Endurforritun orkuefnaskipta í nýrnasjúkdómum

Ágrip

Nýrnapíplur hafa mikla efnaskiptavirkni til að styðja við flutning uppleystra efna og aðra frumustarfsemi. Orkuvinnsla ínýruer að miklu leyti háð oxandi fosfórun hvatbera, sérstaklega í nærpíplum. Mikilvægar breytingar á leiðum orkumyndunar og frumuefnaskipta hafa verið greindar í upphafi ogseint stig nýrnasjúkdóms. Þessi umfjöllun gefur stutta samantekt á núverandi bókmenntum um aðalhlutverk orkuefnaskipta í meinalífeðlisfræði bráða oglangvinnan nýrnasjúkdóm.

SMELLTU HÉR TIL AÐ FÁ CISTANCHE FYRIRMEÐFERÐ Á LÍNUNNI NÝRASJÚKDÓM

Kynning

Orkuefnaskipti nýrna hafa notið endurnýjunar athygli á undanförnum árum. Mikilvægt hlutverk þess í meinafræði nýrnasjúkdóma hefur verið undirstrikað í forklínískum og klínískum bókmenntum. Sérstaklega hefur í auknum mæli verið sýnt fram á forgang nærliggjandi pípuefnaskipta við bráða og langvinna nýrnasjúkdóma. Eins og kunnugt er, eru nærpíplar meðal efnaskiptavirkustu hluta nýrungsins og nýta oxandi fosfórun hvatbera til að mynda ATP til að styðja við háan pípuflutning ýmissa jóna. Ívilnandi hvarfefni fyrir ATP framleiðslu í nærpíplum eru fitusýrur, amínósýrur og laktat til að mynda umbrotsefni fyrir tríkarboxýlsýru (TCA) hringrásina innan hvatberanna

Við lífeðlisfræðilegar aðstæður sía nýrun mikið magn af glúkósa (180 g/dag). Næstum allt þetta er endursogað af nærpíplum í gegnum natríum-glúkósa samflytjendur á apikala hliðinni og losað út í blóðrásina í gegnum auðvelda glúkósaflutninga á basolateral himnu. Styrkur glúkósa í píplum fer yfir plasmaþéttni á hverjum tíma til að auðvelda flutning út úr nærliggjandi píplufrumum til peritubular háræðanna. Nærpíplar mynda einnig glúkósa með glúkógenmyndun, þar sem um 60% af innrænum glúkósa losnar eftir máltíðina. Þannig verða nærliggjandi píplar fyrir miklu glúkósaflæði (~20 mmól/L/mín.) en hafa takmarkaða getu til að brjóta niður glúkósa sem efnaskiptaeldsneyti við lífeðlisfræðilegar aðstæður [1]. Af þremur hlutum nærpíplanna hefur S3 hlutinn hæstu sykursýkjandi getu. Aðrir nefrónahlutar geta nýtt glúkósa sem hvarfefni og niðurbrot hans í glýkólýsuferli myndar pýruvat í umfrymi. Pyruvate getur haft mismunandi örlög eftir framboði á súrefni í umhverfinu. Það er hægt að breyta því í asetýl CoA og flytja það í hvatberana fyrir TCA hringrásina við eðlilegar aðstæður eða breyta í laktat við súrefnisskort.

Umbrot nýrnaorku og endurforritun efnaskipta í nýrnasjúkdómum

Á undanförnum árum hefur breyttum efnaskiptum verið lýst í aýmsum nýrnasjúkdómum. Sérstaklega hafa fitusýruoxun, glýkólýsa og oxunarefnaskipti fengið verulega athygli í meingerð og meinalífeðlisfræði nýrnasjúkdóma. Greint hefur verið frá auknu efnaskiptaflæði með uppstýringu á glýkólýsu, fitusýruoxun og TCA hringrás í heilaberki sykursjúkra músa [2]. Þessu fylgdu sönnunargögn umtruflun á starfsemi hvatbera. Svipaðar niðurstöður komu fram í nýrnasýnum úr vefjasýni sjúklinga með sykursýki af tegund 2 við útskriftargreiningar [2]. Ennfremur hefur fundist aukin glýkólýtísk og TCA umbrotsefni í þvagi sjúklinga með sykursýki og í raun spáð framgangi sjúkdómsins [2].

Það eru til umfangsmiklar bókmenntir um reglubundið efnaskipti ífjölblöðru nýrnasjúkdómur(PKD) [3]. Í dýralíkönum og í nýrnavef frá sjúklingum með PKD hefur verið vart við uppstýrða sykursýkjandi gen [4]. Hömlun á glýkólýsu með 2-deoxýglúkósa dró úr blöðrumyndun í dýralíkönum og PKD frumum úr mönnum [4, 5]. Auk efnaskipta endurforritunar í átt að loftháðri glýkólýsu, hefur einnig verið greint frá breytingum á fituefnaskiptum í PKD. Umskriftar- og efnaskiptagreiningar hafa leitt í ljós minnkaða fitusýruoxun í PKD líkönum [3]. Meðferð með fenófíbrati, peroxisóm fjölgunarvirkum viðtaka alfa (PPAR) örva sem stjórnar oxun fitusýru, dregur úr blöðrumyndun í PKD [6]. Í markvissum efnaskiptagreiningum á sermi frá sjúklingum í HALT-PKD rannsókninni komu fram breytingar á umbrotum fitusýru [3].

Í líkönum um háþróaðan bandvefssjúkdóm hefur minnkuðum ensímum og stjórnun á fitusýruumbrotum verið lýst [7]. Í nýrnasýnum sjúklinga var tjáning gena sem taka þátt í fitusýruumbrotum og umritunarstýringar þeirra lægri í langvinnum nýrnasjúkdómum [7]. Athyglisvert er að eftirlitsaðilar glýkólýsu voru einnig lægri íCRD nýrnasýni, sem bendir til almennrar niðurstýringar á umbrotum nýrna. Sýnt hefur verið fram á að minnkun á fitusýruoxun gegnir orsakahlutverki í meinmyndun nýrnatrefjunar með erfðafræðilegum og lyfjafræðilegum aðferðum [7]. Í nýlegri rannsókn var skilyrt og framkallanleg oftjáning lykilfitusýruoxunarensíms, carni tine palmitoyl-transferasa 1A (CPT1A), í nýrnapíplum verndandi í líkönum af bandvefsmyndun með bættri nýrnastarfsemi og minnkuðu bandvefsmerkjum [8]. Það jók einnig DNA afritafjölda hvatbera sem gefur til kynna lífmyndun hvatbera, líforku hvatbera og ATP stig

Óstýrð efnaskipti hafa einnig verið bendluð við ýmis konar AKI [9]. Lækkun á fitusýruoxunarensímum hefur stöðugt verið sýnt í blóðþurrðar-, nýrnaeitrunar- og blóðsýkingartengd AKI eins og nýlega var skoðað [10]. Sýnt hefur verið fram á skerta fitusýruoxun í hvatberum og peroxisómum í bæði blóðþurrðar- og cisplatínvöldum AKI [11, 12]. Þessu fylgir uppsöfnun óbundinna fitusýra í píplum sem afskauta hvatberahimnugetu og aftengja oxandi fosfórun [12]. Uppstýring á umritunarþáttum eins og PPAR sem virkja oxun fitusýru, lyfjafræðilega (fenófíbrat) og erfðafræðilega (nærpípla sértæk), er verndandi gegn AKI [11]. Í cecal binding and puncture (CLP) líkaninu af blóðeitrun tengdum AKI, sáum við minnkaða tjáningu á hraðatakmarkandi fitusýruoxunarensímum þar á meðal CPT 1 og 2 og acyl-CoA oxidasa 2 [13].

Varðandi umbrot glúkósa eru fræðiritin frekar breytileg. Snemma uppstjórnun mismunandi glýkólýtískra ensíma á fyrstu 24 klst. eftir blóðþurrð hefur sést í sumum rannsóknum en ekki í öðrum [10]. S3 hluti hefur meiri glýkólýsandi getu en S1 og S2 hluti af nærpíplum en er einnig sá hluti sem sýnir mesta áverka eftir blóðþurrð. Við blóðþurrðaraðstæður hindrast sykursýkisgeta S3 hlutans, sem leiðir til dauða í píplufrumum. Greint hefur verið frá breyttu magni glúkósa, laktats og pýruvats eftir blóðþurrð [14], en þau geta haft mismunandi túlkanir þar sem bæði nýting glúkósa (glýkólýsa) og glúkósamyndun (glúkósamyndun) eiga sér stað í nýrum og geta haft áhrif á AKI. Reyndar hefur verið greint frá minni tjáningu á glúkógenmyndunarensímum 24 klst. eftir blóðþurrð, og skert glúkógenmyndun var sýnd með minni glúkósaframleiðslu og laktati umbreytingu í glúkósa [15]. Minnkuð tjáning sumrar glúkógenmyndunar og aukin tjáning sumra glýkólýsugena sást einnig eftir 24 klst. með RNA raðgreiningu [15].

Í líkönum af blóðsýkingu-AKI hefur aukin hexókínasavirkni verið sýnd ásamt auknu fosfóenól pyru vate, pyruvate og laktatgildum [10]. Við sáum aukningu á tjáningu á hraðatakmarkandi glýkólýtískum ensímum 24 klst. eftir CLP ásamt minni tjáningu á pýruvat dehýdrógenasa sem auðveldar umbreytingu pýruvats í asetýl-CoA fyrir TCA hringrás hvatbera [13]. Hins vegar, þegar virkni glýkólýsa var metin í nærliggjandi píplum, voru allar breytur, þar með talið grunn- og uppbótarglýkólýsa, sem og sykursýkisgeta og varahlutur lægri í CLP. Þetta gæti bent til tæma glýkólýsu vegna ofneyslu þess sem orkuöflunargjafa eða skerts glúkósaframboðs fyrirglýkólýsuað halda áfram. Þess vegna getur ítarlegt virknimat umfram tjáningu ensíma veitt mikilvæga innsýn í efnaskiptabreytingar í AKI.

Nýlegar rannsóknir hafa kannað hlutverk endurforritunar efnaskipta í AKI til CKD umskipti, aðallega með því að nota dýralíkön af blóðþurrð-endurflæði. Tveimur vikum eftir blóðþurrð, á meðan nokkrar píplar virtust hafa jafnað sig, sýndu næði píplar með rýrnað formgerð og nærliggjandi bandvefsmyndun einnig hæsta tjáningu glýkólýtískra ensíma [14]. Þetta bendir til þess að aukin glýkólýsandi getu pípulaga frumna gæti tengst skorti á bata eða vanhæfðri viðgerðarsvipgerð. Nýlega, í lengdarlíkani af AKI með umskipti yfir í CKD eftir gjöf aristolochic sýru, var niðurstýring nokkurra gena sem taka þátt í glýkólýsu, TCA hringrás og fitusýruoxunarferlum sem héldust frá fyrstu til seinustu stigum [16]. Athyglisvert er að lífmyndunarferlar fitusýrunnar voru stýrðir og tengdir blóðfituhækkun, sem bendir til þess að þessi nýrnaefnaskiptaendurforritun geti leitt til blóðfituafbrigðileika sem sést við langvinna nýrnasjúkdóm.

Samantekt og sjónarhorn

Hlutverk orkuefnaskipta hefur verið viðurkennt í auknum mæli í ýmsum orsökum nýrnasjúkdóma. Þó að nýlegar bókmenntir hafi veitt mikilvæga innsýn í vanstjórnun og endurforritun á orkuefnaskiptum, eru enn nokkrar ósvaraðar spurningar varðandi mikilvægi, tímabundin áhrif og aðlögunarhæfni á móti vanaðlögunaráhrifum AKI og CKD. Það mætti ​​halda að þar sem glýkólýsa gerir myndun lífmassa kleift, sem er mikilvægt fyrir frumuviðgerðir og útbreiðslu, sé glýkólýsandi svipgerðin framkölluð sem aðlögunarbúnaður eftir pípluskaða. Þetta getur verið gagnlegt í upphafi eftir meiðsli til að styðja við viðgerð og bata. Hins vegar virðist þrálátur þessarar svipgerðar vera tengdur aukinni bandvefsmyndun. Viðbótarrannsóknir á aðlögunar- eða óaðlögunaráhrifum endurforritunar efnaskipta meðan á meiðslum, viðgerð og bata stendur eru ábyrgar og munu efla þróun hugsanlegra lækninga til að miða á vanstjórnun orkuefnaskipta við nýrnasjúkdóma.

Heimildir

1 Alsahli M, Gerich JE. Umbrot glúkósa í nýrum við eðlilegar lífeðlisfræðilegar aðstæður og við sykursýki. Sykursýki Res Clin Pract. 2017;133: 1–9.

2 Sas KM, Kayampilly P, Byun J, Nair V, Hinder LM, Hur J, o.fl. Vefsértæk endurforritun á efnaskiptum knýr næringarefnaflæði í fylgikvillum sykursýki. JCI innsýn. 2016; 1(15): e86976.

3 Nowak KL, Hopp K. Metabolic reprogramming in autosomal dominantfjölblöðru nýrnasjúkdómur: sönnunargögn og meðferðarmöguleikar. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15(4):577– 84.

4 Rowe I, Chiaravalli M, Mannella V, Ulisse V, Quilici G, Pema M, o.fl. Gallað efnaskipti glúkósa í fjölblöðru nýrnasjúkdómi auðkennir nýja meðferðaraðferð. Nat Med. 2013;19(4):488–93.