Niðurstöður úr German Chronic Kidney Disease (GCKD) rannsókn Support Association Of Relative Telomere Length With Mortality in a Large Cohort of Patients with Mediate Chronic Kidney Disease
Mar 12, 2022
Tengiliður: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Netfang:audrey.hu@wecistanche.com
Federica Fazzini1, Claudia Lamina1, Julia Raschenberger og o.fl.
Nýra International (2020) 98, 488–497; https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.02.034
Höfundarréttur ª 2020, International Society of Nephrology. Gefið út af Elsevier Inc. Þetta er grein með opnum aðgangi undir CC BY leyfinu
Vitað er að telómeralengd tengist öldrun í öfugu hlutfalli og hefur verið lagt til að hún sé merki um öldrunartengda sjúkdóma. Hægt er að flýta fyrir sliti telómera með oxunarálagi og bólgu, sem bæði eru algeng hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Hér könnuðum við hvort hlutfallsleg lengd telómera tengist dánartíðni í stórum hópi sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm á stigi G3 og A1-3 eða G1-2 með augljósa próteinmigu (A3) við innritun. Hlutfallsleg lengd telómera var magnmæld í útlægu blóði með megindlegri PCR aðferð hjá 4.955 sjúklingum úr GCKD rannsókninni, sem er áfram tilvonandi athugunarhópur. Fullkomin fjögurra ára eftirfylgni var í boði frá 4.926 sjúklingum þar sem við skráðum 354 dauðsföll. Hlutfallsleg lengd telómera var sterkur og óháður spádómur um dánartíðni af öllum orsökum. Hver minnkun um 0.1 hlutfallslega telómerlengdareiningu var mjög tengd 14 prósenta aukinni hættu á dauða (áhættuhlutfall1.14 [95 prósent öryggisbil 1.06-1.22]) í líkani sem var leiðrétt. fyrir aldur, kyn, grunnlínu eGFR, þvagalbúmín/kreatínín hlutfall, sykursýki, algengan hjarta- og æðasjúkdóm, LDL-kólesteról, HDL-kólesteról, reykingar, líkamsþyngdarstuðul, slagbils- og þanbilsþrýsting, C-viðbragðsprótein og sermisalbúmín. Þetta þýddi 75 prósent meiri áhættu fyrir þá sem eru í lægsta sæti samanborið við hæsta fjórðung hlutfallslegrar telómerlengdar. Sambandið var aðallega knúið áfram af 117 dauðsföllum af völdum hjarta- og æðasjúkdóma (1,20 [1.05-1}.35]) auk 67 dauðsfalla af völdum sýkinga (1.27 [1.07-1}.50]). Þannig styðja niðurstöður okkar samband styttri lengd telómera við dánartíðni af öllum orsökum, hjarta- og æðadauða og dauða af völdum sýkinga hjá sjúklingum með miðlungsmikinn langvinnan nýrnasjúkdóm.
LYKILORÐ:langvinnan nýrnasjúkdóm; sýkingar; dánartíðni; hlutfallsleg lengd telómera
Langvinn nýrnasjúkdómur(CKD) er flókinn sjúkdómur og arfgengi hans hefur verið metið vera 30 prósent –70 prósent 0,9–12 Á undanförnum árum hafa rannsóknir á erfðamengi um tengsl greint marga erfðafræðilega staði sem tengjast nýrnastarfsemi og CKD.13–17
Hins vegar skýra vísitölu einskirnisfjölbreytni á auðkenndum staði aðeins minniháttar hluta arfgengisins og fleiri erfðafræðilega þátttakendur gætu vantað. Hingað til hafa aðeins nokkrar litlar rannsóknir rannsakað tengsl milli TL og nýrnasjúkdóms. Sumar rannsóknir komust að því að stutt TL tengist skertri nýrnastarfsemi hjá almenningi, 18,19 sem og hjá sjúklingum með hjartabilun.20 Við lýstum nýlega marktækt styttri hlutfallslegri TL (RTL) hjá sjúklingum með miðlungs alvarlegan langvinnan nýrnasjúkdóm sem eru með algengan hjarta- og æðasjúkdóm ( CVD),21 auk tengsla við lengd22 og versnun langvinnrar nýrnabilunar.23 Lýst er að sjúklingum sem hafa náð nýrnabilun meðhöndlaðir með blóðskilun hafi minnkað TL í samanburði við heilbrigða viðmiðunarhópa,24–27 og minnkað TL er öfugt tengt dánartíðni. 28 Aðeins örfáar rannsóknir hafa verið gerðar á nýrnasjúklingum sem ekki eru háðir skilun.21–23,29,30 Að því er við vitum er núverandi rannsókn fyrsta framsýna rannsóknin sem rannsakar tengsl hvítkorna RTL og dánarorsök í stórum árgangur með langvinnan nýrnasjúkdóm sem ekki er skilunarháður.
Cistanche ávinningur: bæta nýrnastarfsemi
NIÐURSTÖÐUR
Grunneiginleikar rannsóknarþýðis
RTL var magnmælt í útæðablóði með megindlegri pólýmerasa keðjuverkunaraðferð hjá 4955 sjúklingum frá þýskaLangvinn nýrnasjúkdómurnám. Heill {0}}árs eftirfylgni var fáanleg frá 4926 sjúklingum. Grunneiginleikar þessara 4926 sjúklinga samkvæmt fjórðungum RTL eru gefnir upp í töflu 1. RTL var á bilinu að lágmarki {{10}}.40 að hámarki 2.31 (viðbótarmynd S1 ), með meðaltal ± SD upp á 0.95 ±0.19 og miðgildi upp á 0.92 (1. fjórðungur ¼ 0.82; 3. fjórðungur ¼ 1 .05). RTL var neikvæð fylgni við aldur (r ¼ –{{30}}.36, P < 0.001)="" og="" jákvæð="" fylgni="" við="" áætlaðan="" gaukulsíunarhraða="" (egfr;="" r="" ¼="" 0.17,="" p="">< 0.001)="" og="" þvagalbúmín–="" kreatínínhlutfall="" (r="" ¼="" 0,05,="" p="">< 0,001).="" þegar="" við="" leiðréttum="" rtl="" fyrir="" aldri="" og="" kyni,="" sáum="" við="" ekki="" lengur="" marktæka="" fylgni="" við="" egfr="" og="" þvag="" albúmín-kreatínín="">
Væntanleg eftirfylgni og dánartíðni
Alls 354 dauðsföll áttu sér stað á miðgildi eftirfylgnitímabils sem var 4 ár (1483 dagar). Dánarorsakir voru hjartadrep, þar með talið hjartadrep, kransæðasjúkdómur, skyndilegur hjartadauði, hjartabilun, lungnasegarek, hjartalokusjúkdómur og heilablóðþurrð (117 sjúklingar, 33,1 prósent), sýkingar (67 sjúklingar, 18,9 prósent), heila- og æðasjúkdómar án blóðþurrðar. orsakir (9 sjúklingar, 2,5 prósent), útlægur æðasjúkdómur (7 sjúklingar, 2,0 prósent), nýrnabilun (8 sjúklingar, 2,3 prósent), ýmsar aðrar orsakir (103 sjúklingar, 29,1 prósent) og óþekktar orsakir ( 43 sjúklingar, 12,1 prósent).
Uppsafnaðar nýgengistöflur sýna að tíðni dánartíðni af öllum orsökum (Mynd 1a) eykst með styttri RTL, með hæstu tíðni með lægsta RTL fjórðung. Í uppsöfnuðum nýgengisferlum hjarta- og æðasjúkdóma (Mynd 1b) og sýkingadánartíðni (Mynd 1c) var munurinn á fjórðungum minna áberandi en röð fjórðunganna var sú sama.
Mynd 1|Uppsafnað nýgengi fyrir (a) dánartíðni af öllum orsökum, (b) dánartíðni í hjarta- og æðasjúkdómum (CVD) og (c) dauða af völdum sýkinga, eftir fjórðungum (Q) af hlutfallslegri lengd telómera (RTL). Q1 er fjórðungurinn að meðtöldum sjúklingum með stysta RTL.
Niðurstöður Cox aðhvarfslíkana sem beittu mismunandi leiðréttingum eru gefnar upp í töflu 2 og sýndu marktæk tengsl milli styttri RTL og hættu á dánartíðni af öllum orsökum. Stöðugt metið, hver lækkun um 0.1 RTL einingar tengdist 16 prósenta aukinni hættu á dauða í líkani sem var leiðrétt fyrir aldri og kyni (áhættuhlutfall [HR], 1,16; 95 prósent öryggisbil [CI], 1.08–1.24; P ¼ 1.7e-05). Sambandið hélst marktækt eftir lengri leiðréttingu fyrir eGFR, albúmín-kreatínínhlutfalli í þvagi, sykursýki og algengum hjarta- og æðasjúkdómum (líkan 2: HR, 1,16; 95 prósent CI, 1,08–1,24) auk viðbótar áhættuþátta hjarta- og æðasjúkdóma með lágum þéttleika lípóprótein kólesteról, háþéttni lípóprótein kólesteról, reykingar, líkamsþyngdarstuðull, slagbilsþrýstingur, þanbilsþrýstingur, C-viðbragðsprótein og sermisalbúmín við grunnlínu (líkan 3: HR, 1,14; 95 prósent CI, 1,06–1,22; P ¼ 3,5e-04). Ólínulegar P spline greiningar eru gefnar upp á mynd 2 og sýndu næstum línuleg tengsl RTL við dánartíðni af öllum orsökum. Sjúklingar með stysta RTL (1. fjórðung) höfðu 75 prósent meiri hættu á dánartíðni af öllum orsökum samanborið við þá sem voru í fjórðungnum með lengsta RTL (viðbótartafla S1, að fullu leiðrétt líkan: HR, 1,75; 95 prósent CI, 1,22–2,50 P ¼ 0,0024).
Næst greindum við hvað er það sem knýr tengsl RTL við dánartíðni af öllum orsökum (tafla 2). Við metum 2 algengustu sérstakar dánarorsakir og sáum að hver lækkun um 0.1 RTL einingar tengdist 20 prósenta aukinni hættu á CVD dauðsföllum í fullkomlega aðlöguðu líkaninu (HR, 1,2) 0; 95 prósent CI, 1.05–1,35; P ¼ 0,0052). Minnkað RTL var einnig marktækt öfugt tengt dauða vegna sýkinga. Hver 0,1 einingar lækkun á RTL tengdist 1,27-falt meiri hættu á dauða af völdum sýkinga (HR, 1,27; 95 prósent CI, 1,07–1,50; P ¼ 0,0051). Þegar litið var á mat fyrir hina ýmsu fjórðunga í viðbótartöflu S1 kom í ljós fyrir dauðsföll af völdum sýkinga að matið fyrir hvern fjórðungshluta 1, 2 og 3 var álíka hækkuð samanborið við það fyrir fjórðung 4. Greiningin með öðrum dánarorsökum sem og óþekktar dánarorsakir voru augljóslega of ólíkar og leiddu ekki í ljós nein tengsl við RTL (gögn ekki sýnd).
Línuritið yfir kvarðaða Schoenfeld leifar og prófun á hlutfallslegri hættu gaf ekki til kynna nein tímabreytileg áhrif fyrir RTL á neina af þeim niðurstöðum sem rannsökuð voru. Undirdreifing HR fyrir bæði hjarta- og æðadauða og sýkingardauða, sem greint er frá í viðbótartöflu S2, eru aðeins lækkuð samanborið við orsök-sértæka HR.
We also evaluated whether the effect of RTL on the 3 different outcomes differed between men and women and for patients with and without diabetes mellitus, but we did not detect a significant interaction for these variables, or for age (all P values of interaction >0.1 í fullstilltum gerðum). Í ljósi þess að við sáum nýlega U-laga tengsl milli lengd langvinnrar nýrnasjúkdóms og RTL,22, gerðum við næmnigreiningu þar sem að auki var leiðrétt fyrir lengd langvinnrar nýrnabilunar við grunnlínu skilgreind sem minna en 6 mánuðir, milli 6 mánuðir og 5 ár og meira en 5 ár. Þessi viðbótaraðlögun leiddi til aðeins smávægilegra breytinga á HR sem fengust fyrir alla 3 endapunktana (viðbótartafla S3).
Cistanche ávinningur: bæta nýrnastarfsemi
UMRÆÐA
Niðurstöður þessarar rannsóknar sýndu marktæk tengsl RTL við dánartíðni af öllum orsökum í hópi með langvinna nýrnasjúkdóm sem ekki er háð skilun. Styttri RTL tengdist meiri hættu á dánartíðni óháð nýrnastarfsemi og hefðbundnum áhættuþáttum CVD. Þetta félag var knúið áfram af dauða vegna hjarta- og æðasjúkdóma sem og dauða vegna sýkinga.
Samband við dánartíðni af öllum orsökum
Fyrra nám,5,6,31–35með fáum undantekningum,36,37 hafa sýnt fram á neikvætt samband á milli RTL og dánartíðni af öllum orsökum hjá almenningi. Stærsta rannsóknin hingað til (n ¼ 64.637) var framkvæmd af Rode o.fl., með leiðréttan HR fyrir dánartíðni upp á 1,40 fyrir tígulinn með stysta á móti tígulnum með lengsta RTL.35Í samræmi við þessar niðurstöður sýndi rannsókn okkar með hverri lækkun um 0.1 RTL eining 14 prósenta meiri hættu á dánartíðni af öllum orsökum, sem þýðir 75 prósent meiri áhættu fyrir þá sem eru í lægstu samanburði við þá hæstu. fjórðungur RTL. Að því er við vitum eru aðeins Carrero o.fl.28hafa rannsakað sambandið á milli RTL og dánartíðni hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Þeir rannsökuðu 175 sjúklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem voru meðhöndlaðir með blóðskilun, þar af létust 70 á miðgildi 31 mánaðar athugunar. Höfundarnir sáu að TL spáði sjálfstætt fyrir um lifun sjúklinga eftir frekari aðlögun fyrir aldri, kyni og bólgu. Núverandi rannsókn nær yfir þessar athuganir til mun stærri hóps einstaklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm sem þarfnast ekki skilunar.
Mynd 2|Leiðréttar ólínulegar splínur (og 95 prósent öryggissvið) fyrir tengslin milli vaxandi hlutfallslegrar telómeralengdar (RTL) og hættuhlutfalls (HR) af (a) dánartíðni af öllum orsökum, (b) hjarta- og æðadauða og (c) dauða vegna sýkinga . HR er gefið upp sem log-kvarða á skatta. Grálína: aðlögunarlíkan 1 (leiðrétt fyrir aldri og kyni). Blueline: aðlögunarlíkan 3 (leiðrétt fyrir aldri, kyni, áætlað [framhald]
Samband við CVD dánartíðni
Engar rannsóknir hafa rannsakað tengsl RTL við CVD dánartíðni hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu enn sem komið er, þó að þetta sé helsta dánarorsök þessara sjúklinga. Það fer eftir könnuðu þjóðerni og gagnaaðlögunarlíkönum, sumar, en ekki allar, rannsóknir á almennu þýði greindu frá tengsl milli lágrar RTL og CVD niðurstöður.33,38–41Sterkur stuðningur við orsakatengsl kom frá Mendelian slembivalsrannsókn þar sem erfðafræðileg afbrigði tengd styttri RTL reyndust tengjast blóðþurrðarsjúkdómi í hjarta.40Í þessari rannsókn greindum við marktæk tengsl RTL við dauðsföll af völdum hjarta- og æðasjúkdóma, með 20 prósent meiri hættu með hverri lækkun á RTL um 0.1 einingar, eða 75 prósent meiri hættu fyrir þá. sjúklingar í fjórðungi með stysta TL samanborið við fjórðung með lengstu TL. Þessi niðurstaða er í samræmi við fyrri skýrslu okkar um tengsl við algenga hjarta- og æðasjúkdóma hjá þessum sjúklingahópi: hver lækkun á RTL um 0,1 einingar tengdist marktækt 6 prósentum hærri líkum á útbreiðslu hjarta- og æðasjúkdóma í líkani sem var leiðrétt fyrir aldri, kyni, núverandi reykingar, háþrýstingur, ástand sykursýki, lágþéttni lípóprótein kólesteról, hárþéttleiki
lípóprótein kólesteról, C-viðbragðsprótein, eGFR og líkamsþyngdarstuðull.21Væntanleg eftirfylgni hjá þessum sjúklingum í þessari rannsókn leiddi í ljós að sérstaklega lægsti fjórðungur RTL tengdist verulega aukinni áhættu, en hinir 3 fjórðungarnir sýndu mjög svipað mat (Mynd 1b).
Samband við dauðsföll af völdum sýkinga
Þrátt fyrir að tilraunagögn styðji hlutverk frumuöldrunar og stutts TL í skertri ónæmissvörun, eru faraldsfræðilegar rannsóknir fátíðar, sérstaklega hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Helby o.fl. framkvæmdi stærstu (n ¼ 75.309) tilvonandi þýðisrannsókn sem rannsakaði RTL og hættuna á innlögn á sjúkrahús vegna smitsjúkdóms og hættu á sýkingatengdum dauða. Í 7 ára eftirfylgni sáu þeir meiri hættu á sýkingum í fjórðungshlutanum með stysta samanborið við fjórðunginn með lengsta RTL.42 Fyrri rannsóknir með smærri úrtaksstærð greindu frá misvísandi niðurstöðum.32,43,44Niðurstöður okkar hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu lýsa í fyrsta skipti sambandinu milli stutts RTL og meiri hættu á dauða vegna sýkinga í þessum áhættuhópi.
Cistanche ávinningur: bæta nýrnastarfsemi
Hugsanleg vélbúnaður
Líffræðilegi gangurinn sem liggur að baki sambandinu milli RTL og dánartíðni er enn óljós. Sambandið sem rannsóknin okkar greindi frá skýrir ekki hvort stytting RTL sé orsakatengt hjarta- og æðasjúkdómum og sýkingum. Hins vegar sýndi tengslarannsókn um erfðamengi sem fylgt var eftir með erfðafræðilegri áhættugreiningu sem sameinaði blýafbrigði á 7 erfðafræðilegum staði tengsl samsætanna sem tengjast styttri RTL við aukna hættu á kransæðasjúkdómum. Þessi niðurstaða veitir mögulegan stuðning við hugsanlegt orsakahlutverk RTL í CVD.45,46Ennfremur gæti frumuöldrun sem orsakast af sliti telómera verið kveikja að æðakölkun og æðakölkun. Uppsöfnun öldrunarfrumna í æðinni stuðlar að æðakölkun skellumyndunar og miðlungskölkun sem leiðir til aukinnar slagæðastífleika sem ríkjandi einkenni þvagæðaslagæðasjúkdóms.47Flestar rannsóknirnar hafa mælt RTL í DNA frá útlægum hvítfrumum. Hins vegar hefur verið sýnt fram á náin fylgni á milli hvítfrumna og ósæðarveggs TL.48Þess vegna gæti frumuöldrun haft áhrif á æðaþelsfrumur sem leiða til truflunar í æðaveggnum og stuðla að viðloðun ónæmisfrumna, sem er aðalatburður í æðakölkun. Ennfremur virkja stuttar telómerar p53 og sjálfsát í forfrumum hjartans, sem trufla jafnvægi kyrrstöðu og fjölgunar í átt að sérhæfingu og öldrun, sem leiðir til þreytu á forfrumum hjartans.49Sýnt hefur verið fram á að truflun telómera veldur djúpri p53-háðri bælingu á aðalstjórnendum lífveru og virkni hvatbera, sem leiðir til líforkuskerðingar vegna skertrar oxunarfosfórunar og adenósínþrífosfatmyndunar.50,51
Það eru líka nokkur tengsl á milli RTL og sýkinga. Tap á telómerum hefur sést við aðgreiningu T-frumna,52í langvinnum veirusýkingum,53og með aldrinum.54Ennfremur hefur verið greint frá stuttum hvítkornum TL sem áhættuþátt í ýmsum ónæmistengdum sjúkdómum55og sykursýki.56Hvítfrumna styttri TL veldur öldrun frumna sem er fylgt eftir með minnkun á útbreiðslugetu ónæmisfrumna. TL getur einnig tekið þátt í aldurstengdri hnignun á ónæmisstarfsemi sem tengist ófullnægjandi svörun við bóluefnum og bráðum sýkingum.57–59Hugsanlegt hlutverk TL í sýkingum er einnig stutt af nýlegri rannsókn á erfðamengi um tengsl í kínverskum þýði. Dorjee og félagar sáu tengsl milli TL-minnkandi samsætu og dauða vegna öndunarfærasýkingar.60RTL slit gæti verið mjög kveikt af tilvist hækkaðs oxunarálags, algengt ástand í langvinnri lungnaskemmdum.61 Nokkrar in vitro og in vivo rannsóknir sýndu að oxunarálag flýtir fyrir sliti telómera.62,63Reyndar eru telómerar, með hátt gúaníninnihald, mjög næm fyrir oxunarskemmdum,64og einstrengja DNA brot af völdum oxunarálags gæti verið mikilvægur þáttur fyrir styttingu telómera við afritun DNA.65
Cistanche ávinningur: bæta nýrnastarfsemi
Styrkleikar og takmarkanir
Styrkleikar þessarar rannsóknar eru meðal annars stór úrtaksstærð vel skilgreinds þýðis með miðgildi eftirfylgni í 4 ár með nánast ekkert tap á eftirfylgni, einsleitni rannsóknarþýðisins og miðstýrt mat á TL og útkomumælingum. Mælingin á RTL er sérstaklega mikilvæg vegna þess að stöðlun milli rannsóknarstofa er ekki auðveld í framkvæmd og því ætti að framkvæma ferlið á sömu rannsóknarstofu við nákvæmlega sömu aðstæður hvað varðar siðareglur, viðmiðunargen, tæki, starfsfólk,66 og DNA útdráttaraðferð.67
Það eru nokkrar takmarkanir á þessari rannsókn. Í fyrsta lagi var RTL mæld í útlægum hvítfrumum. Það er vitað að hraði framvindu til öldrunar er mismunandi eftir eitilfrumum. 59Því miður voru engar upplýsingar tiltækar um samsetningu blóðkorna í þýskuLangvinn nýrnasjúkdómurrannsókn og var því ekki hægt að rannsaka þennan þátt. Það væri áhugavert að þekkja RTL frá ýmsum nýrnafrumugerðum, en það er ekki hægt að fá það í stórri faraldsfræðilegri rannsókn þar sem til þess þyrfti vefjaefni úr vefjasýni. Önnur takmörkunin felur í sér athugunarhönnun rannsóknarinnar, sem gerir ekki kleift að skýra orsakasamhengi eða líffræðilegan gang. Í þriðja lagi fékk rannsóknin aðallega sjúklinga með langvinna lungnateppu á stigi G3 eða A3 og niðurstöðurnar gætu ekki verið alhæfanlegar yfir á önnur stig langvinnrar lungnateppu. Í fjórða lagi gæti tengslin við sérstakar dánarorsakir hafa verið takmörkuð af tölfræðilegu afli en voru samt til staðar fyrir 2 sérstakar helstu dánarorsakir. Að lokum, þrátt fyrir að greiningar okkar hafi verið leiðréttar fyrir hefðbundnum áhættuþáttum hjarta- og æðasjúkdóma sem og nýrnastarfsemi, getum við ekki útilokað möguleikann á því að leifar truflanir séu óþekktar eða ómældar.
breytum. Hins vegar var mjög áhugavert að sjá að aldurs- og kynleiðrétt mat á RTL fyrir ýmsar útkomur var mjög stöðugt með frekari leiðréttingu fyrir hinum breytunum, sem gefur til kynna að RTL er tiltölulega óháð öðrum breytum þegar gögn eru leiðrétt fyrir aldri og kyni.
Ályktanir
Stuttur hlutfallslegur TL, magngreindur úr hvítfrumum í útlægum blóði, var óháð tengdum dánartíðni af öllum orsökum í 4 ára eftirfylgni hjá sjúklingum með miðlungs alvarlega langvinnan nýrnasjúkdóm. Þetta félag var knúið áfram af dauða vegna hjarta- og æðasjúkdóma sem og dauða vegna sýkinga.
Cistanche ávinningur: bæta nýrnastarfsemi
AÐFERÐIR
Rannsóknarþýði
ÞjóðverjinnLangvinn nýrnasjúkdómur study is an ongoing prospective multicenter observational cohort. A detailed description of the study has been published previously.68 Briefly, 5217 patients under regular care by nephrologists were enrolled. Inclusion criteria were moderately reduced kidney function defined as eGFR of 30–60 ml/min per 1.73 m2 (stage G3, A1–A3) or an eGFR >60 ml/mín á 1,73 m2 í viðurvist augljósrar próteinmigu (stig G1–G2, A3). Útilokunarviðmið voru þjóðerni sem ekki var af hvítum uppruna, líffæraígræðslu eða beinmergsígræðsla, virkur illkynja sjúkdómur innan 24 mánaða fyrir skimun, hjartabilun á stigi IV í New York Heart Association og lögfræðileg viðvera eða vanhæfni til að veita samþykki. Rannsóknarstærðir sem kynntar voru voru allar mældar úr söfnuðum lífsýnum á miðlægri rannsóknarstofu eins og áður hefur verið lýst.68 Upplýsingar um samfélagsfræðilega þætti, sjúkra- og fjölskyldusögu, lyf og heilsutengd lífsgæði voru aflað af þjálfuðu starfsfólki með stöðluðum spurningalistum. Algengur hjarta- og æðasjúkdómur í upphafi var skilgreindur sem saga um hjartadrep sem ekki banvænt, kransæðahjáveituígræðslu, kransæðavíkkun í gegnum húð, heilablóðfall og inngrip í hálsslagæðum (hálshálsæðavíkkun og/eða hálsæðablöðruvíkkun eða stoðnetsígræðsla).
Allir þátttakendur veittu skriflegt upplýst samþykki og var rannsóknin samþykkt af siðanefndum allra þátttökustofnana og skráð í þjóðskrá fyrir klínískar rannsóknir (DRKS 00003971). Allar aðferðir voru framkvæmdar í samræmi við samþykktar leiðbeiningar og Helsinki-yfirlýsinguna. Gögnum er safnað og þeim stjórnað með því að nota Askimed (https://www.askimed.com) sem skýjatengdur vefvettvangur fyrir söfnun og stjórnun eyðublaða fyrir málskýrslu og rannsóknarstofugögn.
Klínískir endapunktar við væntanlega eftirfylgni
Eins og lýst hefur verið nýlega er 69 sjúklingum fylgt eftir árlega af þjálfuðu starfsfólki sem skiptist á augliti til auglitis með símaheimsóknum. Í þessum heimsóknum eru gögn um innlagnir á sjúkrahús, afleiðingar og sjúkrasögu uppfærð sem hluti af skipulögðu viðtali. Allar útskriftarskýrslur úr sjúkrahúsi er safnað frá meðhöndluðum læknum og/eða sjúkrahúsum. Endpunktar eru stöðugt teknir út úr þessum skýrslum af þjálfðri endapunktanefnd sem er undir eftirliti sem skipuð er 3 óháðum læknum samkvæmt fyrirfram tilgreindum endapunktaskrá. Upplýsingar um dánarorsök eru teknar úr þessum skýrslum sem og úr dánarvottorðum sem safnað er frá þjóðskrárskrifstofum í hvert sinn sem starfsmönnum rannsóknarinnar er tilkynnt um andlát rannsóknarþátttakanda.
Núverandi greining inniheldur alla endapunkta sem áttu sér stað fram að 4-árs eftirfylgni. Ef sjúklingur missti af 4-ára eftirfylgniheimsókninni, tókum við alla endapunkta með þar til 4,5 árum eftir viðkomandi upphafsheimsókn. Þess vegna var ritskoðunartími annaðhvort 4-ár eftirfylgnidagsetning eða 4,5 árum eftir grunnlínu. Aðalniðurstaðan var dánartíðni af öllum orsökum. Til að meta hvort hægt væri að rekja greind tengsl til ákveðinnar dánarorsök, voru dauðsföll af völdum hjarta- og æðasjúkdóma og smitsjúkdóma talin afleidd. Hópurinn með hjartadrep, hjartadrep, kransæðasjúkdómur, skyndilegur hjartadauði, hjartabilun, lungnasegarek, hjartalokusjúkdómur og heilablóðþurrð. Aðrar dánarorsakir voru einnig skráðar, en þessir undirhópar voru ekki nógu stórir til að framkvæma frekari orsök sértækar greiningar.
Mæling á RTL
Erfðafræðilegt DNA var dregið úr heilblóði á miðlægri rannsóknarstofu með Chemagic Magnetic Separation Module I (PerkinElmer chromagen Technologie GmbH, Baesweiler, Þýskalandi). Núverandi greining byggði á 4926 sjúklingum sem voru tiltækar fyrir mælingar á RTL í blóðsýnum í upphafi og gögn um dánartíðni. RTL var mæld í fjórfalt með því að nota megindlega pólýmerasa keðjuverkunarprófun sem þróuð var af Cawthon70 og breytt eins og áður hefur verið lýst.71 DNA sýni voru keyrð í 15-ml hvarfum sem innihéldu 1x Quantifast TM SYBR Green PCR master mix (Qiagen, Hilden, Þýskalandi), 10 ng af DNA, 1 mM af telomere primer, eða 250 nm af housekeeping gen 36B4 primer. Við ákváðum hlutfallslegt hlutfall afritafjölda telómera (T) og eintaksfjölda gena (36B4 gen, sem kóðar ríbósómal fosfóprótein PO, staðsett á litningi 12; S). T/S hlutföllin eru í réttu hlutfalli við einstaka RTL. Sjálfvirkni þessarar aðferðar með mikla afköst leiddi til mjög góðra gæðaeftirlitsráðstafana með lágum breytileikastuðli T/S hlutfallanna. DNA sem er fáanlegt í verslun, sem er innifalið í öllum megindlegum pólýmerasa keðjuverkunarplötum, var notað til að athuga frammistöðu prófunarinnar í allri rannsókninni. Milligreiningarstuðullinn á T/S hlutföllum þessa sýnis sem greint var í 112 óháðum tilraunum var 9,6 prósent fyrir stöðlun og lækkaði í 4,0 prósent eftir stöðlun (viðbótarmynd S2).
tölfræðigreining
Við bárum saman grunnlínueiginleika þátttakenda (tafla 1) með því að nota Kruskal–Wallis prófið fyrir samfelldar breytur og kí-kvaðratpróf fyrir flokkabreytur. Uppsafnaðar nýgengisferlar voru notaðir til að áætla uppsafnaða tíðni mismunandi dánarorsök sem gera grein fyrir samkeppnisáhættunni.72 Cox hlutfallshættu aðhvarfslíkön voru gerð til að meta tengsl RTL með 3 niðurstöðum: (i) dánartíðni af öllum orsökum, ( ii) dauðsföll af völdum hjarta- og æðasjúkdóma og (iii) dauði af völdum sýkinga. Fyrir báða orsök-sértæka endapunkta (ii og iii) voru sjúklingar ritskoðaðir, ef dauði átti sér stað af einhverjum öðrum orsökum. Að auki voru tengsl við þessa orsök-sértæku endapunkta skoðuð með því að nota lifunaraðhvarf með samkeppnisáhættu, þar sem öll dauðsföll af öðrum orsökum voru talin vera samkeppnisviðburðir. Þess vegna er greint frá bæði orsök-sértækum HRs og undirdeild HRs vegna dauða vegna CVD eða sýkinga. Cox hlutfallshættulíkön voru innréttuð með því að nota 3 mismunandi aðlögunarstig: líkan 1 leiðrétt fyrir aldri og kyni; líkan 2 að auki leiðrétt fyrir grunnlínu eGFR, albúmín-kreatínín hlutfall þvags, ríkjandi hjartasjúkdóm og sykursýki; líkan 3 leiðrétt frekar fyrir hefðbundnum CVD áhættuþáttum lágþéttni lípópróteins kólesteróls, háþéttni lípópróteins kólesteróls, líkamsþyngdarstuðuls, reykinga, slagbils- og þanbilsþrýstings, C-hvarfandi próteins og albúmíns. Val á breytum sem leiðrétt var fyrir í hinum ýmsu líkönum var byggt á muninum á klínískum eiginleikum milli fjórðunga RTL sem gefnir eru upp í töflu 1. Í aðhvarfslíkönunum var RTL greint samfellt og sem flokkaður forspárþáttur (í fjórðungum RTL). Í ljósi þess að fyrstu niðurstöður bentu til meiri áhættu, sérstaklega fyrir lág gildi á RTL, er (ástæðusértæk) HR einnig tilkynnt fyrir fjórðungshluta 1, 2 og 3 samanborið við fjórðung 4 til viðmiðunar (viðbótartafla S1). Frekari niðurstreymisgreining var byggð á sjónrænni skoðun á P-spline til að finna lögun sambandsins milli RTL og dánartíðni. Við notuðum Spearman's rank fylgnistuðul til að meta tengsl milli rannsóknarbreyta. Allar tölfræðilegar greiningar voru gerðar með því að nota R 3.3.2 (https://www.r-project.org); P-gildi<0.05 were="" considered="" statistically="">
HEIMILDIR
1. Moyzis RK, Buckingham JM, Cram LS, o.fl. Mjög varðveitt endurtekin DNA röð, (TTAGGG)(n), sem er til staðar í telómerum litninga manna. Proc Natl Acad Sci US A. 1988;85:6622–6626.
2. Baird DM. Telomere gangverki í frumum manna. Biochimie. 2008;90:116–121.
3. von Zglinicki T, Martin-Ruiz CM. Telómerar sem lífmerki fyrir öldrun og aldurstengda sjúkdóma. Curr Mol Med. 2005;5:197–203.
4. Forero DA, González-Giraldo Y, López-Quintero C, o.fl. Lengd telómera í Parkinsonsveiki: safngreining. Exp Gerontol. 2016;75:53–55.
5. Mons U, Müezzinler A, Schöttker B, o.fl. Lengd hvítkorna telómera og allar orsakir, hjarta- og æðasjúkdómar og krabbameinsdauði: Niðurstöður úr gagnagreiningu einstaklingsþátttakenda á 2 stórum framsýnum hóprannsóknum. Am J Epidemiol. 2017;185:1317–1326.
6. Wang Q, Zhan Y, Pedersen NL, o.fl. Lengd telómera og dánartíðni af öllum orsökum: safngreining. Öldrunaruppr. 2018;48:11–20.
7. Wills LP, Schnellmann RG. Telomeres og telomerasa í nýrnaheilsu. J Am Soc Nephrol. 2011;22:39–41.
8. Kordinas V, Tsirpanlis G, Nicolaou C, o.fl. Er tengsl á milli bólgu, telomerasavirkni og umritunarstöðu telomerasa bakrita við nýrnabilun? Cell Mol Biol Lett. 2015;20:222–236.
9. Cañadas-Garre M, Anderson K, Cappa R, o.fl. Erfðafræðilegt næmi fyrir langvinnum nýrnasjúkdómum - fleiri hlutir fyrir erfðaþrautina. Framan Genet. 2019;10:453.
10. Satko SG, Freedman BI. Fjölskylduþyrping nýrnasjúkdóma og skyldra svipgerða. Med Clin North Am. 2005;89:447–456.
11. Regele F, Jelencsics K, Shiffman D, o.fl. Rannsóknir á erfðamengi til að bera kennsl á áhættuþætti nýrnasjúkdóma með áherslu á sjúklinga með sykursýki. Nephrol Dial ígræðsla. 2015;30:iv26–iv34.
12. Wuttke M, Köttgen A. Innsýn í nýrnasjúkdóma úr erfðamengi-breiðum tengslarannsóknum. Nat Rev Nephrol. 2016;12:549–562.
13. Böger CA, Gorski M, Li M, o.fl. Samtök eGFR-tengdra staðsetninga auðkennd af GWAS með CKD og ESRD. PLoS Genet. 2011;7: e1002292.
14. Chambers JC, Zhang W, Lord GM, o.fl. Erfðafræðilegar staðsetningar sem hafa áhrif á nýrnastarfsemi og langvinnan nýrnasjúkdóm. Nat Genet. 2010;42:373–375.
15. Köttgen A, Pattaro C, Böger CA, o.fl. Ný staðsetning tengd nýrnastarfsemi og langvinnum nýrnasjúkdómum. Nat Genet. 2010;42:376–384.
16. Pattaro C, Teumer A, Gorski M, o.fl. Erfðafræðileg tengsl á 53 staðum undirstrika frumugerðir og líffræðilegar leiðir sem skipta máli fyrir nýrnastarfsemi. Nat Commun. 2016;7:10023.
17. Wuttke M, Li Y, Li M, o.fl. Skrá yfir erfðafræðilegar staðsetningar sem tengjast nýrnastarfsemi úr greiningum á milljón einstaklingum. Nat Genet. 2019;51:957–972.
18. Bansal N, Whooley MA, Regan M, o.fl. Samband á milli nýrnastarfsemi og lengd telómera: rannsókn á hjarta og sál. Am J Nephrol. 2012;36:405–411.
19. Eguchi K, Honig LS, Lee JH, o.fl. Stutt telómeralengd tengist skertri nýrnastarfsemi hjá japönskum einstaklingum sem eru í hættu á hjarta- og æðasjúkdómum. PLoS One. 2017;12:e0176138.
20. Wong LSM, Van Der Harst P, De Boer RA, o.fl. Vanstarfsemi nýrna tengist styttri lengd telómera í hjartabilun. Clin Res Cardiol. 2009;98:629–634.
21. Raschenberger J, Kollerits B, Titze S, o.fl. Tenging hlutfallslegrar telómeralengdar við hjarta- og æðasjúkdóma í stórum langvinnum nýrnasjúkdómshópi: GCKD rannsóknin. Æðakölkun. 2015;242:529–534.
22. Raschenberger J, Kollerits B, Titze S, o.fl. Hafa telómerar meiri mýkt en talið var? Niðurstöður úr þýska langvinna nýrnasjúkdómnum (GCKD) rannsókn sem áhættuhópur. Exp Gerontol. 2015;72: 162–166.
23. Raschenberger J, Kollerits B, Ritchie J, o.fl. Tenging hlutfallslegrar telómeralengdar við framgang langvinns nýrnasjúkdóms í tveimur árgöngum: breyting á áhrifum vegna reykinga og sykursýki. Sci Rep. 2015;5:1–8.
24. Betjes MGH, Langerak AW, Van Der Spek A, o.fl. Ótímabær öldrun T-frumna í blóðrás hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi. Nýra Int. 2011;80:208–217.
25. Hirashio S, Nakashima A, Doi S, o.fl. Telómerísk G-halalengd og sjúkrahúsinnlögn vegna hjarta- og æðasjúkdóma hjá blóðskilunarsjúklingum. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:2117–2122.
26. Ramírez R, Carracedo J, Soriano S, o.fl. Streituvaldandi ótímabær öldrun í einkjarna frumum frá sjúklingum í langtíma blóðskilun. Am J Kidney Dis. 2005;45:353–359.
27. Tsirpanlis G, Chatzipanagiotou S, Boufidou F, et al. Telomerasavirkni minnkar í einkjarnafrumum í útlægum blóði hjá blóðskilunarsjúklingum. Am J Nephrol. 2006;26:91–96.
28. Carrero JJ, Stenvinkel P, Fellström B, et al. Telomere slit tengist bólgu, lágu fetuin-A magni og háum dánartíðni hjá algengum blóðskilunarsjúklingum. J Intern Med. 2008;263:302–312.
29. Mazidi M, Rezaie P, Covic A, o.fl. Telomere slit, nýrnastarfsemi og algengur langvinnur nýrnasjúkdómur í Bandaríkjunum. Oncotarget. 2017;8:80175–80181.
30. Kidir V, Aynali A, Altuntas A, o.fl. Telomerasavirkni hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm á stigi 2-5D. Nefrologia. 2017;37:592–597.
31. Batsis JA, Mackenzie TA, Vasquez E, o.fl. Samband fitu, lengd telómera og dánartíðni: gögn frá NHANES 1999-2002. Int J Obes. 2018;42:198–204.
32. Fitzpatrick AL, Kronmal RA, Kimura M, o.fl. Lengd hvítkorna telómera og dánartíðni í rannsókn á hjarta- og æðaheilbrigði. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011;66A:421–429.
33. Needham BL, Rehkopf D. Lengd hvítkorna telómera og dánartíðni í National Health and Nutrition Examination Survey, 1999–2002. Faraldsfræði. 2015;26:528–535.
34. Pusceddu I, Kleber M, Delgado G, o.fl. Lengd telómera og dánartíðni í Ludwigshafen áhættu- og hjarta- og æðaheilbrigðisrannsókninni. PLoS One. 2018;13:e0198373.
35. Rode L, Nordestgaard BG, Bojesen SE. Lengd hvítfrumna telómera í útlægum blóði og dánartíðni meðal 64 637 einstaklinga úr almennu þýði. J Natl Cancer Inst. 2015;107:djv074.
36. Loprinzi PD, Loenneke JP. Lengd hvítfrumna telómera og dánartíðni meðal fullorðinna í Bandaríkjunum: breyting á áhrifum með hreyfihegðun. J Íþróttafræði. 2018;36:213–219.
37. Gao X, Zhang Y, Mons U, o.fl. Lengd hvítfrumnatelómera og dánaráhættustig sem byggir á epigenetic dánartíðni: tengsl við dánartíðni af öllum orsökum meðal eldri fullorðinna. Epigenetics. 2018;13:846–857.
38. D'Mello MJJ, Ross SA, Briel M, o.fl. Tengsl á milli styttri lengd hvítkorna telómera og niðurstöður hjartaefnaskipta: kerfisbundin endurskoðun og meta-greining. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8:82–90.
39. Haycock PC, Heydon EE, Kaptoge S, o.fl. Lengd hvítfrumna telómera og hætta á hjarta- og æðasjúkdómum: kerfisbundin endurskoðun og meta-greining. BMJ. 2014;349:g4227.
40. Madrid AS, Rode L, Nordestgaard BG, o.fl. Stutt telómera lengd og
blóðþurrðarsjúkdómur í hjarta: athugunar- og erfðarannsóknir á 290.022 einstaklingum. Clin Chem. 2016;62:1140–1149.
41. Mwasongwe S, Gao Y, Griswold M, o.fl. Lengd hvítkorna telómera og hjarta- og æðasjúkdómur í Afríku-Ameríku: Jackson Heart Study. Æðakölkun. 2017;266:41–47.
42. Helby J, Nordestgaard BG, Benfield T, o.fl. Styttri lengd hvítfrumna telómera tengist meiri hættu á sýkingum: framsýn rannsókn á 75.309 einstaklingum úr almennu þýði. Haematologica.2017;102:1457–1465.
43. Cawthon RM, Smith KR, O'Brien E, o.fl. Tengsl á milli lengd telómera í blóði og dánartíðni hjá fólki 60 ára eða eldri. Lancet. 2003;361:393–395.
44. Njajou OT, Hsueh WC, Blackburn EH, o.fl. Tengsl milli lengdar telómera, sérstakra dánarorsaka og margra ára heilbrigt líf í heilsu, öldrun og líkamssamsetningu: þýðisbundin hóprannsókn. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009;64:860–864.
45. Codd V, Nelson CP, Albrecht E, o.fl. Greining á sjö stöðum sem hafa áhrif á meðallengd telómera og tengsl þeirra við sjúkdóm. Nat Genet. 2013;45:422–427.
46. Zhan Y, Hägg S. Lengd telómera og hætta á hjarta- og æðasjúkdómum. Curr Opin Cardiol. 2019;34:270–274.
47. Stenvinkel P, Luttropp K, McGuinness D, et al. CDKN2A/p16INK4a tjáning tengist æðaþroska í langvinnum nýrnasjúkdómum.
Öldrun (Albany. NY). 2017;9:494–507.
48. Wilson WRW, Herbert KE, Mistry Y, o.fl. DNA innihald hvítfrumna telómera í blóði spáir fyrir um innihald æðatelómera í mönnum með og án æðasjúkdóma. Eur Heart J. 2008;29:2689–2694.
49. Matsumoto C, Jiang Y, Emathinger J, o.fl. Stuttar telómerar framkalla p53 og sjálfsát og móta aldurstengdar breytingar á örlögum hjartaforfrumna. Stofnfrumur. 2018;36:868–880.
50. Lai L, Leone TC, Zechner C, o.fl. Umritunarvirkjar PGC-la og PGC-lb stjórna skörunarprógrömmum sem krafist er fyrir burðarmálsþroska hjartans. Genes Dev. 2008;22:1948–1961.
51. Moslehi J, Depinho RA, Sahin E. Telomeres og hvatberar í öldrun hjarta. Circ Res. 2012;110:1226–1237.
52. Rufer N, Brümmendorf TH, Kolvraa S, et al. Telomere flúrljómunarmælingar í granulocytum og T eitilfrumum undirhópum benda til hámarks.