og PI3K. Niðurstraumsbrautirnar eru aðallega PI3K og MAPK brautirnar; þess vegna eru GLP-1 merkja- og insúlínboðaleiðir svipaðar og skarast að hluta (Mynd 1).

Þar af leiðandi auka utanaðkomandi lyf sem verka á GLP-1R insúlínnæmi, hugsanlega vegna þess að GLP-1R örvun bætir upp hluta af skertu insúlínboðunum. Meðal þessara lyfja hefur verið greint frá því að liraglútíð hafi taugaverndandi áhrif með því að bæta skemmdir á insúlínferlinu. In vitro tilraunir sönnuðu að það sneri við fosfórunarstöðu IRS1, Akt og GSK-3 og minnkaði beta-amyloid myndun og tau offosfórun í taugafrumufrumulínu manna, SH-SY5Y.31 In vivo tilraunir sýndu að liraglútíð kom í veg fyrir vanstjórnun á Akt og GSK-3 og Alzheimer-tengdri tau fosfórun í heila sykursýkismúsa.32,33 Að auki kemur það í veg fyrir tap á insúlínviðtökum í heila í líkani Alzheimerssjúkdóms (AD).34 Exenatid hefur einnig svipuð áhrif á skerta insúlínboðaleiðir.35,36

GLP-1 RA og truflun á hvatberum og/eða oxunarálagi

Hvatberar eru helstu orkuframleiðslukerfi flestra heilkjörnungafrumna og bera ábyrgð á orkubreytingu, þríkarboxýlsýruhringrás, oxandi fosfórun, kalsíumgeymslu o.fl. Truflun á starfsemi hvatbera hefur neikvæð áhrif á líkamann og er talinn vera mikilvægur þáttur í öldrun og sjúkdómum . Í ljós hefur komið að insúlínviðtaka útsláttar mýs sýna minnkaða oxandi fosfórunarvirkni í hvatberum.37 Óeðlilegur kalsíumflutningur í hvatberum sást í hjartavöðva og innyflum fituvef of feitra músa.38,39

Í hippocampal vefjum músa með sykursýki af tegund 2 jókst tjáning hvatbera dínamín-tengts próteins 1 (Drp1), en hömlun á Drp1 endurheimt taugafrumuvirkni.40 Í sykursýkislíkönum, peroxisome proliferator-activated receptor c coactivator 1a (PGC{{8) }}a), sem er mikilvægur þáttur í nýmyndun hvatbera í sykursýki, kemur oft fram á óeðlilegan hátt, en PGC-1a er mikilvægt fyrir taugamótavöxt og starfsemi miðtaugakerfisins.

Lækkað magn hvatbera sjálfsátatengdra próteins Parkíns í substantia nigra getur stuðlað að þróun Parkinsonsveiki (PD) í db/db músum og sykursýkismúsum af völdum fituríkrar fæðu.41 Eins og fjallað er um hér að ofan, truflun á starfsemi hvatbera (líforku hvatbera). , kalsíumstuðpúða) og gæðaeftirlitskerfi hvatbera (hvatbera gangverki, hvatbera, lífmyndun hvatbera) geta tekið þátt í meinafræðilegum aðferðum sykursýkistengdra NDs.

Oxunarálag vísar til ójafnvægis á milli oxunar og andoxunaráhrifa í líkamanum, sem stuðlar að oxun, sem leiðir til bólguíferðar daufkyrninga, aukinnar seytingar próteasa og framleiðslu á miklum fjölda oxandi milliefna. Hvatberar eru lykilstaðir fyrir loftháð efnaskipti og framleiðslu á hvarfgefnum súrefnistegundum (ROS) í frumum og eru einnig eitt mikilvægasta frumulíffæri sem tengist oxunarálagi.

Sumir sérfræðingar telja að IR í heila sé afleiðing af uppsöfnun ceramíðs í heilavef og ROS offramleiðsla á sér stað vegna efnaskiptafrávika sem fylgja útlægum IR og skertrar hvatberavirkni í IR heila.13 Rannsóknir hafa sýnt að ROS getur valdið aldurstengdu synaptic tapi og að lokum vitsmunaleg skerðing,42 þar sem ROS samskipti við bólgu geta gegnt hlutverki.

Oxunarefni, þar með talið lípíð- og próteinoxun, eru hvatar heilabólgu.43 Kjarnaumritunarþáttur-KB (NF-KB) Merkjaboð um bólguferla gegna lykilhlutverki við að stjórna magni ROS í frumunni.44 Of mikið ROS getur hamlað IRS1 virkjun með því að virkja bólgutengdan prótein kínasa C, kappa B kínasa (IKK ), c-Jun N-enda kínasa (JNK) og p38 MAPK, og þar með versna IR,45 sem skapar vítahring.

Í taugakerfinu eru stjórnunaráhrif GLP-1 RA á starfsemi hvatbera og oxunarálag þátt í sjúkdómshléi ND sem tengjast sykursýki.

Í sykursýkistengdri AD, GLP-1 ýtir undir lífmyndun hvatbera og andoxunarkerfi með því að stjórna PGC-1boðaleiðinni in vivo til að snúa beint við tau offosfórun.46 GLP-1({{5 }}) (amíð) minnkaði hækkuð magn af hvatbera-afleiddum ROS í hippocampus AD líkansins (APP/PS1) músa.47

Exendin-4 jók marktækt amyloid prótein (A)-framkallaða minnkun á starfsemi hvatbera, heilleika, öndunarstýringarhraða og hvatbera P/O hlutfall á öllum heilasvæðum og minnkaði A-framkallaða aukningu á hvatbera flóknu ensíminu-I, IV, og V starfsemi á öllum heilasvæðum.36 Exenatíð bætti einnig formgerð og gangverki hippocampal hvatbera og minnkaði oxunarálag í hippocampus AD líkan (5xFAD) músa.48

Verkunarhátturinn sem GLP-1 RA stjórnar starfsemi hvatbera og oxunarálagi hefur ekki verið vel útskýrður. GLP-1 boð geta bætt lífmyndun hvatbera í gegnum PGC-1a/kjarna öndunarþáttur-1/hvatbera umritunarþáttur A boð sem stjórnað er af adiponectin/adenosine 5'-monophosphate (AMP)-virkjaðri próteinkínasa (AMPK)49 og hækkar tjáningu NAD-háðs próteins deacetylasa sirtuin 1 (SIRT1), sem eykur tjáningu Parkins, sem leiðir til hvatvefsvirkjunar.50 Vísbendingar benda eindregið til þess að GLP-1 auki ERmitochondria samskipti, sem leiðir til meiri hvatberavirkni.51 Uppstýring SIRT3 tjáningar og virkjun utanfrumumerkjastýrða kínasa-Já-tengdra próteins (ERK-Yap) boðferilsins, sem og CREB/adiponectin ásinn, getur einnig tekið þátt í verndun hvatbera með GLP{ {19}}.52,53 Endurbætur á streitu andoxunarefna með GLP-1 merkjum virðast tengjast virkjun GLP-1 R/cAMP/PKA merkjaferilsins og kjarnaþáttar erythroid {{24 }}tengdur þáttur 2/hem súrefnisasa 1 merkjaleið.54,55

GLP-1 RA og endoplasmic reticulum (ER) streita

ER er grunnlíffærið fyrir myndun röð mikilvægra líffræðilegra sameinda, svo sem próteina, lípíða (eins og þríglýseríða) og kolvetna. ER streita vísar til virkjunar á ER svörun, svo sem ófalt prótein svörun (UPR) og frumufrumuboðaleið, með uppsöfnun misbrotna og óbrotna próteina og truflun á kalsíumjafnvægi eftir að ýmsum streituefnum hefur verið borið á frumur. Fyrsta hlutverk UPR er að draga úr þýðingu til að draga úr þörfinni fyrir ný próteinbrotning, brjóta niður óbrotin prótein til að lágmarka skemmdir og auka tjáningu chaperone próteina til að aðstoða við próteinbrot. UPR er talið stuðla að frumujafnvægi.

Hins vegar, ef þetta fyrirkomulag er viðvarandi, getur það leitt til mismunandi efnaskiptasjúkdóma56 og NDs.57 UPR tekur aðallega þátt í virkjun þriggja yfirhimnupróteina, inositol-þarfs ensíms 1 (IRE-1), sem virkjar umritunarþátt 6 (ATF6) ), og prótein kínasa R (PKR)-líkur ER kínasi (PERK). Venjulega eru þessi þrjú prótein tengd luminal bindandi immúnóglóbúlínpróteini (BiP), einnig þekkt sem 78-kDa glúkósastýrandi prótein (GRP78), og eru óvirk. Við álagsaðstæður losnar BiP og virkjar þannig IRE-1, ATF6 og PERK merkjafall.58

ER, streita gegnir hlutverki í tilviki og þróun sykursýki og IR í útlægum vefjum eins og brisi, lifur, fituvef og beinagrindarvöðva.58–63 Þótt sum áhrif ER streitu séu vefjasértæk eru nokkur sameiginleg einkenni í skemmdum á insúlínboðum. Undir verkun óheilbrigðra efnaskiptaþátta (offita, sykursýki) kemur ER streita af stað og IRE-1 er virkjuð, sem aftur leiðir til fosfórunar á IRS1 við serín 307 leifin með því að virkja JNK, og þar með skerða insúlínmerki. .64–66 Svipað mynstur sást í heilanum.

Vísbendingar benda til þess að ER streita hafi aukist, sem leiddi til skertrar insúlínviðtakaboða í hippocampus og framberki of feitra rotta, sem einnig stafar af virkjun JNK.67 Þess vegna eru sykursýki og ER streita vítahringir í heilanum, og IR er lykilhlekkurinn. ER streita tekur einnig þátt í hrörnunarbreytingum í heila af völdum sykursýki. Aukin tjáning ER streitumerkja, þar á meðal GRP78, ATF-6, X-box bindandi prótein1, C/EBP homologous prótein (CHOP) og fosfó-Jun N-enda kínasa (p-JNK), var áberandi í hippocampal CA1 hjá rottum með sykursýki,68 sem getur að lokum haft áhrif á synaptic plasticity.

ER, streita hefur alltaf verið talin afleiðing af ND, en fyrri rannsóknir hafa sýnt að það er flóknara ferli með því að trufla UPR til að hafa áhrif á framgang sjúkdómsins.69 GLP-1 RA hefur verið sýnt fram á að trufla UPR til að vernda gegn ND. Meðferð með liraglútíði dró úr taugabólgu og bætti ER streitu í óæðri ólífu af öldruðu Wolfram heilkenni rottulíkani.70 Þar að auki getur það komið í veg fyrir sjúkdóminn áður en efnaskiptaeinkenni koma fram.71 Liraglútíð getur haft áhrif á Akt og merkjabreyta og virkja umritunar 3 sem gefur til kynna að aðhyllast aðlögunarviðbrögð og færa örlög frumna frá frumudauða til að lifa af við langvarandi ER streituskilyrði í taugafrumum.72 Teymið okkar notaði palmitínsýruörvun til að framkalla taugafrumum IR, sem staðfestir að ER streita tekur þátt í virkniskemmdum taugafrumna af völdum IR, og exendíns. dregur verulega úr bæði ER streitu og taugaskemmdum (gögn ekki sýnd).

Hins vegar er ekki ljóst hvernig GLP-1 RA stjórnar ER streitu. Að hindra PI3K/Akt boðferilinn getur útrýmt verndandi áhrifum GLP-1R með því að auka ER streitu, sem bendir til þess að þessi leið geti átt þátt í áhrifum GLP-1 á ER streitu.73 Að auki, PKA ferill getur einnig tekið þátt í GLP-1, dregur úr ER streituboðaleiðinni og verndar frumur fyrir frumudauða.74–76 Vísbendingar benda til þess að PKA-háð vernd GLP-1 sé miðlað með aukinni ATF{{ 10}}CHOP-vaxtarstopp og DNA skaða-framkallanlegt gen 34 (GADD34) boð, sem leiðir til heilkjörnunga upphafsþáttar 2 alfa affosfórýleringar og endurheimt þýðinga.76

Hins vegar telja sumir vísindamenn að exendín-4 verndar -frumur gegn fríum fitusýrum og salubrinal-völdum ER streitu og apoptosis, ekki með ATF4-CHOP-GADD34 endurgjöfarboðum heldur með því að efla frumuvarnarkerfi (td. BiP, Bcl-2 og JunB).77 Að auki hafa aðrar rannsóknir rannsakað hvernig GLP-1 stjórnar ER streitu. Exendin-4 eykur bindingu hitalostþáttar 1 við hvata hitalostprótein (HSP) gena með SIRT1-miðlaðri afasetýleringu, sem síðan jók tjáningu sameindaleiðsögumanna HSP70 og HSP40 til að draga úr lípíð- framkallað ER streita í lifur.78 ER oxidoreductasi miðlar hamlandi áhrifum exendíns-4 á ER streitu, sem dregur úr ofhómócysteinemíu af völdum vanstarfsemi æðaþels.79 ER prótein 46, nýr meðlimur þíóredoxínfjölskyldunnar, er mjög tjáð í brisfrumum, getur miðlað GLP-1 stjórnun á ER streitu og þannig aukið vernd brisfrumna.80,81 Þessar rannsóknir benda til þess hversu flókið GLP-1 RA er við að stjórna ER streitu.

For more information:1950477648nn@gmail.com