Hlutverk glúkagonlíkra peptíðs-1 viðtakaörva (GLP-1 RA) í sykursýki-tengdum taugahrörnunarsjúkdómum Part 2
Aug 15, 2023
GLP-1 iktsýki og miðtaugakerfi (CNS) bólga
Það er vel þekkt að miðtaugakerfisbólga gegnir stóru hlutverki í meinafræði NDs.82 Í dýralíkönum með vitræna skerðingu af tegund 2 sykursýki og in vitro rannsóknum á háum glúkósa, eru taugabólgumerki eins og IL-1 , TNF- , IL-6 og MCP-1, og bólgusvörun, eins og toll-like viðtaka 4, sýklóoxýgenasi 1 (COX1), COX2, NF-KB, hvítfrumna algeng mótefnavaka og framkallanlegur nituroxíðsyntasi voru aukist í heila.83–88 Meðal þátttakenda með heilabilun og AD meinafræði hafði sykursýki af tegund 2 marktækt jákvætt samband við JNK.89
Minnistap af völdum sýkingar eða bólgu í miðtaugakerfi er aðallega vegna þess að bólga getur leitt til skemmda og dauða taugafrumna í heilanum, eyðilagt taugafrumnatengingar og valdið því að taugafrumur missa getu sína til að senda og taka á móti merki á eðlilegan hátt. Þetta mun hafa áhrif á geymslu og endurheimt minni, sem leiðir til minnistaps.
Sem betur fer eru þó nokkur jákvæð skref sem við getum tekið til að koma í veg fyrir og meðhöndla slæm áhrif bólgu í miðtaugakerfi til að bæta minni okkar.
Fyrst af öllu, viðhalda nægum svefntíma og góðri vinnu og hvíldarrútínu. Rannsóknir hafa sýnt að geta fólks til að viðhalda og treysta minni í svefni er mun meiri en í vöku. Nægur svefn getur gefið heilanum nægan tíma til að vinna úr minnisupplýsingum.
Í öðru lagi hefur gott mataræði og heilbrigður lífsstíll einnig jákvæð áhrif á verndun miðtaugakerfis og minni. Borðaðu meira af matvælum sem eru rík af andoxunarefnum og fitusýrum, eins og fisk, grænmeti og hnetur. Að auki ætti maður að halda sig frá skaðlegum efnum eins og tóbaki, áfengi og fíkniefnum til að viðhalda líkamlegri og andlegri heilsu.
Að lokum er einnig hægt að efla miðtaugakerfið með því að æfa heilann. Að læra nýja hluti, stunda andlega athafnir og minnisleiki o.s.frv., geta æft heilann, stuðlað að taugafrumum og bætt minnisgetu.
Í stuttu máli má segja að heilsa miðtaugakerfisins sé nátengd endurbótum á minni. Við ættum að grípa til virkra aðgerða til að vernda miðtaugakerfið, bæta minnið, huga að heilsunni og hreyfa heilann í daglegu lífi svo við getum haft betra líkamlegt og andlegt ástand. Frá þessu sjónarhorni þurfum við að bæta minni okkar. Cistanche getur bætt minni okkar umtalsvert því Cistanche er hefðbundið kínverskt lækningaefni með mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Virkni hakkaðs kjöts kemur frá ýmsum virkum efnum sem það inniheldur, þar á meðal karboxýlsýru, fjölsykrur, flavonoids osfrv. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilaheilbrigði í gegnum ýmsar rásir.
Smelltu á vita bætiefni til að bæta minni
In vitro jók hár glúkósa tjáningu bólgueyðandi raðbrigða NLR Family, pyrin domain-contained protein 3 (NLRP3) merkja í hippocampal frumum.90 Að auki er miðtaugakerfisbólga ónæmissvörun sem miðlað er af míkróglum og stjarnfrumum. Vísbendingar sýna fram á að bráðar glúkósasveiflur myndar streitu sem breytir örveruvirkni (td bólguvirkjun eða sjálfsniðurbrot), sem getur verið einn af leiðum vitsmunalegrar rýrnunar hjá sykursýkissjúklingum.91 Sykursýkismýs sýna einnig stjarnfrumubreytingar í hippocampus.92 ,93
Þar sem stjarnfrumur eru mikilvægar stoðfrumur í taugafrumum geta breytingar á stjarnfrumum aukið truflun á starfsemi taugafrumna. Teymið okkar hannaði áður IR líkan framkallað af palmitínsýru in vitro og kom á fót samræktunarkerfi taugafrumna-míkróglia-astrocyta, sem staðfestir að IR-örvuð örveruvirkjun og seyting cýtókína hafi aukist verulega. Þessi rannsókn staðfesti einnig að virkjað örverur geta virkjað NF-KB leiðina í stjörnufrumum, virkjað stjörnufrumur og dregið úr stuðningi við taugafrumur (gögn ekki sýnd). Hins vegar er tengslin milli blóðsykursfalls og taugabólgu ekki skýrt skilin. Sumir vísindamenn hafa bent á að truflun á hvatberum sem miðlað er af oxunarálagi örvi uppstjórnun hvatbera HSP60 og komi að lokum af stað bólguferlum af völdum sykursýki með því að virkja mynsturþekkingarviðtaka.94
Sýnt hefur verið fram á að GLP-1 iktsýki hefur bólgueyðandi áhrif á miðtaugakerfið. Við bólguaðstæður in vitro, bældi GLP-1 seytingu TNF- -tengdra frumuefna og efnafræðilegra efna í BV-2 örglíum.95 Liraglutide minnkaði einnig virkjaða örverur og álag á stjarnfrumur í heilanum af völdum langvarandi bólga í músum.96 Að auki kom liraglútíð meðferð í veg fyrir taugabólguferli, stuðlaði að framleiðslu á bólgueyðandi sameindum eins og IL10, TGF og arginasa 1.97 Í líkani af lípópólýsykru (LPS)-framkölluðum bólgu hamlaði liraglútíð bólgueyðingu bólgueyðandi örverur og stuðlaði að skautun bólgueyðandi örvera, minnkaði bólgueyðandi cýtókíntjáningu og minnkuð virkjun NF-kB ferla.98 Á sama hátt lækkaði exendín-4 einnig mRNA gildi IL-1 og TNF-in LPS-örvuð míkróglía og dró verulega úr virkjun NF-κB boðleiðarinnar.99 Bólgueyðandi áhrif GLP-1 koma einnig fram við taugabólgu af völdum sykursýki. Meðan á exendin-4 meðferð stóð jókst IL- 1b tímabundið hjá músum með blóðsykursgildi og lækkaði í blóðsykurslækkandi músum.88 Liraglutide verndar einnig stjarnfrumur gegn háþróaðri glýkingarendaafurð (AGE) af völdum TNF og IL{{29} } seyting.100
Það eru nokkrir mögulegir aðferðir sem GLP-1 RA stjórnar taugabólgu. Í fyrsta lagi hamlaði GLP-1 RA tjáningu IL-1 mRNA af LPS, en formeðferð með adenýlatsýklasahemli hamlaði þessum áhrifum, sem bendir til þess að cAMP hafi miðlað bólgueyðandi áhrifum þess.101 CAMP/PKA ferillinn er einnig þátt í verndun stjarnfruma gegn AGE-framkallaðri bólgusvörun.100 Í öðru lagi eru bólgueyðandi áhrif GLP-1 RA að hluta miðlað af umbrotsefni þess á fosfórýleruðum AMPK-háðum hætti. Meðferðir sem hamla niðurbroti GLP-1 geta veikt umbrotsefnismiðluð áhrif.102
GLP-1 RA og taugamyndun
Taugamyndun er fullkomið ferli þar sem taugastofnfrumur (NSCs) fjölga sér, gangast undir jafnvægi og ójafnvægi til að verða stýrðar forfrumum og flytjast smám saman yfir á starfhæf svæði, gangast undir mýktarbreytingar og koma á taugamótatengingum við aðrar taugafrumur til að mynda taugastarfsemi. Taugamyndun fullorðinna myndast aðallega í tveimur hlutum heilans: subventricular svæði hliðar slegils og subgranular zone af dentate gyrus í hippocampus. Samþætting fullorðinna taugafrumna inn í hringrás hippocampus fullorðinna bendir til mikilvægs hlutverks fyrir fullorðinsflóðheilamyndun í námi og minni.103 Insúlín/insúlínlíkur vaxtarþáttur (IGF) ferillinn stuðlar að útbreiðslu NSC, aðgreiningu og lifun;104 því getur skert insúlínboð haft áhrif á taugamyndun. Lækkun taugamyndunar af völdum sykursýki í hippocampal dentate felur í sér hugsanlegan aðferð fyrir sykursýki-tengda vitræna hnignun.105–110 Möguleg skýring er sú að bólgueyðandi þættir í sykursýki af tegund 2 skerða æðaþels caveolin-1, aðalhimnu Innra prótein í caveolae á frumuyfirborði, sem leiðir til truflunar á starfsemi æða, hefur áhrif á taugamyndun og leiðir í kjölfarið til AD.111 IKK /NF-κB miðlaðrar skerðingar112 og -amínósmjörsýru- og glútamatflutningakerfis113 geta einnig átt þátt í skaða af völdum sykursýki af taugamyndun.
Efling á GLP{{0}R boðleiðinni leiðir til fjölgunar taugafrumna114 og aðgreiningar taugafrumna.115 Hjá alvarlega offitu og insúlínþolnum músum framkallar liraglútíð jákvæð áhrif á efnaskiptastjórnun og mýkt í taugamótum og bætir taugamyndun hippocampus.116
Með hvaða hætti GLP-1 RA hefur áhrif á taugamyndun er enn óljóst. Einn mögulegur fyrirkomulag er að hluta til með aukinni tjáningu á spendýra achaete-scute homolog 1 (Mash1), sem gegnir mikilvægu hlutverki í aðgreiningu taugafrumna og er talið bæta taugamyndun hippocampus. Active Akt jók próteinmagn og umvirkjunarvirkni Mash1,117 sem bendir til hugsanlegrar virkni GLP-1-virkjaðar PI3K-Akt ferilsins.
GLP-1 RA og Synaptic Plasticity
Synaptic plasticity vísar til stillanlegs styrks tenginga milli taugafrumna, þekkt sem taugamót. Það er almennt viðurkennt að sykursýki hefur áhrif á mýkt taugamóta í hippocampus og þessi truflun á synaptic plasticity tengist skynsemi.118 Reisi o.fl. greindu frá því að bæði presynaptic og postsynaptic þættir taka þátt í sykursýki af völdum skaða á synaptic plasticity.119 Í dýralíkönum um sykursýki. með vitsmunalegri skerðingu var mýkt taugamóta skert í tveimur tilraunaformum langtímaaukninga (LTP)120–124 og langtímaþunglyndis (LTD).125,126 Þar að auki eyðileggst öfgabygging taugamóta í hippocampus,127 og dregur þar með úr tannheilsu í hippocampus. þéttleiki hryggsins.123 Að auki minnka verulega prótein sem tengjast mýkingu í taugamótum, þar á meðal CREB, pCREB, heilaafleiddum taugakerfisþátt (BDNF) og virknistýrðum frumubeinagrind (boga) próteinum.128 Fyrri gögn okkar sýndu að miðlæg IR gæti verulega hafa áhrif á tjáningu synaptic plasticity próteina, eins og postsynaptic density prótein-95 (PSD95), Arc, synapsin1 og BDNF, sem leiðir til skertrar synaptic plasticity taugafrumna og skertrar náms- og minnisgetu (gögn ekki sýnd). Sasaki-Hamada sýndi fram á að truflun á mýkt í taugamótum á sér stað á stigi fyrir sykursýki þegar glúkósaþol er skert.129 Ennfremur getur upphafsaldur130 og lengd sykursýki131 haft einhver áhrif á mýkt í taugamótum. Hins vegar geta skammtíma bráðar breytingar á styrk glúkósa ekki beint stuðlað að mýkt í taugamótum sem tengist sykursýki, nema þær séu mjög alvarlegar.132
Glútamatviðtakar, þar á meðal amínó-3-hýdroxý-5-metýl-4-ísoxazólpró-píónsýru (AMPA) og N-metýlD-aspartat (NMDA) viðtakar, miðla örvandi taugamótasendingu í miðtaugakerfi og þess tjáning í postsynaptic himnunni tengist LTP og LTD og tekur þátt í stjórnun náms og minnisvirkni. Óeðlileg stjórnun á glútamatergískum viðtökum virðist taka þátt í skerðingu á synaptic plasticity af völdum sykursýki.120,122,125,133,134 Að auki er insúlínboð mikilvægt fyrir synaptic plasticity. IR -undireining arfblendnar mýs135 og algjör truflun á IRS2 í músum136 skert LTP taugamótaflutnings í hippocampus. Histón deasetýlasar (HDAC2), sem er meðlimur HDAC fjölskyldunnar, tengist insúlínmerkjahlutum í glútamatergic taugafrumum eftir taugafrumum fullorðinna músa hippocampus, og ofvirkni HDAC kerfisins (þar með talið HDAC2) getur leitt til bælingar á insúlínmerkjakerfinu og þar af leiðandi truflun á synaptic plasticity í sykursýki af tegund 2.137
GLP-1 RA hefur ákveðin áhrif á að bæta synaptic plasticity. Exendin-4 hamlar lækkun LTP í heila músar sem er fóðruð á fituríku fæði138 og jók verulega fosfórunarstig CREB og tjáningarstig BDNF. Ennfremur jók exendín-4 himnupróteinmagn AMPA viðtaka GluR1 undireiningarinnar og PSD95.139 Liraglutide bjargaði einnig skaðlegum áhrifum fituríks mataræðis á LTP í hippocampal taugaboðefna140 og jók fjölda taugamóta í hippocampus og cortical synapses í AD módel mýs.141
Áhrif GLP-1 RA á synaptic plasticity eru að hluta til vegna GLP-1R. Í GLP-1R knockout músarlíkani var LTP á CA1 svæði hippocampus verulega skert.142 Að auki hækkaði GLP-1 RA neurotrophic tyrosine kínasa viðtaka tegund 2 og mTOR gen í hippocampus á fituríkar mýs, sem taka þátt í að stjórna synaptic plasticity og LTP.143 Með því að stilla kalsíumviðbrögð við glútamati og himnuafskautun,144 og AMPA viðtaka, getur 139,145 GLP-1 RA gegnt mikilvægu hlutverki við að stjórna mýkt í taugafrumum.
GLP-1 RA í sykursýkistengdum AD og PD
AD er lævíslega framsækið ND sem einkennist klínískt af minnisskerðingu, málstoli, apraxia, agnosia, skertri framkvæmdastarfsemi, persónuleika- og hegðunarbreytingum og öðrum yfirgripsmiklum vitglöpum. PD er annar algengur hrörnunarsjúkdómur og helsta meinafræðin er hrörnun og dauði dópamínvirkra (DA) taugafrumna í substantia nigra í miðheila, sem leiðir til verulegrar lækkunar á DA innihaldi í striatum. Bæði AD og PD eru ND sem tengjast sykursýki; Hins vegar er núverandi meðferð þessara tveggja sjúkdóma enn lögð áhersla á að bæta einkenni. Nauðsynlegt er að skilja betur aðferðir þeirra til að fá betri lyf á meingerð þeirra.
Sykursýki og Alzheimerssjúkdómur
Sykursýki er nátengd AD og safngreining sýndi að sjúklingar með sykursýki voru með marktækt hærri tíðni AD en þeir sem voru án sykursýki (hlutfallsleg hætta [RR], 1,53; 95% CI, 1,42–1,63),146 sem bendir til þess að sykursýki getur stuðlað að þróun AD. Insúlín verkar á -stað amyloid forvera prótein klofnar ensím 1 og -secretasa til að stjórna A magni og brjóta niður umfram A með því að stilla insúlín niðurbrotsensím.147 Virkjun insúlínboðaleiðar PI3k/Akt leiðir til Ser9 fosfórunar á GSK3 og skert kínasavirkni þess leiðir til fosfórunar á tau.148 Þess vegna stuðlar IR að meinafræði AD með því að draga úr amyloid úthreinsun og auka tau ofphosphorylation taufibrillary tangles,149 sem báðir tengjast vitrænni skerðingu.150,151
Það er almennt viðurkennt að breytingar á hvatberum eigi þátt í þróun AD. Einkenni hvatbera vanstarfsemi í AD eru aðallega aukið oxunarálag og ROS framleiðslu, 152.153 hvatbera DNA skemmdir, 154 hvatbera öndunaráverka og 155 kalsíumfrávik.156 Hvatbera, 157 hvatbera gangverki,158, og hvatbera lífvera158 eru einnig fyrir áhrifum hjá sjúklingum með AD. , sem að lokum leiðir til uppsöfnunar óvirkra hvatbera og sundurliðunar hvatbera. Hvatberaskemmdir geta ekki aðeins verið algengur meinafræðilegur gangur sykursýki og AD heldur einnig lykilatriðið í víxlræðu á milli þeirra. Tveir AD-tengdir vísbendingar, A-framleiðsla og tau fosfórun framkallað af IR, ef til vill uppstreymisferli AD-tengdrar hvatberaskemmda.159–161 Að auki getur hvatberaskemmdir verið þáttur í framvindu sykursýki í AD, þar sem útsetning fyrir A Eykur varnarleysi hvatbera í heila hjá rottum með sykursýki.162
ER, streita gegnir flóknu hlutverki við að stjórna lifun taugafrumna, amyloid cascade, taugahrörnun og taugamótunarstarfsemi í AD.163 In vitro var ofangreind ER streita/JNK/IRS1 ferill þátt í A 1-42 oligomer-framkallað tau offosfórun, sem gæti bent til þess að IR stuðli að hlutverki ER streitu í AD.164 de la Monte o.fl. bentu til þess að í AD berist þríhyrnt Mal-merkjakerfi sem er hafið af insúlínviðnámi/IGF viðnám heilans í gegnum keramíð og ER streitu. homeostasis röskun, sem aftur stuðlar að IR.165
Rannsóknir hafa sýnt að bólga stuðlar að meingerð AD. Í AD, A skaðar microglia framleiðir bólgusýtókín og chemokines, og hefur áhrif á nærliggjandi miðtaugakerfisfrumur (stjörnufrumur, oligodendrocytes og taugafrumur), sem getur aukið tau meinafræði og á endanum leitt til taugahrörnunar og taugafrumutaps.166 Bólga getur einnig verið möguleg tengsl milli sykursýki og AD. Takeda et al krossuðu erfðabreyttar Alzheimer-mýs (APP23) með tvenns konar sykursýkismúsum (ob/ob og NSY músum) og fundu marktæka aukningu á IL-6 í heila blendingamúsa sem fengu fituríkt fæði. 167 Að auki hefur verið sýnt fram á að fæða AD múslíma (þrefaldur erfðabreyttur AD [3xTgAD]) á fituríku fæði getur aukið virkjun á örveru.168 Þessar rannsóknir benda til þess að sykursýki og fituríkt fæði geti aukið AD bólgu. .
Taugamyndun er gölluð í AD líkaninu, sem einkennist af minni fjölgun og aðgreiningu, minnkaðri þroska taugafrumna og minni lifun, á undan ferlum sem geta annaðhvort haft áhrif á taugamyndun, svo sem tap á taugafrumum, útfellingu amyloids og bólgu.169 Langvinn blóðsykurshækkun dregur úr flækjustiginu. og aðgreining á 3xTg-AD nýfæddum taugafrumum og þunglyndi taugamótunaraðstoð, samfara gölluðu minni sem er háð hippocampus,109 sem bendir til þess að sykursýki stuðli að breytingum á AD taugamyndun sem að lokum eykur vitræna skerðingu.
Sykursýki og Parkinsonsveiki
Kerfisbundin úttekt og safngreining benti til þess að sykursýki væri áhættuþáttur fyrir PD (RR=1.37, 95% CI, 1.21–1.55; P < 0.0001).170 Sykursýki getur aukið versnun PD, þar með talið vitræna skerðingu og áshreyfingaeinkenni.171 IR er enn lykiltengilið á milli sykursýki og PD og getur skert virkni dópamíns í nigrostriatal,172 aukið á nigrostriatal DA eyðingu,173 og aukið vitræna skerðingu174 og hegðunarfrávik.175
Truflun á starfsemi hvatbera er galli á frumstigi PD og felur aðallega í sér skerðingu á rafeindaflutningakeðju hvatbera, breytingar á formgerð og gangverki hvatbera, stökkbreytingar í DNA hvatbera og frávik í kalsíumjafnvægi,176 sem eru náskyld PD svipgerðinni. Hvatberaskemmdir geta einnig verið ástæðan fyrir því að sykursýkistengd IR stuðlar að þróun PD. In vitro, í aðgreindum DA-taugafrumum úr mönnum, tengdist IR auknu -synuclein- og ROS-gildum, sem og hvatbera afskautun, sem getur verið miðlað af pólólíkum kínasa-2.177 In vivo, hvatberavirknitengdur þáttur Parkín minnkaði marktækt í substantia nigra músa sem fengu fituríkt fæði og sykursjúkra músa, sem leiddi til uppsöfnunar á Parkin-víxlverkandi hvarfefni og minnkuðu PGC-1 .41 Einnig getur hátt glúkósamagn mótað Parkin/ BLEIKUR1-miðluð sjálfsáhrif hvatbera í DA frumum í gegnum próteinið sem hefur víxlverkandi þíóredoxín.178 Allar ofangreindar aðferðir benda til þess að efnaskiptaþættir sem tengjast sykursýki geti stuðlað að PD með því að stjórna hvatberunum.
Allar greinar UPR í ER streitu eru líklega tengdar við PD orsök.179 Sem stendur eru rannsóknir á því hvort sykursýki og IR auki ER streitu í PD fáar. Hins vegar, í ljósi alls staðar ER streitutengdra ferla og IR víxltalningu sem nefnd eru hér að ofan, er líklegt að sykursýkistengd IR taki þátt í myndun ER streitu í PD.
Svipað og AD, tekur taugabólga þátt í hrörnun DA taugafrumna, sem er aðallega miðlað af virkum glial frumum og nærliggjandi ónæmisfrumum. Þessi frumusvörun getur að lokum leitt til dauða DA frumna, sem leiðir til versnunar sjúkdómsins.180 Rannsókn sem notaði 1-metýl-4-fenýl-1, 2, 3, 6- tetrahýdrópýridín (MPTP) til að líkja eftir PD-líkum taugaskaða kom í ljós að taugabólga versnar í miðheila sykursýkismúsa af tegund 2, sem eru næmari fyrir taugaeiturverkunum af völdum MPTP.181 Þetta gæti bent til þess að sykursýki versni DA taugafrumuhrörnun meðan á versnun PD, sem getur verið miðlað af taugabólgu.
Taugamyndun fullorðinna er alvarlega fyrir áhrifum í PS og þó að nákvæmar aðferðir og áhrif þessara breytinga séu ekki að fullu skilin, getur verið öflugt samspil á milli þeirra og PS-tengdra meinafræði.182 Þó að ekki sé ljóst hvort það sé víxltalning á milli sykursýki og PD í taugamyndun, geta svipaðar lífeðlisfræðilegar breytingar bent til náins sambands milli sjúkdómanna tveggja.
GLP-1 RA Sýna Brellur
Sumar svipaðar eða skarast leiðir eru vissulega til á milli sykursýki og AD eða PD, eins og truflun á hvatberum, oxunarálagi og bólgu, sem getur styrkt fylgni þeirra. Ennfremur geta þessir aðferðir legið undir notkun sykursýkilyfsins GLP-1 RA til að meðhöndla AD og PD. Í sumum AD og PD módelum hefur töluverður fjöldi rannsókna skýrt hlutverk GLP-1 RA í þessum frumuferlum. Hins vegar hefur GLP-1 iktsýki einnig nokkur sjúkdómssértæk áhrif í AD og PD, svo sem minnkuð A gildi, tau offosfórun í AD og minni synuclein meinafræði og DA taugafrumum tap í PD, sem bendir til þess að GLP{{4} } RA hefur sterka taugaverndandi virkni (tafla 1 og 2).
Verkunarháttur GLP-1 RA á A er ekki skýr. Einn möguleiki er að amyloid forveraprótein (APP) binst GLP-1 sem G-prótein-tengdan viðtaka, sem leiðir til minni APP nýmyndunar.183 GLP-1 RA dregur úr tau fosfórun ekki aðeins í AD líkaninu en einnig í sykursýki.32,33,184,185 Hins vegar getur aðferðin við að GLP-1 RA dregur úr tau offosfórun verið flókinn. Greint hefur verið frá því að GLP-1 RA dragi úr tau-fosfórun í gegnum Akt og GSK-3 , leið sem tengist insúlínboðum, sem staðfesti einnig að insúlínviðnám er lykillinn að tau-fosfórun.186–188 Það hefur einnig verið greint frá því að áhrif liraglútíðs á að draga úr offosfórun tau með því að auka O-glýkósýleringu á frumubeinagrindpróteini í taugafrumum, bæta JNK og ERK boðleiðina. af GLP-1 RA til að vernda taugafrumur gegn tau offosfórun, sem gefur til kynna að truflun á hvatberum hafi víxltalningu við tau meinafræði.46 Algengur verkfall GLP-1 RA minnkunar á offramleiðslu A og offosfórun tau getur verið endurheimt próteins fosfatasa 2A virkni og hömlun á - og sekretasa.191 Verkunarháttur GLP-1 RA til að bæta dópamínvirka hrörnun og meinafræðilega -synúkleín samloðun í PD líkaninu getur falið í sér að hindra PI3K/Akt/mTOR ferlið192 og auka AMPK/PGC -1merkjaleið.193
Þrátt fyrir að nokkur árangur hafi náðst í dýralíkönum eru klínískar rannsóknir á GLP-1 iktsýki enn takmarkaðar. Þessi úttekt tekur saman sum klínísk gögn um GLP-1 RA (tafla 3), með spennandi niðurstöðum. En sumum rannsóknum tókst ekki að finna verkun vegna snemmbúins uppsagnar194 eða sumar rannsóknir gætu ekki fundið áhrif lyfja vegna stutts eftirfylgnitíma eða lágra tölfræðilegra þröskulda.195 Nokkrar kerfisbundnar úttektir eða meta-greiningar hafa reynt að draga saman klínískar upplýsingar um GLP í heild sinni. -1 iktsýki í meðhöndlun á AD eða PD, en niðurstöðurnar eru enn ófullnægjandi,196–200 hugsanlega vegna þess að sumar klínískar rannsóknir eru enn í gangi og krefjast áframhaldandi athygli.201,202 Vegna takmarkana klínískra rannsókna er mat á lyfjum þarf að reiða sig á einhverjar nýjar rannsóknaraðferðir, eins og myndgreiningu.203 Ástæða er til að ætla að með stöðugri endurbót tækninnar verði mat á virkni lyfja auðveldara og fjölbreyttara.
Niðurstaða
Á undanförnum árum hafa klínískar leiðbeiningar farið að leggja áherslu á mikilvægi sykursýkistengdra ND-sjúkdóma og hættu þeirra á vitrænni skerðingu, þrátt fyrir víðtækar áhyggjur. Sykursýki og tengdar ND-sjúkdómar deila sameiginlegum aðferðum, svo sem miðlægum IR, oxunarálagi og bólgu, sem liggja að baki víxlmælingu þeirra, sem hefur einnig hvatt til rannsókna á blóðsykurslækkandi lyfjum, einkum GLP-1 iktsýki, sem hugsanlega meðferð við sykursýki og skyldum. NDs.
Þessi úttekt lýsir í smáatriðum jákvæðum áhrifum GLP-1 iktsýki á meinafræðilega þætti sykursýki og tengda hrörnunarsjúkdóma. Hins vegar er hlutverk GLP-1 RA í líkamanum flókið. Í fyrsta lagi hefur verið sýnt fram á að GLP-1 iktsýki hefur öflug blóðsykurslækkandi áhrif og ekki er hægt að útiloka áhrif blóðsykurs á þessa aðferð. Í öðru lagi er IR til í heila sjúklinga með sykursýki, AD og PD og er einnig þáttur sem hefur áhrif á þessa aðferð. Þess vegna er ekki ljóst hvort GLP-1 RA bætir beinlínis starfsemi hvatbera, dregur úr ER streitu og dregur úr taugabólgu, eða óbeint bætir þessar aðferðir með því að lækka blóðsykur og bæta IR. Frekari rannsókna er þörf til að staðfesta miðlæg verndandi áhrif GLP-1 iktsýki og frekari klínískar rannsóknir ættu að vera virkar.
Skammstafanir
A, amyloid prótein; AD, Alzheimerssjúkdómur; AGE, háþróuð glycation lokaafurð; Akt, prótein kínasi B; AMPA, amínó-3-hýdroxý-5-metýl-4-ísoxazólpró-píónsýru; AMP, adenósín 5'-mónófosfat; AMPK, AMP-virkjaður prótein kínasi; Bogi, virknistýrð frumubeinagrind; ATF6, virkja umritunarstuðul 6; APP, amyloid forveraprótein; BDNF, heila-afleiddur taugakerfisþáttur; BiP, bindandi immúnóglóbúlínprótein; CHOP, C/EBP samhæft prótein; miðtaugakerfi, miðtaugakerfi; cAMP, hringlaga adenósín mónófosfat; COX, sýklóoxýgenasi; CREB, cAMP svörun frumefnisbindandi prótein; DA, dópamínvirkt; Drp1, dínamín-tengt prótein 1; ER, endoplasmic reticulum; ERK-Yap, utanfrumumerkjastýrt kínasa-Já-tengt prótein; GADD34, vaxtarstöðvun og framkallanlegt gen fyrir DNA skemmdir 34; GLP-1, glúkagonlíkt peptíð 1; GLP-1 RA, GLP-1 viðtakaörvar; GLP-1R, GLP-1 viðtaki; GRP78, 78-kDa glúkósastýrandi prótein; GSK-3, glýkógen syntasa kínasi 3; HDAC, histón deasetýlasi; HSP, hitasjokkprótein; IGF, insúlínlíkur vaxtarþáttur; IKK, hemill kappa B kínasa; IR, insúlínviðnám; IRE-1, ensím 1 sem krefst inositóls; IRS, hvarfefni insúlínviðtaka; JNK, c-Jun N-enda kínasi; LPS, lípópólýsykra; LTD, langvarandi þunglyndi; LTP, langtímaaukning; MAPK, mítógenvirkjaður kínasi; Mash1, spendýraachaete-scute homologue 1; MPTP, 1-metýl-4-fenýl-1,2,3,6-tetrahýdrópýridín; mTOR, spendýramarkmið rapamýsíns; ND, taugahrörnunarsjúkdómur; NLRP3, raðbrigða NLR fjölskylda, pýrín lén sem inniheldur prótein 3; NMDA, N-metýl-D-aspartat; NSC, taugastofnfrumur; NF-KB, kjarnaumritunarþáttur-KB; PD, Parkinsonsveiki; PERK, PKR-líkur ER kínasi; PGC1a, peroxisome proliferator-virkjaður viðtaka c coactivator 1a; PI3K, fosfóínósíð-3 kínasi; p-JNK, fosfó-Jun N-enda kínasi; PKA, prótein kínasi A; PSD95, postsynaptic density prótein-95; PKR, prótein kínasi R; ROS, hvarfgjarnar súrefnistegundir; RR, hlutfallsleg áhætta; SIRT1, NAD-háð prótein deacetylase sirtuin 1; UPR, óbrotin prótein svörun; 3xTgAD, þrefalt erfðabreytt AD.
Viðurkenningar
Þessi vinna var styrkt með styrk frá National Natural Science Fund of China (81970687, 81670732 sem tilheyrir Guixia Wang; 81900726 sem tilheyrir Xue Zhao); styrkurinn frá verkfræðirannsóknarmiðstöðinni fyrir einstaklingsmiðaða nákvæma greiningu og meðferð á vísinda- og tæknideild Jilin-héraðs (20170623005TC); styrkurinn frá nýsköpunarverkefni þróunar- og umbótanefndarinnar (2017C019); styrk frá vísinda- og tæknideild Jilin héraði (20190901006JC sem tilheyrir Guixia Wang; 20210101439JC sem tilheyrir Xue Zhao); styrkinn frá rannsóknarsjóði fyrsta sjúkrahússins í Jilin háskólanum (2021-zl-01 sem tilheyrir Xue Zhao) og styrkinn frá Jilin Medical and Health Talent Project (JLSWSRCZX2021-081 sem tilheyrir Xue Zhao ).
Uppljóstrun
Höfundar segja ekki frá hagsmunaárekstrum í þessu verki.
Heimildir
Chatterjee S, Khunti K, Davies MJ. Sykursýki af tegund 2. Lancet (London, England). 2017;389(10085):2239–2251. doi:10.1016/S0140-6736(17)30058-2
2. Srikanth V, Sinclair AJ, Hill-Briggs F, Moran C, Biessels GJ. Sykursýki af tegund 2 og vitræna truflun - í átt að skilvirkri stjórnun á báðum fylgisjúkdómum. Lancet sykursýki Endocrinol. 2020;8(6):535–545. doi:10.1016/S2213-8587(20)30118-2
3. Biessels GJ, Whitmer RA. Vitsmunaleg vanstarfsemi í sykursýki: hvernig á að innleiða nýjar leiðbeiningar. Sykursýki. 2020;63(1):3–9. doi:10.1007/ s00125-019-04977-9 \
4. Holst JJ. Lífeðlisfræði glúkagonlíks peptíðs 1. Physiol Rev. 2007;87(4):1409–1439. doi:10.1152/physrev.00034.2006
5. Meier JJ. GLP-1 viðtakaörvar til einstaklingsmiðaðrar meðferðar á sykursýki af tegund 2. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(12):728–742. doi:10.1038/nrendo.2012.140 \
6. Beiroa D, Imbernon M, Gallego R, et al. GLP-1 örvandi örvar hitamyndun brúns fituvefs og brúnun í gegnum AMPK undirstúku. Sykursýki. 2014;63(10):3346–3358. doi:10.2337/db14-0302
7. Cork SC, Richards JE, Holt MK, Gribble FM, Reimann F, Trapp S. Dreifing og lýsing á Glucagon-like peptíð -1 viðtaka-tjáandi frumum í músarheila. Mol Metab. 2015;4(10):718–731. doi:10.1016/j.molmet.2015.07.008
8. Salameh TS, Rhea EM, Talbot K, Banks WA. Lyfjahvörf heilaupptöku inkretínviðtakaörva sem lofa góðu sem meðferð við Alzheimer og Parkinsons sjúkdómi. Biochem Pharmacol. 2020;180:114187. doi:10.1016/j.bcp.2020.114187
9. Kastin AJ, Akerstrom V. Innkoma exendíns-4 í heilann er hröð en getur verið takmörkuð við stóra skammta. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27 (3):313–318. doi:10.1038/sj.ijo.0802206
10. Hunter K, Hölscher C. Lyf þróuð til að meðhöndla sykursýki, liraglútíð og lixisenatíð, fara yfir blóð-heila þröskuldinn og auka taugamyndun. BMC Neurosci. 2012;13:33. doi:10.1186/1471-2202-13-33
