Byggingar- og hagnýt innsýn í -Synuclein fibril Polymorphism Part 1

Ágrip:

Óeðlileg uppsöfnun uppsafnaðs -synukleins (-Syn) sést í ýmsum taugahrörnunarsjúkdómum, þar á meðal Parkinsonsveiki (PD), fjölkerfa rýrnun (MSA), heilabilun með Lewy líkama (DLB), Parkinsonsveiki vitglöp (PDD), og jafnvel undirhópum Alzheimerssjúkdóms (AD) sem sýnir Lewy-líkamslíka meinafræði.

Synuclein er mjög mikilvægt prótein sem gegnir mikilvægu hlutverki í mannsheilanum. Rannsóknir hafa sýnt náið samband á milli synuclein og minni.

Synuclein, sem umfrymis endoskeletal prótein í taugafrumum, er aðallega að finna í taugafrumum í mænu og heila. Það hefur mikilvægar byggingar- og líffræðilegar aðgerðir og getur viðhaldið og bætt synaptic tengingar. Skynjun getur framkallað myndun synucleins í taugafrumum og þar með aukið mýkt taugamótatenginga og stuðlað að náms- og minnisferlum.

Nýlegar rannsóknir benda til þess að hömlun á synuclein-gildum geti haft afleiðingar fyrir myndun og varðveislu minnis. Minnkað magn synukleins tengist minnisskerðingu og getur leitt til þess að taugahrörnunarsjúkdómar eins og Alzheimerssjúkdómur komi fram.

Þess vegna getum við ályktað að synuclein gegni mikilvægu hlutverki í mannsheilanum og að það sé náið samband á milli þess og náms og minnis. Við ættum að borga eftirtekt til að stuðla að myndun synucleins í heila okkar til að varðveita og auka minni okkar betur. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola er hefðbundið kínverskt lyfjaefni sem hefur mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Virkni Cistanche deserticola kemur frá mörgum virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýra, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð osfrv. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilsu heilans á margvíslegan hátt.

Smelltu á vita 10 leiðir til að bæta minni

Þessar synucleinopathies sýna mismunandi klínískar og meinafræðilegar birtingar þeirra, sem minnir á príonsjúkdóma. Nýjar vísbendingar benda til þess að -Syn sest sjálf saman og fjölliðar í sköpulagslega fjölbreytta fjölbreytileika in vitro og in vivo, svipað príónum.

Þessar -Syn fjölbreytileikar sem myndast af sama forverapróteininu geta sýnt stofnsértæka lífefnafræðilega eiginleika og getu til að framkalla sérstakar meinafræðilegar svipgerðir við sáningu þeirra í dýralíkönum. Í þessari umfjöllun ræðum við klínískan og meinafræðilegan breytileika í synucleinopathy og nokkra þætti -Syn fibril polymorphism, þar á meðal tilvist háupplausnar sameindabygginga og heila-afleiddra stofna.

Núverandi yfirlit varpar ljósi á nýlegar framfarir við að afmarka uppbyggingu - sjúkdómsvaldandi tengsl -Syn og hvernig fjölbreyttar -Syn sameindafjölbreytur stuðla að núverandi klínískum misleitni í synucleinopathies.

Lykilorð: -synuclein; amyloid; fjölbreytileikar; synucleinopathies.

1. Inngangur

Misfelling og samsöfnun -synukleins (-Syn) gegnir mikilvægu hlutverki í framgangi taugahrörnunarsjúkdóma, eins og Parkinsonsveiki (PD), vitglöp með Lewy bodies (DLB), heilabilun við Parkinsonssjúkdóm (PDD) og margfeldisrýrnun (MSA) , að öllu leyti nefnd synucleinopathies [1].

Sem afleiðing af próteinsamruna verða taugakvillafræðilegar breytingar í heilanum með tímanum og heilasvæðin sem verða fyrir áhrifum sýna -Syn ónæmisjákvæða aðlögunarhluta [2,3].

Þessir aðlögunarhlutar eru að skilgreina einkenni synucleinopathies og eru kallaðir Lewy bodies (LBs) og Lewy neurites (LNs) í PD, DLB og PDD, og ​​glial cytoplasmic inclusions (GCIs) í MSA [1,4].

LB-myndun hefur einnig verið sýnt fram á að vera helsti drifkraftur taugahrörnunar [5]. Það felur í sér samspil tifs, samskipti við himnuhluta frumunnar og breytingar eftir þýðingu (PTMs) [5-7].

Þrátt fyrir að innlimunarhlutar í synucleinopathies sýni mun á stærð, lögun, uppbyggingu og staðsetningu í heilanum [1], er algengt að það sé til staðar þráðlaga einingar af -Syn próteini. Þessir -Syn þræðir eru mjög skipulögð þver- -lagsbygging sem myndast við samsöfnun próteinsins [8]. Fjölmargar in vitro rannsóknir hafa sýnt fram á að -Syn gangast undir skipulagsbreytingu frá óraðaðri stöðu yfir í kross- -blað- ríkar fibrils [9-11], sem eru svipaðar -Synamyloids sem finnast í innlimunarhlutum í heila sjúkra sjúklinga [12-16].

Hins vegar er samsöfnun -Syn ekki umbreytingarferli í einu ástandi; þess í stað felur það í sér innbyrðis umbreytingu margra mótunarástanda og myndun fáliða milliefna [17].

Þessi fáliðu milliefni eru mjög misleit, tímabundin og metastöðug og talið er að þær séu eitruðustu tegundirnar á meðan á tifinu stendur [17]. Hins vegar, skammvinnt og mjög misleitt eðli þessara fáliðutegunda gerir það erfitt að útskýra samband þeirra á milli byggingu og eiturhrifa [17] ].

Þvert á móti, amyloid fibrils sem myndast sem lokaafurð samloðunarferlisins taka fyrst og fremst þátt í príonlíkri útbreiðslu steinefna og stuðla verulega að útbreiðslu sjúkdómssjúkdómsins [18-23].

Engu að síður hafa verið rannsóknir sem hafa reynst erfitt að framkalla -Syn meinafræði í músum eftir innri heilagjöf á fibrils [24], hugsanlega vegna stærðar og víddar þroskaðra fibrils í fullri lengd. Þess í stað hafa nokkrir hópar lagt til að tegundir sem ekki eru fibrillar eða oligomericar taki þátt í útbreiðslu -Syn meinafræði [25-27].

Hins vegar, miðað við eitrað eðli fáliðanna, er erfitt að koma á tengslum milli eiturverkana og útbreiðslu fáliða. Þess vegna þarf að skilja vel sameindakerfið sem stjórnar samspili fáliða og trefja.

Ennfremur hefur fjölbreytilegt eðli amyloid fibrils bætt öðru flóknu við sviðið. Ítarlegar byggingarlíkön af amyloid fibrils og samloðun milliefni hafa leitt í ljós að amyloid fibrils sýna fjölbreytileika á sameindastigi, þ.e., stakt peptíð eða prótein getur myndað úrval af mismunandi, sjálf-útbreiðslu fibrillar samsetningar [28].

Nýlegar niðurstöður úr lífefnafræðilegum og byggingarrannsóknum sem taka þátt í frumulínum, dýralíkönum og heilaútdrætti úr mönnum hafa gefið fyrstu vísbendingar um að byggingarbreytingar inamyloid fibrils geti verið ábyrgar fyrir sjúkdómsbreytingum sem sést hafa [29-35].

Vaxtarskilyrði, svo sem stuðpúðasamsetning, sölt, hitastig osfrv., hafa mikil áhrif á formgerð og líffræðilega virkni -Syn trefja sem myndast in vitro [29,31,33,36–38].

Þetta bendir til þess að breytingar á lausnarskilyrðum breyti sameindavíxlverkunum milli fjölpeptíðkeðjanna, sem leiðir til mismunandi fibril tegunda. Einnig er hægt að sjá fjölbreytileika vegna mismunar á mynstri víxlverkana milli eða innan leifa, fjölda amínósýruleifa sem mynda frumþráða, pökkun þeirra og stefnu [39-41].

Nokkrir aðrir þættir eru einnig ábyrgir fyrir fjölbreytileika amyloids; Hins vegar er skilningur okkar á því hvernig tiltekið lausnarástand leiðir til myndunar mismunandi trefjabygginga takmarkaður. Tilvist fjölbrigða hefur verið tengd stofnfyrirbærinu í príónum, þar sem mismunandi stofnar af PrP próteini eru tengdir ýmsum klínískum svipgerðum sem sjást í príonsjúkdómum. [42–44].

In vitro einkennast príonstofnar af mismunandi próteasaþoli, glýkósýleringarsniði, rafhleðsluhreyfanleika, sáningargetu osfrv. In vivo eru þeir aðgreindir á grundvelli klínískra einkenna og einkenna, meinsemda, upphafs sjúkdóms og meðgöngutíma [45–47] ].

Sífellt fleiri vísbendingar benda til þess að -Syn sýni einnig príónlík stofnfyrirbæri, sem skýrir tengsl þess við ýmsa taugahrörnunarsjúkdóma með mismunandi klínískar og meinafræðilegar svipgerðir [35,48–50]. Lee og félagar sýndu myndun tilbúinna stofna af -Syn fær um að krosssá tau á mismunandi hátt í fyrsta skipti [30].

Þessi rannsókn var grundvöllur síðari rannsókna sem tóku þátt í -Syn stofnum [29,32,33,36,49,51–54]. Nýlegar framfarir í solid-state NMR (ssNMR) litrófsgreiningu og kryo-rafeindasmásjárskoðun (cryo-EM) hafa enn frekar stuðlað að skilningi á sameindastigi fjölbreytni í -Syn fibrils [55–59]. Þessar fibril fjölbreytur má greina á grundvelli fibril. þvermál, tilvist oft snúninga, fjölda og pökkun frumþráða, víxlverkun hliðarkeðju, fyrirkomulag auka- og háskólabyggingar osfrv. [41,57,60,61].

Cryo-EM uppbygging fibrils af villigerð (WT) -Syn og stökkbreytingar afbrigði þess hafa einnig veitt nýja innsýn í hvernig sjúkdómstengdar punktstökkbrigði af -Syn breyta fibril uppbyggingu WT próteins, sem bendir til fjölbrigða innan stökkbreyttra. Ennfremur, að einkenna og leysa uppbyggingu stofna af sjúklingum getur veitt bein sönnun fyrir tilvist -Syn stofna sem bera ábyrgð á misleitni sjúkdóms í synucleinopathies.

Á heildina litið hafa ýmsar fyrri rannsóknir bent til þess að mismunandi stofnar af -Syn séu ábyrgir fyrir klínískum breytileika sem sést í synucleinopathy og hugsanlega útskýrt tengsl -Syn sameinda við misleitni sjúkdóma [32-35,52,53].

Samt eru spurningar um uppruna fjölbreytileika in vivo, fjölgun stofnsértækra eiginleika fibrils og þætti sem stjórna myndun stofna sem þarfnast athygli.

Í þessari umfjöllun er lögð áhersla á fjölbreytileika -Syn og lýsir hlutverki þess í meingerð sjúkdómsins PD og skyldra kvilla. Það fjallar um sönnunargögnin sem sýna fram á að -Syn getur sett saman í mismunandi fibril stofna og gæti verið aðal drifkrafturinn fyrir misleitni sjúkdómsins í synucleinopathies.

2. Klínískir og meinafræðilegir eiginleikar synucleinopathies

Samsöfnun -Syn próteins tengist PD og öðrum taugahrörnunarsjúkdómum, sameiginlega kallaðir synucleinopathies. Þar á meðal eru MSA, DLB, PDD og óeinkennissjúkdómar í taugaxónum [4,48].

PD er algengasta meðal taugakvilla og hefur verið aðaláherslan í -Syn rannsóknum sem gerðar hafa verið í gegnum áratugina. -Syn misfoldar og safnast upp í formi fibrillar inclusion bodies insynucleinopathies. Hins vegar er útlit og staðsetning þessara innlimunarlíkama mismunandi óháð synucleinopathies [62].

Til dæmis eru taugafrumuinnihald til staðar í PD, PDD og DLB, en glial innifalið myndast í MSA [4] og minna einkennandi axonalspheroids í tauga-axonal dystrophia [4]. Tilvist fjölbreyttra klínískra og meinafræðilegra sniða í synucleinopathies vekur grundvallarspurningu um hvernig samsöfnun eins próteins leiðir til mismunandi sjúkdóma.

2.1. Parkinsonsveiki (PD)

PD er næst útbreiddasta og flóknasta taugasjúkdómurinn á eftir Alzheimerssjúkdómnum (AD) [63]. Það er algengur, langvinnur og versnandi taugahrörnunarsjúkdómur, sem hefur áhrif á um það bil 1% til 4% af almenningi yfir 60 og 80 ára [64-66].

Það felur í sér uppsöfnun eosinophilic, kringlótt, umfrymis LBs og LNs, ásamt hrörnun dópamínvirkra taugafrumna á substantia nigra parscompacta (SNpc) svæðinu í miðheila [3,67].

Tap á dópamínvirkum taugafrumum leiðir til lækkunar á magni taugaboðefnisins dópamíns [68], sem leiðir til óeðlilegrar heilastarfsemi og skerðingar á hreyfistarfsemi sem leiðir til einkenna PD. Fjögur hjartaeinkenni, eins og hægsláttur, skjálfti í hvíld, óstöðugleiki í líkamsstöðu og stífni eru talin til klínískrar greiningar á PD [67].

Auk þessara hreyfieinkenna koma einnig fram óhreyfanleg einkenni eins og svefnleysi, hægðatregða, vitræna truflun, ósjálfráða bilun og þunglyndi hjá PD sjúklingum [67]. Nokkrar rannsóknir halda því fram að þessi óhreyfingareinkenni og mörg vandamál í meltingarvegi (GI) [69-73] hjá sjúklingum feli í sér garnataugakerfið (ENS) sem hefur áhrif á fyrstu stigum PD.

Tilraunagögn benda til þess að misfolduð -Syn dreifist á príónlíkan hátt frá ENS til miðtaugakerfis í gegnum taugakerfi bakhreyfingarkjarna vagustaugarinnar (DMV) [74–76]. Hins vegar eru þættirnir sem valda því að -Syn misfellist og safnast saman í ENS ekki að fullu þekktir. Einn af þeim þáttum sem greint hefur verið frá er hátt algengi Enterobacteriaceae í meltingarvegi sem framleiða utanfrumu amyloids sem kallast curli trefjar [77].

Þessir curli amyloids eru notaðir til að festa hýsil, innrás vefja og framleiða líffilmu af bakteríum. Þrátt fyrir virkni curli trefja, veldur curli-framleiðandi Escherichia coli truflun á meltingarvegi og hreyfiskerðingu hjá músum sem oftjáa -Syn [78].

Amyloidogenic undireining curli fibrils (CsgA) hefur samskipti og flýtir fyrir samsöfnun -Syn og curli tjáningu er sannarlega nauðsynleg til að framkalla -Syn tengda hegðunarbrest [78]. Hins vegar er þörf á frekari rannsóknum til að greina hlutverk amyloids baktería við að stuðla að -Syn samloðun og rekja uppruna PD meðfram þörmum til heilaás. Á undanförnum árum hefur erfðafræði PD verið rannsökuð verulega.

SNCA genið hefur verið auðkennt sem eitt af helstu genum sem tengjast sporadískum og ættgengum PD [63,79]. Stökkbreytingar í parkíni og LRRK2 eru önnur algeng gen sem tengjast víkjandi og ríkjandi arfgengum PD, í sömu röð [63,79]. Fjölföldun [80] og þreföldun [81] SNCA gensins, gensins sem kóðar fyrir -Syn, veldur því að parkinsonsveiki byrjar snemma.

Samhliða fjölgun SNCA gensins [82] eru stökkbreytingar á einum punkti einnig tengdar ættgengum sjálfsfrumna Parkinsonsheilsu. Hingað til er vitað að sjö missense stökkbreytingar tengjast fjölskyldusjúkdómum: A30P [83], E46K [84], H50Q [85,86], G51D [87], A53T [88], A53E [89], og nýfundna A53V [90]. Samsöfnun og amyloid myndun þessara ættgengna stökkbrigði hafa verið mikið rannsökuð in vitro [12,16,91-101].

A30P, A53E og G51D hægja á samsöfnun WT -Syn, en E46K, A53T, H50Q og A53V flýta því sama [10,91–95,99,101,102]. Hins vegar er samsöfnunarhraði þeirra in vitro ekki í tengslum við upphaf sjúkdómsins, sem bendir til samspils fáliðunar og fibrillation in vivo, sem segir til um framvindu sjúkdómsins og upphaf í ættgengum PD [103].

Burtséð frá erfðafræðilegum þáttum, eru ~95% tilfella PD stöku [63,104] og tengjast frumu- og umhverfisáhættuþáttum. Þetta felur í sér nærveru pólýamíns, chaperons, glýkósamínóglýkana, himna, málmjóna, útsetningar fyrir varnarefnum og þungmálma osfrv. [6,105–114]. Þessir áhættuþættir móta á einstakan hátt misfellingu og samloðun -Syn í tengslum við PD meingerð [94,115].

2.2. Multiple System Atrophy (MSA)

MSA er sjaldgæfur sporadískur taugahrörnunarsjúkdómur og verður smám saman langvinnur með sjálfvirkri bilun ásamt einkennum parkinsonsheilsu eða heilabilunar [116,117]. Algengi sjúkdómsins er 2,4–4,9 tilfelli á hverja 100,000 íbúa [117].

MSA hefur jafn áhrif á bæði kynin og tíðnin er algengari hjá fólki eldri en 60 ára [118,119]. MSA er hrikalegri og ágengari taugasjúkdómur en aðrir taugakvilla vegna hraðari klínískrar framvindu með mun styttri sjúkdómstíma (6-9 ár) en PD (~12 ár) [117,119]. Margir sjúklingar sem greindir voru með PD reyndust vera með MSA eftir krufningu [120].

Þessi ranggreining á MSA gerist vegna skarast einkenna sjúkdómanna tveggja, sem bendir til þess að algengi MSA sé meira en áætlað var [117]. MSA var áður lýst af þremur klínískum heilkennum, striatonigral hrörnun, olivopontocerebellar rýrnun og Shy-Drager heilkenni, sem áður var talið aðskildir sjúkdómar [121,122].

Síðar kom í ljós að þessi heilkenni eru oft samhliða klínískt og sjúklega og gefa til kynna sameiginlegan undirliggjandi sjúkdóm, sem kallaður var MSA. Klínískt sýna MSA-sjúklingar fjölmargar samsetningar einkenna eins og parkinsonsheilkenni, heilabilun, versnandi sjálfvirka bilun og pýramídaeinkenni.

Byggt á því eru þær flokkaðar í tvær megin klínískar undirgerðir: (i) Parkinsons undirgerð (MSA-P), með parkinsonsheilsu sem ríkjandi einkenni, og (ii) undirgerð heila (MSA-C), með heilaataxíu sem aðaleinkenni [ 123–125]. Tíðni MSA-P og MSA-C er á bilinu 2:1 til 4:1, í sömu röð [126-128].

Hins vegar er MSA-C undirgerðin aðallega að finna og er yfirgnæfandi í japönsku þýðinu [118]. Vefjameinafræðilegt einkenni MSA er tilvist GCI sem myndast í fáliðakornum í heilanum, sem sýna sterka ónæmisvirka með -Syn [129]. Þetta gerir það sjúklega aðgreint frá öðrum synucleinopathies þar sem það sýnir óeðlilega uppsöfnun á -Syn próteini í oligodendrocytes, ólíkt PD og DLB, þar sem -Syninclusions finnast í taugafrumum [130].

Þrátt fyrir að sumir MSA-sjúklingar hafi sýnt tilvist -Syn samsöfnunar í kjarna og umfrymi taugafrumna [131], eru þessar taugatengingar síður algengar en GCI í MSA. Ennfremur er aðferðin við fráviksuppsöfnun -Syn í glial frumum óljós, þar sem engin eða lágmarks tjáning er á -Synin þroskuðum oligodendrocytes [132-135].

Nokkrar skýrslur hafa bent á möguleikann á flutningi/flutningi -Syn frá taugafrumum til oligodendrocytes [136,137]. Hins vegar er þessi fyrirkomulag ekki alveg þekktur og nákvæmur uppruna -Syn innifalinna inoligodendrocytes er enn óljós.

2.3. Heilabilun með Lewy Bodies (DLB)

DLB er næst algengasti taugakvilla á eftir PD [138-140]. Tíðni og algengi DLB eru ekki nákvæm vegna skarast einkenna með AD, PDD, æðavitglöpum og öðrum synucleinopathy.

Áætlað er að algengi þess sé u.þ.b. 0,4%, þ.e. 400 manns á hverja 100,000 íbúa aldraðra [141], sem er 5% allra heilabilunartilfella og á bilinu 1–4 manns á 1000 íbúa [142]. Upphaflega var DLB skilgreint sem heilabilunarheilkenni [143]. Síðar reyndust inntökulíkamarnir frá DLB-sjúklingum vera mjög ónæmisvirkir fyrir -Syn [3]. Eftir það var það flokkað sem ein helsta tegund synucleinopathy.

Þó PD einkennist af minnkandi hreyfigetu, einkennist DLB aðallega af vitglöpum. Þess í stað getur DLB-sjúklingur þjáðst af Parkinsonsveiki eða ekki [144]. Ólíkt PD eru LBs hjá DLB sjúklingum aðallega staðbundin og dreift í umfrymi taugafrumna í heila í heila [145]. LB í heila í heila eru eósínfíkn, ávöl og skortir almennt haló uppbyggingu sem sést í klassískum LBs.

Klínískt einkennist það af vitglöpum, minnisskerðingu, parkinsonsheilsu og breytingum á hegðun, svefni og ósjálfráðri líkams- og vitsmunastarfsemi [143]. Margir DLB sjúklingar sýna einnig verulega A útfellingu á heilaberki, ásamt myndun LBs [146,147] . Nokkrar sannfærandi sönnunargögn styðja samverkandi samband A og -Syn [148–154].

In vitro rannsóknir hafa sýnt fram á að -Syn og A geta krossað fræ, myndað heteró-óligómerur og stuðlað að samsöfnun hvors annars [148,151,152,154]. Þar af leiðandi hefur verið vart við styttri sjúkdómstíma og hraðari hnignun hjá sjúklingum með AD meinafræði og vitglöp [155,156].

Nýleg rannsókn gaf beinar tilraunavísbendingar um áhrif sammeinafræði þar sem A veggskjöldur stuðlaði að sáningu og útbreiðslu -Syn í músum með mikla A meinafræði [157]. Samt benda klínískar og meinafræðilegar rannsóknir til þess að DLB skarist meira við PDD en AD [158]. Á heildina litið eru synucleinopathy tengd óeðlilegri útfellingu á -Syn en samt mismunandi hvað varðar klínískar og meinafræðilegar svipgerðir.

Þrátt fyrir nokkrar rannsóknir er ástæðan fyrir þessum klínískum meinafræðilega mismun enn púsluspil.3. Misfelling og samsöfnun á -SynMonomeric -Syn er innra röskun prótein og hefur tilhneigingu til að taka upp margbreytileg form sem hafa áhrif á lausnaraðstæður eins og pH, hitastig, jónstyrk, seigju osfrv. [9].

Til dæmis, tilvist alkóhóla (etanóls) eða flúoralkóhóla (TFE eða HFiP) veldur myndun -sheets eða -heical hlutabrotinna bygginga -Syn, allt eftir styrk og tegund alkóhóls sem notað er [9]. -Syn var fyrst einangrað frá andserum sem mynduðust gegn kólínvirku blöðrunni frá Torpedo californica, rafgeisli [159].

Vegna staðsetningar sinnar við kjarnorkuhjúpinn og presynaptic enda, var það nefnt synuclein [159.160]. -Syn prótein er kóðað af SNCA geninu sem kortlagt er á mannlegan litning 4q21.3-q22 [160]. -Syn var einnig uppgötvað af Ueda o.fl. [161] meðan á rannsókninni stóð á amyloid skellum úr heila sjúklinga með Alzheimer, þar sem þeir greindu óamyloid-hluta (NAC) í skellum, sem var unninn úr forverapróteini, NACP [161]. Það greindist í öllum vefjum nema lifur og hæsti styrkurinn fannst í heilanum [161].

Síðar kom í ljós að NACP er óskipulögð og mannleg samsvörun af -Syn [162–164]. Umfangsmikil lífeðlisfræðileg og byggingareinkenni leiddi í ljós að -Syn er 140 amínósýrur prótein með mólmassa ~14,4 kDa og pKa 4,7 [165].

Vitað er að það tengist losun innra boðefna, verslun með blöðrur og SNARE flókin samsetningu í heilanum, þó að nákvæmlega lífeðlisfræðilegt hlutverk þess sé enn óljóst [160,165]. -Syn samanstendur af þremur lénum, ​​N-terminal, NAC og C-terminal lénum (Mynd 1A).

N-enda á -Syn (leifar 1–60) er amfífatískt, lýsínríkt og lípíðbindandi lén, sem hefur samskipti við himnurnar [109]. Það inniheldur 11 aa endurtekningar, þar á meðal varðveitt KTKEGV hexameric motifs [109]. Þessar endurtekningar eru varðveittar á milli tegunda sem og meðal þriggja synucleinmeðlima. Þrátt fyrir að -Syn haldist óraðað í vatnslausn, tekur það upp þyrlubyggingu sem felur í sér N-enda við tengingu við neikvætt hlaðnar litlar einliðablöðrur eða þvottaefnismifrumur [109,166,167].

Athyglisvert er að allar ættgengar stökkbreytingar Syn eiga sér stað einnig á N-enda svæðinu [83-90] (Mynd 1B). NAC lénið af -Syn (leifar 61–95) myndar vatnsfælinn kjarna próteinsins og er hætt við að það sameinist. Þetta lén er ábyrgt fyrir umbreytingu -Syn úr óraðaðri stöðu í -sheet-richfibrils [168,169]. NAC er einnig hluti af himnubindandi svæði próteins [167].

Samsetning -Syn einliða samanstendur örugglega af mannvirkjum sem eru svipuð himnubundnu ástandi -Syn [170]. Þetta innihalda að hluta brotnar þyrlur sem fela í sér N-enda og NAC lén svipað og 1XQ8 líkanið [170], sem bendir til þess að slík tegund af fellingu gæti einnig verið til staðar á fyrstu stigum samsöfnunar.

C-enda lénið (leifar 95-140) er sveigjanlegt og samanstendur aðallega af neikvætt hlaðnum amínósýrum [165]. Hinn röskaði karboxýendahluti tekur einnig þátt í staðsetningum -Syn próteins í kjarna og samspili þess við málma, litlar sameindir og prótein [171-175].

For more information:1950477648nn@gmail.com