Natríumglúkósa cotransporter-2 hemlar: Kastljós á hagstæð áhrif á klínískar niðurstöður umfram sykursýki Ⅱ

3. Lækka líkamsþyngd

Fyrstu rannsóknirnar þar sem gliflozins voru prófaðar með tilliti til virkni og öryggis greindu venjulega einnig frá atap á líkamsþyngd[38–41], jafnvel þótt þau séu ekki öll [42]. Gliflozins örvafitusundrun,oxun lípíðs, ogketógenmyndun, sem hjálpar til við að draga úr líkamsfitu [43]. Breyting á örveru í þörmum gæti að hluta til valdið lækkun líkamsþyngdar. Þetta var sannað í músum [44], en ekki í mönnum [45].Tap á glúkósalækkarhitaeiningarí boði fyrir líkamann. Þetta gæti leitt tilofþornuntil bóta, eins og greint er frá í tilvísun [18]. Hins vegar eru ekki allar tilraunir í samræmi við þetta. Sawada o.fl. greint ekki frá ofþornun samanborið við ómeðhöndlaðar rottur þegar rottur voru fóðraðar á fituríku fæði. Í tilraun þeirra var skýringin á hægari aukningu á líkamsþyngd taugaás lifrar-heila-fitu. Tofogliflozin minnkaði fitumassa í ósnortnum músum, en þessi áhrif voru dregin úr lifrarbólga [46]. SGLT2 hömlun af kanaglíflózíni ýtti undir hitamyndun fitu, lífmyndun hvatbera og fitusundrun í gegnum -adrenviðtaka-hringlaga adenósín30 5 0 -mónófosfat-prótein kínasa A ferli [47]. Þar að auki framkalla SGLT 2 hemlar hvíta fituvef fitusundrun. Þessi áhrif eru ekki mjög æskileg þar sem þau gætu kallað fram ketónblóðsýringu af völdum sykursýki [48], en þau geta komið í veg fyrir fitusöfnun knúin áfram af insúlíni. Þar sem bæði bandarískar og evrópskar leiðbeiningar mæla með meðferð offitu hjá einstaklingum með sykursýki af tegund 2 (T2D) [49], gæti lækkun líkamsþyngdar verið önnur leið til betri árangurs hjá meðhöndluðum sjúklingum.

HVAÐ TEKIÐ LANGAN tíma fyrir CISTANCHE AÐ VIRKA HJÁ NÝRASJÚKKA Sjúklingum?

4. Blóðþrýstingslækkun

SGLT2 hemlar lækka blóðþrýsting, eins og kom fram í fyrri rannsóknum [40,41] og sameinuðum gögnum [50], og staðfest í nýlegum metgreiningum [51,52]. Hins vegar er raunlækkunin aðeins nokkrir mmHg miðað við venjulega umönnun. Canagliflozin olli natriuresis, en ekki þvagframleiðslu, þannig að engin osmótísk þvagræsi sást [53]. Hins vegar, við bráða hjartabilun, fannst osmósuþvagræsi, en brot af natríumútskilnaði jókst ekki [54]. Dapagliflozin reyndist minnka áætlað plasmarúmmál um u.þ.b. 10%, sem gæti hjálpað til við að lækka blóðþrýsting [55]. Utanfrumu- og plasmarúmmál minnkaði einnig eftir empagliflozin [56]. Natríuminnihald í húð minnkaði eftir 6 vikna meðferð með dapagliflozini [57]. Lægra plasmarúmmál og natríummagn í líkamanum eru líklega aðal aðferðirnar sem lækka blóðþrýsting. Hjá dýrum gæti næturdýfing einnig verið endurheimt með gliflozins; hjá mönnum hélst mynstrinu [58]. Þessi áhrif aukast í samsettri meðferð með RAAS hemlum. Ávinningur fannst einnig í samsettri meðferð með beta-blokkum eða kalsíumgangablokkum [59] en hann var ekki efldur með þvagræsilyfjum af tíazíði eða fúrósemíði, líklega vegna þess að gliflozin kallar fram verulega aukningu á reníni og aldósteróni í plasma [29]. Hins vegar fundu ekki allar rannsóknir fylgni við önnur blóðþrýstingslækkandi lyf [60]. Minnkun á samúðarvirkni sem knúin er áfram af nýrum gæti verið ein helsta aðferðin sem leiðir til minni tíðni hjartabilunar, eins og dregið er saman í nýlegri endurskoðun [61]. Að okkar mati ernýrnavörner ekki hægt að útskýra eingöngu með blóðþrýstingsáhrifum, þar sem gaukla- og millivefstrefjun og bólguíferð voru veikt af empagliflozini, án nokkurra áhrifa á blóðþrýsting í angíótensín-II háðum háþrýstingi hjá rottum [62]. Byggt á fyrirliggjandi gögnum mæla klínískar leiðbeiningar með meðferð háþrýstings og viðhalda eðlilegum blóðþrýstingi bæði hjá sykursjúkum og sjúklingum sem ekki eru með sykursýki.koma í veg fyrir hjarta- og æðasjúkdóma og nýrnavandamál[63–66]. Framlag SGLT2 hemla til blóðþrýstingslækkunar gæti verið annar ávinningur sem leiðir til betri útkomu.

5. Æðaáhrif og bólgur

Hjarta- og æðasjúkdómar, sem og nýrnaútkoman sem nefnd er hér að ofan, gæti verið knúin áfram af æða-, bólgu- og undirfrumubreytingum. Reyndar voru bólga, æðamyndun, æðakölkun og slagæðastífleiki undir áhrifum frá þessu lyfi.

Virkjun NLR fjölskyldunnar, pyrin-domain-contained 3 (NLRP3) inflammasome, og síðari interleukin (IL)-1 losun veldur æðakölkun og hjartabilun [67]. Sjúklingar með T2D og mikla áhættu á hjarta- og æðasjúkdómum fengu SGLT2 hemil empagliflozin eða súlfónýlúrea í 30 daga, með NLRP3 bólgueyðandi virkjun greind í átfrumum. Þó að glúkósalækkandi getu SGLT2 hemlans sé sambærileg við súlfónýlúrea, sýndi hann meiri minnkun á seytingu IL-1 samanborið við súlfónýlúrea, ásamt auknu sermi-hýdroxýbútýrati og minnkað sermisinsúlín [67].

Canagliflozin lækkaði leptín aukið adiponectin og minnkaði proinflamma tory IL-6. Nokkur aukning á æxlisdrepi (TNF) alfa fannst einnig í þessari rannsókn; þó er orsök og þýðing þessa óþekkt [68].

Canagliflozin dró úr æðamyndun hjá músum með sykursýki [69]. Hins vegar er þetta tvíeggjað sverð. Það gæti dregið úr viðgerðinni eftir blóðþurrð, eins og í tilvitnuðu rannsókninni. CANVAS rannsóknin greindi einnig frá hærri tíðni aflimana hjá mönnum, jafnvel þótt það væri ekki staðfest í öðrum rannsóknum. Á hinn bóginn gæti hömlun á æðamyndun leitt til hægari framvindu sjónukvilla af völdum sykursýki [70]. Í seinni rannsókninni var sama líkan af sykursýkismúsum notað en annað lyf, tofogliflozin. Bæði lyfin lækkuðu æðaþelsvaxtarþáttinn. Tilraunarannsókn á mönnum bendir einnig til jákvæðra áhrifa á sjónhimnukvilla [71].

Önnur algeng leið sem leiðir til betri árangurs gæti verið bætt starfsemi hvatbera [72,73]. Bætt orkuframleiðsla og lífmyndun hvatbera fundust í tilraunarannsóknum [74].

Engar langtímarannsóknir með þróun æðakölkun sem niðurstöðu eru fyrir hendi hjá mönnum eins og er. Áhættuþættir æðakölkun, svo sem umbrot glúkósa, þvagsýruþéttni, eðlileg blóðþrýstingur og líkamsþyngdarlækkun eru allir undir áhrifum af gliflozins. Breytingar á fitusniði hafa einnig verið rannsökuð nánar, sem og breytur um æðastífleika og starfsemi æðaþels. Sýnt hefur verið fram á að dapagliflozin dregur úr þróun æðakölkun og truflun á starfsemi æðaþels hjá sykursýkismúsum með apo-E skort [75]. Í öðru líkani hraðaði empagliflozin afturför æðakölkun [76]. Lækkað þríglýseríðinnihald og aukning á HDL kólesteróli fannst einnig hjá músum með háum þríglýseríðum [77]. Nýleg meta-greining leiddi í ljós að SGLT2 hemlar auka heildarmagn kólesteróls, háþéttni lípóprótein (HDL)-kólesteról og lágþéttni lípóprótein (LDL)-kólesteról. Gliflózín lækkaði einnig þéttni þríglýseríða, sem er í samræmi við dýrarannsóknir [28]. Hækkað LDL-kólesteról er ekki æskileg áhrif. Hins vegar, rannsókn með dapagliflozin fann aukningu á minna æðarvaldandi LDL-kólesteróli með stórum floti og bælingu á æðarvaldandi, litlu þéttu LDL-kólesteróli [27], sem bendir til hagstæðari prófunar. Æðabreytur voru einnig rannsakaðar hjá mönnum. Stífleiki í slagæðum er þekktur áhættuþáttur fyrir hjarta- og æðasjúkdóma. Í post hoc greiningu á III. stigs rannsókn með em pagliflozin, sýndi stífleikastuðull á gönguslagæðum lækkandi tilhneigingu og púlsþrýstingur og tvöföld vara (slagbilsþrýstingur * hjartsláttur) voru marktækt lægri [50]. Í sameinðri greiningu á fimm slembiröðuðum rannsóknum með kanaglíflózíni lækkuðu púlsþrýstingur og tvöföld vara einnig [78]. Hins vegar er tvöföld vara ekki mjög gagnleg spá fyrir hjarta- og æðasjúkdóma [79]. Bráð dapagliflozin lyf dró úr brachial slagæð-endothel-háð og óháð æðavíkkun og púlsbylgjuhraða [80]. Flæðimiðluð útvíkkun var einnig bætt í annarri rannsókn [81]. Bætt æðaheilbrigði og minni bólga gæti verið annar ávinningur af SGLT2 hemlum. Hins vegar vantar enn langtímarannsóknir á mönnum.

6. Aðrar efnaskipta- og blóðsamsetningar afleiðingar

Eins og áður hefur komið fram hafa gliflozin einnig veruleg áhrif á breytur sem eru ekki beint tengdar meginhlutverki þeirra gegn sykursýki [82,83]. Sum þeirra geta aukið jákvæð áhrif gliflozins. Aðrir geta miðlað aukaverkunum sem tengjast þessu lyfi. Glycosuria eykur útskilnað þvagsýru [84]. Þetta er líklegast ekki miðlað af SGLT2 vegna þess að SGLT2 flytur ekki frúktósa og frúktósúría hefur sömu þvagsýrugigtaráhrif í músum [85]. Tengiflutningstæki getur verið glúkósaflutningstæki af tegund 9 (GLUT9), sem flytur bæði hexósa og þvagsýru í gagnstæða átt. Ef nóg er af glúkósa í holrýminu eykst útskilnaður þvagsýru bæði í nærpíplum og safnrás, þar sem mismunandi ísómyndir GLUT 9 eru staðsettar [86]. Hins vegar, í nýlegri rannsókn á músum, var úrat flutningsefni URAT1, frekar en GLUT9, nauðsynlegt fyrir þvagsúrandi áhrif kanaglíflózíns [87]. Grunngildi þvagsýru tengdust verri niðurstöðum í undirgreiningu á EMPA-Reg rannsókninni og empagliflozin bætti þessar niðurstöður [88]. Í samanlögðum gögnum úr fjórum rannsóknum með kanaglíflózíni kom fram 13% lækkun á styrk þvagsýru [25]. Nýleg netgreining [26] staðfesti þessar niðurstöður. Uricosuria er flokksáhrif; einstök efnasambönd reyndust þó ekki jöfn í þessari rannsókn. Japansk greining á þremur rannsóknum með lúseogliflózíni fann bæði minnkuð og aukna þvagsýru eftir 12 vikur og þessi áhrif voru háð grunnlínu þvagsýrustyrks, glýkósýleruðu hemóglóbíni og gauklasíun [89]. Þess vegna eru fleiri rannsóknir sem skýra þennan mun nauðsynlegar.

Magnesíumskortur eykur hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og sykursjúkir hafa oft blóðmagnesíumlækkun [90]. Meðferð með gliflozini eykur magnesíum í plasma [22]. Í samanlögðum gögnum úr 10 rannsóknum fannst leiðrétting á blóðmagnesíumlækkun með dapagliflozini [23].

Blóðkalíumhækkun er tíð hjá sjúklingum með skerta gauklasíun og sykursýki. Lyf sem hamla renín-angíótensín-aldósterónkerfinu auka verulega þessa hættu. Á hinn bóginn er blóðkalíumlækkun einnig áhætta, aðallega hjá sjúklingum með hjartabilun. Aukið fjarlægt nýrnaflæði eykur kalíumtap. Post-hoc greining á CREDENCE rannsókninni sýndi lægri tíðni blóðkalíumhækkunar eða upphaf kalíumbindiefna [20]. Samkvæmt yfirliti Fillipatos o.fl., var greint frá mjög lítilli aukningu á kalíumstyrk í sumum rannsóknum, en engin marktæk breyting fannst [21].

SGLT2 hemlar auka hematocrit, og þessi áhrif eru örlítið háð skammti [30]. Það má að hluta til rekja til minnkunar á plasmarúmmáli, eins og áður hefur komið fram. Hins vegar, í greiningu á EMPA-REG rannsókninni, kom einnig fram tímabundin aukning á netfrumum, sem bendir til aukinnar framleiðslu rauðkorna [91]. Aukin framleiðsla rauðkorna kom einnig fram í annarri rannsókn með empagliflozini: transferrín var hækkað en ferritín, heildarjárn og transferrín mettun minnkaði. Það var einhver tilhneiging til aukins rauðkornavaka [92].

Vísbendingar um breytingar á efnaskiptum beina eru nokkuð misvísandi. Sumar litlar rannsóknir fundu engar breytingar á breytum beinmyndunar eða uppsogs [39,93]. Á hinn bóginn, hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum, jók kanaglíflózín fosfat, vefjagigtarvaxtarþátt 23 (FGF-23) og parathormón (PTH), og lækkaði 1,25-OH D-vítamín, í krossrannsókn, og mjög svipaðar niðurstöður hafa verið sýndar eftir dapagliflozin meðferð [22,24]. Í post hoc greiningu á IMPROVE rannsókninni jók dapagliflozin sermisfosfat, PTH og FGF- 23 og hafði tilhneigingu til að minnka 1,25-OH D-vítamín, án nokkurrar fylgni við breytingar á áætlaðri gaukulsíunarhraða (eGFR) og albúmínmigu [24].

Sumar breytingar á breytum rannsóknarstofu hafa verið tengdar betri niðurstöðum og sumar með aukinni hættu á fylgikvillum, eins og fyrr segir. Hins vegar, þar sem þeim gæti verið blandað hjá einstökum sjúklingum, er erfitt að spá fyrir um niðurstöðuna eingöngu á þessum grundvelli.

7. Nýrnavernd

Þar sem SGLT 2 finnst í nýrum ættu fyrstu jákvæðu líffæraáhrifin að vera þar. Reyndar virka blóðaflfræðileg, gaukla- og millivefskerfiskerfi saman og allir stuðla þeir að jákvæðum áhrifum, sem sýndi sig sem hægari versnun á gaukulsíun [94], og betri lifun nýrna í klínískum rannsóknum, ásamt minni albúmínmigu [3, 95]. Sjúklingar án sykursýki nutu jafnmikilla hagsbóta og sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi [96]. Þessi áhrif drógu ekki úr sér með marktækt minni gauklasíun í upphafi og ávinningurinn fyrir sjúklinga með CKD gráðu 4 var í samræmi við aðra sjúklinga í DAPA-CKD [97]. Post hoc greining á EMPA-REG útkomu fann stöðuga lækkun á nýrnaárangri í KDIGO áhættuflokkum [98].

Sjúklingar sem ekki voru með sykursýki með hjartabilun sýndu einnig færri nýrnaárangur á 16 mánaða meðferð [9].

Glomerular vernd er aðalleiðin að betri árangri. Þegar hefur verið minnst á lægri blóðþrýsting og lækkun á ofsíun. Hins vegar kemur fram lækkun á gaukulsíunarhraða í upphafi meðferðar, sem er líklega fjarverandi hjá einstaklingum með eðlilega gauklasíunarhraða [99] og er ekki viðvarandi. Við miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi varð minnkun á gauklasíun í upphafi meðferðar, en það reyndist ganga til baka eftir að lyfið var hætt eftir 24 vikna meðferð [100]. Í DECLARE-TIMI rannsókninni var lækkunin meiri eftir eitt ár, sú sama eftir 2 ár og minni en hjá samanburðarhópum eftir 3 eða 4 ár [3], sem sýndi betri varðveislu nýrnastarfsemi eftir dapagliflozin meðferð. Svipaðar niðurstöður fundust með kanaglíflózíni í CREDENCE rannsókninni. Þessi áhrif héldust í lægri GFR hópum [101,102].

Lækkun á albúmín/kreatínín hlutfalli hjá þeim sem byrja með albúmínmigu er ótrúleg og ólíkt lækkun á gauklasíun er hún venjulega viðvarandi [96,103]. Propróteinmigu/albúmínmigu er staðgöngumerki og lækkun þess getur ekki komið í stað erfiðra útkoma. Hins vegar, í CREDENCE rannsókninni, var minnkun albúmínmigu af völdum kanaglíflózíns óháð tengd minni hættu áaðal nýrnaútkoma, meiriháttar hjarta- og æðasjúkdóma og sjúkrahúsinnlögn vegna hjartabilunar eða hjarta- og æðadauða. Afgangs albúmínmigu eftir 26 vikur var sjálfstæður áhættuþáttur fyrir nýrna- og hjarta- og æðasjúkdóma [101]. Hjá þeim sem ekki eru með sykursýki minnkar lækkun albúmínmigu samanborið við sykursjúka, en áhrifin á útkomuna eru sambærileg [104].

Minnkað frásog natríums í nærpíplum eykur natríumgjöf til macula densa. Endurgjöf tubuloglomerular eykur síðan aðlæga slagæðaæðatón og dregur úr gaukulsíun, afnema ofsíun sem leiðir til albúmínmigu og gauklaskemmda, sem einnig fannst hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1 (T1D) [105]. Hins vegar, hjá sykursjúkum af tegund 2, fannst æðavíkkun eftir æðahnoðra frekar en forglomerular [106].

Pípulaga frumur eru einnig verndaðar undir SGLT2 hömlun. Gilbert lagði til í bréfi sínu til ritstjóra [107] undirliggjandi aðferð þessa: endurupptaka natríums og glúkósa í nærpíplum er orku- og súrefnisfrekt. Ef þessi flutningur er lokaður dregur minnkað vinnuálag og súrefnisþörf úr pípluskemmdum. Hins vegar, í rannsókn á mönnum, fannst enginn munur á súrefnisgjöf í heilaberki eða merg. Nálægt endurupptaka natríums minnkaði en var endurheimt eftir 1 mánuð vegna hækkunar á reníni og aldósteróni [29].

Í tilrauninni fannst frumuvörn með því að endurheimta sjálfsát eftir lyfjagjöf með empagliflozini [108]. Autophagy er frumuendurvinnsluferli sem felur í sér sjálfsniðurbrot og endurbyggingu skemmdra frumulíffæra og próteina. Þetta ferli er mikilvægt fyrir fræfrumur [109]. Dapagliflozin minnkaði mesangial stækkun, tubulointerstitial fibrosis nýrnakollagen og fíbrónektín uppsöfnun. Það mótar einnig svörun pípulaga frumna við súrefnisskorti í sykursýki af völdum streptósótósíns í rottum [110].

SGLT2 hömlun minnkar O-tengda N-asetýlglúkósamín-asýleringu megalíns, sem leiðir til hraðari innbyrðis. Þessi bætta próteinofhleðsla á nærliggjandi píplufrumum, formfræðileg óeðlileg formgerð hvatbera, oxunarálag á nýrum og bandvefsbólga í millifrumum [111]. Í píplum dró SGLT2 hömlun úr frumudauða og útfellingu fitudropa í píplufrumum [112].

Það eru frekari vefja- og frumuáhrif í nýrum. Li o.fl. hafa sýnt fram á minnkað framboð á hvatbera deacetylase sirtuin 3 í nærliggjandi píplafrumum sykursýkismúsa [113]. Þetta leiðir til afbrigðilegra glúkósaefnaskipta og aukinnar æðaþels-memenchymal umskipti í aðliggjandi æðum, sem eykur magn millivefsvefja. Empagliflozin, en ekki insúlín, gat endurheimt þessar breytingar og bætti um leið gauklaskemmdir.

Í stuttu máli, SGLT2 meðferð bætir virkni og burðarvirki nýrna með mörgum aðferðum, sem var staðfest í bæði tilraunum og mönnum. Hagnýtar breytingar, aðallega minnkun á ofsíun og pípulaga próteinofhleðslu, eiga sér stað hratt og gætu verið undirliggjandi orsök skammtímaútkomanna. Byggingarbætur munu vonandi sýna langtímaáhrif á menn í framtíðinni.

8. Hjarta- og hjarta- og æðavörn

Meðferð með gliflozini dró úr hættu á hjartabilun hjá sykursýkisjúklingum, eins og sýnt hefur verið fram á í fleiri klínískum rannsóknum og staðfest í metgreiningu [114]. Sjúklingar með staðfesta hjartabilun með minnkað útfallshlutfall nutu einnig góðs af meðferðinni, eins og sýnt var í fjölmörgum rannsóknum: EMPA-HEART hjá sykursjúkum [115], Define-HF hjá sykursjúkum og ekki sykursjúkum [116], eða DAPA-HF [4.117]. Niðurstöðurnar voru í samræmi í stórri rannsókn á raunverulegum sjúklingum í skrám [6]. Niðurstöður DAPA-HF sýna að hagstæðum árangri haldist í eldri aldursflokkum [118]. Empagliflozin minnkaði ekki aðeins hættuna á versnun heldur tengdist bættri hjarta- og öndunarfærni [119]. Í EMPA-HEART rannsókninni var marktæk lækkun á massa vinstri slegils miðað við líkamsyfirborðið [115]. Hins vegar tókst REFORM rannsókninni, þar sem sjúklingar með sykursýki og hjartabilun voru með minnkað útfallsbrot (HFrEF), ekki að sjá neina marktæka endurgerð á vinstri slegli. Hins vegar voru aðeins 56 sjúklingar í rannsókninni og flestir þeirra voru með New York Heart Association (NYHA) flokk I-II, þannig að þetta var líklega vanmáttug rannsókn. Þvert á móti fékk ATRU-4 rannsóknin til liðs við sig sjúklinga sem ekki voru með sykursýki með HFrEF NYHA flokki II-III. Eftir 6 mánaða eftirfylgni gátu þeir sýnt fram á verulega endurgerð hjartans. Það var minnkun á endaslagbils- og endaþanbilsrúmmáli, minnkun á innanfrumufylki og magni fituvef í hjarta og minnkaði slagæðastífleika [120]. Einnig var sýnt fram á ótrúlegan klínískan ávinning, sem og bætt lífsgæði, [121]. Í rannsókn á 244 sjúklingum með 12 vikna af dapagliflozini kom fram minnkun á heilablóðfalli hjartaútfalls og æðastífleika ásamt meðalblóðþrýstingi. Kerfisbreytingar tengdust ekki blóðaflfræðilegum breytingum á nýrum. [122]

Einstakar rannsóknir greindu frá engum breytingum á N-enda natriuretic própeptíð gerð B (NT proBNP) hjá sjúklingum með hjartabilun með minnkað útfallshlutfall [116]. Hins vegar voru klínískir endapunktar bættir í bráðri hjartabilun [123]. Greining á þátttakendum í CANVAS áætluninni, eftir 1 ár og 6 ár, sýndi stöðuga lækkun á NT-BNP hjá sjúklingum með kanaglíflózín samanborið við þá sem ekki voru með kanaglíflózín [124]. EMPEROR-REDUCED rannsóknin fann einnig lækkun á skaðlegum afleiðingum hjarta og nýrna hjá einstaklingum sem ekki eru með sykursýki [9]. Diastolic, frekar en slagbilsvirkni, var bætt í lítilli rannsókn með empagliflozini [125]. Hins vegar fann önnur rannsókn með sama lyfi einnig framfarir á slagbilsvirkni og minnkun á massa vinstri slegils hjá sjúklingum með HFrEF eftir 6 mánaða meðferð [126]. Empagliflozin dregur úr utanfrumurúmmáli í hjarta og bætir þannig rúmmál virkra vefja [127]. Tólf vikna meðferð með dapagliflozini minnkaði einnig vökvamagn lungna [128]. Hins vegar var hjartaflæðisforði ekki bættur eftir 13 vikna meðferð með empagliflozini [129].

Aðferðirnar sem liggja að baki þessum áhrifum hafa ekki verið kannaðar að fullu. Aukin orkuþörf og bætt umbrot hvatbera og nýting ketónlíkama eru líklega trúverðugustu skýringarnar á þessu [130,131]. Dapagliflozin reyndist einnig verndandi við blóðþurrð-endurflæðisskaða í dýratilraunum [132]. Luseogliflozin dregur úr gollurshúsfitu og vöðvamassa [133]. Að lokum bæta SGLT2 hemlar virkni og byggingareiginleika hjartans og orkuþörf og nýtingu. Burtséð frá skipulagsbreytingum geta allar aðrar verið gagnlegar til skamms tíma og gætu útskýrt skammtímaávinning hjarta- og æðasjúkdóma.

9. Lifrarþynning

Endurbætur á styrk lifrarensíma koma oft fram í rannsóknum. Samkvæmt nýlegum meta-greiningum lækkar gliflozins styrkur alanín amínótransferasa (ALT) og gamma-glutamyl transferasa (GGT) og lækkar innihald lifrarfitu [134]. Í annarri metgreiningu voru niðurstöðurnar svipaðar, en aspartat amínótransferasi (AST) var einnig marktækt lægri [135]. Þessi áhrif eru líklega ekki háð þyngdartapi eingöngu [135]. Lítil rannsókn á Indlandi fann minnkaða lifrarfitu á segulómun eftir 20 vikna empagliflozin [136], og svipuð áhrif fundust í evrópskum íbúa [137]. Hins vegar eru engar klínískar rannsóknir sem myndu innihalda lifrarvefjafræði; því eru breytingar á uppbyggingu lifrar ekki beint skjalfestar.

Það eru nokkrar fleiri vísbendingar frá tilraunagögnum. Empagliflozin reyndist draga úr fituhrörnun í lifur á svipaðan hátt og metformín og breyta umriti lifrar í rottulíkani af T2D [138]. Óalkóhólísk steatohepatitis (NASH) var einnig bætt, en til samanburðar við metformín í tilraunum með nagdýrum [139]. Líkan af forsykursýki án offitu af arfgengum rottum með háum þríglýseríð og meðferð með empagliflozini var notað í annarri tilraun. Hepatokines fibroblast growth factor 21 (FGF21) og fetuin-A lækkuðu í viðmiðunarhópi og þríglýseríðlækkandi rottum eftir meðferð. Glýkógen í lifur var einnig marktækt lækkað [140]. Þar sem óáfengur fitulifur sjúkdómur (þar af NASH er alvarlegasta stigið) er áhættuþáttur fyrir hjarta- og æðasjúkdóma [141], gæti bætt lifrarstarfsemi og uppbyggingu leitt til bættra útkomu eftir SGLT2 hömlun.

Stuðningsþjónusta Wecistanche

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Sími:+86 15292862950

Verslaðu fyrir frekari upplýsingar:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop