Verndaráhrif Sacubitril/valsartans um nýru hjá sjúklingum með hjartabilun

Hui-Ling Hsieh o.fl

Sacubitril/valsartan er samsettur neprilysín hemill/angíótensín II viðtakablokki hannaður til meðferðar á hjartabilun (HF). Engu að síður, þessnýruverndandi áhrif voru áfram umræðuefni. Þessi afturskyggna hóprannsókn rannsakaðinýruverndandi áhrif sacubitrils/valsartans hjá HF-sjúklingum. HF-sjúklingar sem fengu sacubitril/valsartan eða valsartan í > 30 daga voru pöruð með tilliti til kyns, aldurs, áætlaðs gauklasíunarhraða (eGFR) og útfallsbrots vinstri slegils (LVEF) til að taka þátt í greiningunni. Eftirfylgnitíminn var 18 mánuðir. Niðurstöðurnar innihéldu enda eGFR,nýruhnignun á starfsemi skilgreind sem 20 prósent lækkun á eGFR, dánartíðni og HF-tengdri sjúkrahúsinnlögn. Hver hópur hafði 137 sjúklinga eftir samsvörun. Meðalaldur var 72,7 ár og 65,7 prósent voru karlmenn. Meðal eGFR var 70,9 ml/mín./1,73 m2 og LVEF var 54,0 prósent í upphafi. Á heildina litið var eGFR fyrir sacubitril/valsartan hópa marktækt hærra en valsartan hópnum í lokin (P< 0.01).="" subgroup="" analysis="" showed="" that="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" significant="" in="" subgroups="" with="" lvef≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" multivariate="" cox="" regression="" model="" showed="" that="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" significantly="" reduced="" risk="" for="" renal="" function="" decline="" (hazard="" ratio:="" 0.5,="" 95%="" confidence="" interval:="" 0.3–0.9).="" kaplan–meier="" curve="" showed="" no="" difference="" in="" the="" risk="" for="" cardiovascular="" mortality,="" all-cause="" mortality,="" or="" hf-related="" hospitalization.="" we="" showed="" a="" renal="" protective="" effect="" of="" neprilysin="" inhibition="" in="" hf="" patients="" and="" specified="" that="" subgroups="" with="" lvef="" ≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2="" were="" sensitive="" to="" this="" effect,="" suggesting="" an="" optimal="" subgroup="" of="" this="">

Hjartabilun (HF) hefur áhrif á allt að 26 milljónir sjúklinga um allan heim og er orðið mikilvægt alþjóðlegt heilbrigðismál1,2. Í Bandaríkjunum er spáð að algengi HF aukist úr 2,42 prósentum árið 2012 í 2,97 prósent árið 2030, sem leiði til árlegs kostnaðar upp á 69,8 milljarða Bandaríkjadala3. Í skýrslu sem gefin var út af National Health Insurance of Taiwan höfðu yfir 22,000 manns af alls 2,3 milljón íbúa í Taívan verið lagðir inn á sjúkrahús vegna HF árið 20144. Þessar skýrslur benda til mikillar HF-tengdrar læknisbyrði. Önnur rannsókn sem gerð var í Bandaríkjunum sýndi að eftir greiningu á HF höfðu 83,1 prósent sjúklinga verið lagðir inn á sjúkrahús að minnsta kosti einu sinni. Athyglisvert er að í þessari skýrslu voru aðeins 16,5 prósent sjúkrahúsinnlagna vegna HF og 61,9 prósent voru sjúkrahúsinnlagnir sem ekki voru hjarta- og æðasjúkdómar, sem sýnir mikilvægan þátt í tengslum við hjartasjúkdóma hjá HF-sjúklingum5.

Smelltu til Cistanche tubulosa duft fyrir nýru

Hjá sjúklingum með HF, tilvistlangvinnan nýrnasjúkdómSýnt hafði verið fram á að (CKD) spáði fyrir um sjúkrahúsinnlögn af öllum orsökum, sem bendir til samspils á milli vanstarfsemi þessara tveggja lífsnauðsynlegu líffæra5–8. Hugmyndin um hjarta- og nýrnaheilkenni (CRS) hafði verið lögð fram árið 2008, sem inniheldur 5 tegundir flokkaðar eftir mismunandi meinafræði. Meðal allra tegunda, CRS af tegund 2 samanstendur af langvarandi HF sem veldur versnun CKD, sem uppfyllir aðstæður stórs hluta sjúklinga með sameina HF og CKD9. Á síðasta áratug hefur flokkun, meinalífeðlisfræði, greiningu og meðferðaraðferðir CRS verið betur viðurkenndar. Eins og er var uppistaðan í meðferð við CRS blokkun á renín-angíótensín-aldósterón ásnum, sem byggðist ánýruniðurstöður umfangsmikillar rannsóknar10. Hins vegar er meðferð sem beinist sérstaklega að HF-tengdri langvinnri lungnabólgu enn fjarverandi til þessa.

Sacubitril/valsartan er samsettur neprilysín hemill/angíótensín II viðtakablokki (ARB), sem lengir jákvæð áhrif þvagræsandi peptíða og hindrar skaðleg áhrif angíótensín II uppsöfnunar11–14. Nýlega sýndu klínískar rannsóknir að sacubitril/valsartan var betri en angíótensín-umbreytandi ensímhemli (ACEI) við að bæta árangur HF-sjúklinga með minnkað útfallsbrot (HFrEF) (PARADIGM-HF rannsókn)15 og lækka N-enda pro-B-gerð natriuretic peptíð hjá sjúklingum sem eru lagðir inn á sjúkrahús vegna bráðs vanjafnaðs HF16. Eftir athyglina, í PARADIGM-HF rannsókninni, sýndi sacubitril/valsartan hópurinn marktækt færri tilvik afnýruhnignun á virkni, sem gefur til kynna að neprilysin hömlun gæti haft anýruverndandi áhrif15. Engu að síður, í PARADIGM-HF rannsókninni, var samanburðarhópurinn meðhöndlaður með ACEI ognýruNiðurstöður milli hópanna tveggja geta verið hlutdrægar frá mismunaáhrifum ARB og ACEI. Ennfremur sýndi svipað hönnuð rannsókn þar sem HF-sjúklingar voru ráðnir með miðgildi áætlaðs gaukulsíunarhraða (eGFR) 58 ml/mín./1,73 m2 óverulegan mun ánýruniðurstöður, sem færa rök fyrir því, að fyrirgnýruvirðisrýrnun getur ruglað samannýruáhrif sacubitrils/valsartans17. Sem slík, að birtanýruáhrif neprilysin hömlunar, ætti að hanna rannsókn til að bera saman muninn á sacubitril/valsartani og valsartani við lagskiptingu vegna skerðingar á nýrnastarfsemi sem fyrir er.

Í þessari rannsókn gerðum við tilgátu um að sacubitril/valsartan hafi til viðbótarnýruverndandi áhrif samanborið við valsartan hjá sjúklingum með undirhópa af sérstökum sviðumnýruvirka. Í því skyni gerðum við afturskyggna, langvarandi hóprannsókn til að skrá HF-sjúklinga á annað hvort sacubitril/valsartan eða valsartan. Niðurstöður nýrna verða greindar í undirhópum sem eru lagskiptar eftir eGFR í upphafi til að bera kennsl á sjúklinga sem eru næmir fyrir nýrnaverndandi áhrifum neprilysin hömlunar.

Tengiliður: ali.ma@wecistanche.com

efni og aðferðir

Námshönnun og námsgreinar.

Þessi rannsókn var gerð á Wanfang sjúkrahúsinu, Taipei Medical University á tímabilinu 1. janúar 2016 til 31. október 2018. Sjúklingar frá göngudeild sem uppfylltu eftirfarandi 3 skilyrði voru teknir með í samsvörunarferlinu: (1) Greining á HF sem gerð var af mæting hjartalæknis eins og skráð er í sjúkraskrám; (2) Aldur eldri en eða jafn 20 ára; (3) Notkun sacubitril/valsartans eða valsartans í meira en 30 daga á rannsóknartímabilinu. Greining á HF var byggð á 2019 markvissri uppfærslu á leiðbeiningum Taiwan Society of Cardiology for the Diagnosis and Treatment of HF. Grunur leikur á HF hjá sjúklingum með annað hvort af eftirfarandi niðurstöðum: (1) dæmigerð einkenni eða merki um HF (td þreytu, mæði, bjúgur í útlimum) (2) lungnabjúgur eða hjartastækkun sýnd með röntgenmyndatöku (3) T-inversion eða ST-lægð sem sýnt er með hjartalínuriti. Hinn grunaði sjúklingur með HF fór síðan í plasmapróf á NT-proBNP. NT-proBNP í plasma sem er minna en eða jafnt og 300 pg/mL útilokar greiningu á HF. Sjúklingar sem greindust með HF fengu síðan hjartaómun til að mæla útfallsbrot vinstri slegils (LVEF)18. Ákvarðanir um notkun sacubitril/valsartans voru í samræmi við mat lækna á staðnum, byggðar á einstaklingsbundnum kröfum um meðferð með HF, óháð endurgreiðsluviðmiðum trygginga. Hæfir sjúklingar gengust undir gagnasöfnun sem krafist er fyrir samsvörunina, þar með talið kyn, aldur, grunnlínu eGFR og LVEF mælt með hjartaómun. Þessi samsvörun aðferð miðaði að því að finna tvo hópa sacubitril/valsartan og valsartan notendur með svipaða alvarleika HF og nýrnastarfsemi í upphafi. Sjúklingar með gildi sem vantar, lokastignýrusjúkdómur (ESRD) í upphafi og samsvarandi bilun var útilokuð. Lokagagnasöfnun fór síðan fram hjá sjúklingum sem höfðu gengið í gegnum árangursríkt pörunarferli í 18-mánuði frá upphafi meðferðar með sacubitril/valsartani eða valsartani til að meta spáþætti og niðurstöður. Ekki var stjórnað á öðrum lyfjum en sacubitril/valsartan og valsartan. Þessi rannsókn var samþykkt af siðanefnd og stofnanaendurskoðunarnefnd Taipei Medical University (N202005099) og upplýst samþykki var fallið frá. Þessi rannsókn var einnig gerð í samræmi við forsendur Helsinki-yfirlýsingarinnar frá 1975, eins og hún var endurskoðuð árið 2000.

Skilgreiningar á fylgibreytum og niðurstöðum.

Baseline demographic profiles, laboratory data, and LVEF measurements were defined as values obtained within 3 months before the initiation of sacubitril/valsartan or valsartan treatment. The definition and classification of HF were adapted from the 2019 Focused Update of the Guidelines of the Taiwan Society of Cardiology for the Diagnosis and Treatment of Heart Failure18. In brief, patients with typical symptoms or signs of HF, NT-proBNP >300 pg/mL og hjartaómun LVEF < 40="" prósent="" voru="" skilgreind="" sem="" hfref;="" sjúklingar="" með="" dæmigerð="" einkenni="" eða="" merki="" um="" hf,="" hjartaómunar="" lvef="" stærra="" en="" eða="" jafnt="" og="" 40="" prósent="" og="" helstu="" hjartaómunarbreytingar="" á="" hf="" voru="" skilgreindar="" sem="" hf="" með="" varðveitt="" útfallsbrot="" (hfpef)19.="" báðar="" tegundir="" voru="" taldar="" gjaldgengar="" hf="" í="" þessari="">

Aðrir fylgisjúkdómar, þar á meðal sykursýki (DM), háþrýstingur og gáttatif (AFib) voru skilgreindir samkvæmt greiningunni sem skráð er í sjúkraskrám. Sérstaklega var litið á bæði viðfallandi og viðvarandi AFib jafnt og AFib í þessari rannsókn. Fylgst var með sjúklingum sem luku pörunarferlinu með tilliti til kreatíníns í sermi, eGFR og LVEF eftir 3, 6, 12 og 18 mánuði. Í þessari rannsókn var hjartaómun LVEF mæld af hjartalæknum sem mættu og eGFR var reiknað út með jöfnunni sem Chronic lagði tilNýraSjúkdómsfaraldsfræðisamstarf árið 200920.

Endapunktur eftirfylgninnar innihélt að meðferð með sacubitril/valsartani eða valsartani var hætt og dauðsföll af hvaða orsök sem er. Sjúklingar sem náðu endapunktum fyrir 18 mánaða eftirfylgni voru ritskoðaðir í tölfræði sem fól í sér lifunargreiningar. Aðalniðurstaða þessarar rannsóknar varnýruhnignun virkni, skilgreind sem lækkun á eGFR sem er meira en eða jafnt og 20 prósent hvenær sem er á eftirfylgnitímabilinu. Sérstaklega, hvaðanýruhnignun á starfsemi sem gekk til baka á 3 mánuðum var skilgreind sem bráðnýrumeiðsli og voru ekki talin til úrslita. Afleiddar niðurstöður voru meðal annars mismunur á eGFR, LVEF, blóðrauða og kalíumgildum í sermi milli hópanna tveggja, dauðsföll af völdum hjarta- og æðasjúkdóma, dauðsföll af hvaða orsökum sem er og HF-tengd sjúkrahúsinnlögn. Dánarorsök og sjúkrahúsvist byggðist á greiningu sjúkraskráa verðtryggðrar útskriftaryfirlits.

Tölfræðigreining.

Continuous variables with normal distribution were presented as a mean ± standard deviation, and continuous variables that deviated from normal distribution were presented as the median and interquartile range. Statistical analyses for continuous variables with normal distribution were conducted using a two-tailed t-test for independent samples. Statistical analysis for the difference of a single sample at two-time points was conducted by using a t-test for dependent samples. For continuous variables that deviated from a normal distribution, Wilcoxon-Mann–Whitney two-sample tests were used. Normality of data distribution was tested by using Kolmogorov–Smirnov test, in which P-value >0.05 gaf til kynna normaldreifingu. Flokkaðar breytur voru settar fram sem tíðni og hlutfall. Tölfræðilegar greiningar á flokkabreytum voru gerðar með því að nota kí-kvaðrat prófið.

Breyturnar sem fela í sér endurteknar mælingar, þar á meðal eGFR, LVEF, blóðrauða og kalíumgildi í sermi mæld eftir 3, 6, 12 og 18 mánuði voru greindar með því að nota almenna matsjöfnu (GEE)21,22. Í greiningu sem felur í sér GEE var gögnum sem vantaði stjórnað með sjálfgefna stillingu tölfræðihugbúnaðar. Athygli vekur að gögn sem vantaði voru algjörlega af handahófi og ollu því ekki líkaninu23.

Greining fyrirnýruhnignunartilvik voru framkvæmd með því að nota Cox hlutfallslega aðhvarfslíkan, þar sem tengsl forspárþátta og útkomu voru gefin upp sem áhættuhlutfall (HR) með 95 prósent öryggisbili (CI). Greining á hjarta- og æðadauða, dánartíðni af öllum orsökum og HF-tengdri sjúkrahúsvist var gerð með því að nota Kaplan-Meier kúrfur með log-rank prófinu. P gildi<0.05 were="" considered="" significant.="" statistical="" analysis="" was="" performed="" using="" sas="" 9.4="" (sas="" institute="" inc,="" cary,="" nc,="">

Til þess að meta möguleikann á því að truflunarþættir séu eftir og bæta innra réttmæti rannsóknarinnar sem ekki var slembiraðað var gerð fölsunargreining24,25. Í rannsókn okkar metum við atburði krabbameins, lungnabólgu og beinbrota sem fölsunaráhrif, sem höfðu engin líffræðilega trúverðug áhrif á minnkun eGFR, dauða af völdum hjarta- og æðasjúkdóma, dauða af hvaða orsökum sem er og HF-tengda sjúkrahúsvist.

Aðkoma sjúklinga og almennings.Þessi rannsókn var gerð án þátttöku sjúklinga.

Siðfræðisamþykki.Þetta handrit er frumsamið og hefur ekki komið til greina til birtingar eða birt annars staðar á hvaða formi eða tungumáli sem er. Gögnin og textinn í þessu handriti eru birt algjörlega án klofnings. Niðurstöðurnar eru settar fram á skýran og heiðarlegan hátt og án tilbúninga, fölsunar eða óviðeigandi gagnavinnslu.

Niðurstöður

Grunneiginleikar.

Á rannsóknartímabilinu voru 227 sjúklingar sem ávísað var sacubitril/valsartani og 23.945 sjúklingar sem ávísað var valsartani sem uppfylltu inntökuskilyrðin skráðir til samsvörunar. Eftir að hafa útilokað sjúklinga þar sem gildi vantaði sem þarf til samsvörunar átti 221 sjúklingur í sacubitril/valsartan hópnum og 14.030 sjúklingar í valsartan hópnum eftir að gangast undir samsvörun (viðbótartafla 1). Eftir samsvörun fyrir kyn, aldur, eGFR og LVEF voru 173 sjúklingar valdir í hvern hóp. Eftir að hafa útilokað sjúklinga með gögn sem vantaði og ESRD í upphafi, voru 137 sjúklingar eftir í hverjum hópi til að fylgjast með niðurstöðunum (viðbótarmynd 1).

Meðal sjúklinga sem tóku þátt var meðalaldur 72,7 ± 14,9 ára og 65,7 prósent karlkyns. Meðal eGFR var 70,9 ± 24,7 mL/mín./1,73 m2 og LVEF var 54,0 ± 15,7 prósent í upphafi. Hlutar DM eða háþrýstings voru ekki marktækur mismunandi milli hópanna tveggja. Sacubitril/valsartan hópurinn hafði marktækt fleiri sjúklinga með AFib og fleiri fyrri HF-tengda sjúkrahúsinnlagnir. Upphafsgildi eGFR og kreatíníns í sermi voru ekki marktækur frábrugðinn milli hópanna tveggja (tafla 1). Varðandi hjartaómskoðunarmælingar þá var sacubitril/valsartan hópurinn með aðeins hærra endaslaglagsþvermál vinstri slegils en valsartan hópurinn. Annars var LVEF, hlutfallsleg veggþykkt, þyngdarstuðull vinstri slegils ásamt öðrum hjartaómskoðunarmælingum, ásamt tíðni lokugalla, ekki marktækt frábrugðin hópunum tveimur (tafla 2). Notkun -blokka, nítróglýseríns, amíódaróns, aspiríns, klópídógrels, rivaroxabans, febuxóstats, statíns og ivabradins var marktækt meiri í sacubitril/valsartan hópnum (tafla 3). Þrátt fyrir að við höfum jafnað LVEF í tilraun til að taka með sjúklinga með svipaða alvarleika HF, varðandi muninn á AFib sjúklingum, fyrri HF-tengda sjúkrahúsvist og lyfjasnið, gætu sjúklingar í sacubitril/valsartan hópnum verið með meiri alvarleika HF samanborið við sjúklinga með valsartan hópnum.

Áhrif sacubitrils/valsartans á eGFR miðað við valsartans.

Eins og sjúklingar sem voru með í hópnum höfðu verið pöruð saman, voru eGFR gildi hópanna tveggja jöfn við grunnlínu (70,9 ±24,7 ml/mín/1,73 m2). Eftir 18 mánaða eftirfylgni lækkaði eGFR í 69,4 ml/mín./1,73 m2 í sacubitril/valsartan hópnum og 63,9 ml/mín./1,73 m2 í valsartan hópnum. Lækkun eGFR í báðum hópum var marktæk samanborið við upphafsgildi (P < 0.01,="" viðbótarmynd="" 2).="" munurinn="" á="" egfr="" milli="" hópanna="" tveggja="" var="" greindur="" með="" því="" að="" nota="" gee,="" sem="" varð="" marktækur="" eftir="" 18="" mánuði,="" sem="" sýndi="" að="" egfr="" í="" sacubitril/valsartan="" hópnum="" var="" 7,2="" (95="" prósent="" ci:="" 2,9–11,5)="" ml/mín/1,72="" m2="" hærra="" en="" það="" af="" valsartan="" hópnum="" (p="">< 0,01,="" mynd="" 1a).="" munurinn="" á="" lvef,="" blóðrauða="" og="" k-gildum="" í="" sermi="" á="" milli="" hópanna="" tveggja="" var="" ekki="" marktækur="" allan="" rannsóknartímann="" (mynd="">

Munurinn á eGFR var síðan greindur sérstaklega í undirhópum með varðveitt og minnkað LVEF. Hjá sjúklingum með LVEF meira en eða jafnt og 40 prósentum stækkaði munurinn á eGFR með tímanum og eGFR í sacubitril/valsartan hópnum var 8,2 (95 prósent CI: 3,8–12,6) ml/mín/1,72 m2 hærri en valsartan hópsins (P < 0,01,="" mynd="" 2a).="" hjá="" sjúklingum="" með="" lvef="">< 40="" prósent="" var="" munurinn="" á="" egfr="" ekki="" marktækur="" frábrugðinn="" sacubitril/valsartan="" hópnum="" og="" valsartan="" hópnum="" (mynd="" 2b).="" þessar="" niðurstöður="" bentu="" til="" þess="" að="" sacubitril/valsartan="" sýndi="" nýrnaverndaráhrif="" hjá="" sjúklingum="" með="">

Mismunandi áhrif sacubitrils/valsartans á eGFR miðað við valsartans í undirhópum sem eru lagskiptir eftir grunnlínu eGFR.

Til að kanna mismunandi áhrif sacubitrils/valsartans á eGFR hjá sjúklingum með mismunandinýruskerðingu, var sjúklingum skipt í þrjá undirhópa í samræmi við grunnlínu eGFR: eGFR Stærra en eða jafnt og 60 ml/mín./1,73 m2, eGFR af<60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" and="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" between="" the="" two="" groups="" expanded="" with="" time="" and="" was="" significant="" at="" 18="" months,="" showing="" that="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 8.0="" (95%="" ci:="" 1.3–14.6)="" ml/="" min/1.73="" m2="" significantly="" higher="" than="" that="" of="" valsartan="" group="" (p="0.02," fig.="" 3a).="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 12.7="" (95%="" ci:="" 5.7–19.8)="" ml/min/1.73="" m2="" sig-="" instantly="" higher="" than="" that="" of="" the="" valsartan="" group="" (p="" <="" 0.01,="" fig.="" 3b)="" at="" 18="" months,="" but="" exhibited="" a="" fluctuated="" pattern="" during="" the="" follow-up="" period.="" in="" patients="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" insignificant="" between="" the="" two="" groups="" (p="0.94," fig.="" 3c).="" these="" are="" findings="" suggested="" that="" the="" renal="" protective="" effect="" of="" sacubitril/="" valsartan="" was="" significant="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><, 60="" to="" ≥30="" ml/="" min/1.73="" m2,="" the="">nýruverndandi áhrif sacubitrils/valsartans geta verið óvissari eftir lengri tíma.

Áhrif sacubitrils/valsartans á hættuna á skertri nýrnastarfsemi.

Skilgreiningin ánýrulækkun á virkni var minnkun á eGFR Stærri en eða jafnt og 20 prósent miðað við grunngildi. Í þessum hluta greiningarinnar voru allar lýðfræðilegar upplýsingar, rannsóknarstofubreytur og lyf metin með einbreytu Cox hlutfallslegri aðhvarfi og þau með einbreytu P gildi<0.05 were="" included="" in="" the="" multivariate="" cox="" proportional="" regression="" model="" for="">nýrufalla niður. Meðal allra tiltækra lýðfræðilegra breyta og rannsóknastofnana var aldur og blóðrauðagildi nægjanleg mikilvægi þess að vera með í fjölbreytulíkaninu (viðbótartafla 2). Meðal fáanlegra lyfja er notkun -blokka, statína og sacubitril/valsartans (með vísan til valsartans) upp á yfirborðið mikilvægi þess að vera með (viðbótartafla 3). Hins vegar, þar sem notkun -blokka og statína var í mikilli fylgni við notkun sacubitril/valsartans (eins og sýnt er í töflu 3), voru þessi tvö lyf ekki tekin með í fjölbreytu líkaninu til að forðast fjöllínuleika. Síðasta fjölþátta Cox hlutfallslega aðhvarfslíkanið innihélt aldur, blóðrauðagildi og sacubitril/valsartan eða valsartan hóp. Það sýndi að sacubitril/valsartan hópurinn hafði marktækt minni hættu ánýruhnignun á starfsemi samanborið við valsartan hópinn (tafla 4).

Áhrif sacubitril/valsartans á dánartíðni og HF-tengda sjúkrahúsvist.

Í heildina voru 21 dauðsföll af öllum orsökum og 17 dauðsföll af völdum hjarta- og æðasjúkdóma í lok rannsóknarinnar. Á rannsóknartímabilinu voru 42 sjúklingar með HF-tengda sjúkrahúsvist (tafla 5). Hættan á hjarta- og æðadauða, dánartíðni af öllum orsökum og HF-tengdri sjúkrahúsvist var ekki marktækur munur á sacubitril/valsartan hópnum og valsartan hópnum (mynd 4A-C). Eins og áður hefur komið fram, þrátt fyrir að hóparnir tveir hafi verið pöraðir fyrir LVEF, varðandi hærra AFib, fyrri HF-tengda sjúkrahúsinnlögn og mismunandi lyfjasnið, gætu sjúklingar í sacubitril/valsartan hópnum verið með meiri alvarleika HF samanborið við sjúklinga í valsartan hópnum . Þar af leiðandi, þó að hættan á dánartíðni væri ekki marktækt ólík milli hópanna tveggja, gaf niðurstaðan í skyn jákvæð áhrif sacubitril/valsartans hjá HF-sjúklingum, varðandi lækkun á dánartíðni og innlagnartíðni.

Fölsunargreining.

Fölsunarniðurstöðugreiningin var framkvæmd með því að nota Kaplan-Meier ferilinn með log-rank prófinu. Allar fölsunarniðurstöður sýndu engan mun á sacubitril/valsartan hópnum og valsartan hópnum, sem bendir til lítillar líkur á hlutdrægni (viðbótarmynd 3).

Umræða

Í stuttu máli tók þessi rannsókn til tveggja hópa HF-sjúklinga á sacubitril/valsartan eða valsartan, sem voru samsvörun eftir kyni, aldri, grunnlínu eGFR og LVEF. Eftir 18 mánuði af eftirfylgnitímabilinu höfðu sacubitril/valsartan hópar marktækt minni eGFR lækkun, sérstaklega í undirhópum með HFpEF eða grunnlínu eGFR Stærra en eða jafnt og 60 ml/mín/1,73 m2. Að auki var sacubitril/valsartan hópurinn færrinýrufalla tilvik. Á heildina litið bentu niðurstöður okkar til óháðsnýruverndandi áhrif neprilysin hömlunar. Varðandi hættu á dánartíðni og HF-tengdri sjúkrahúsvist var enginn marktækur munur á milli hópanna tveggja, sem má skýra með því að meirihluti sjúklinga í þessari rannsókn hafði varðveitt EF.

Í slembiraðaðri tvíblindri rannsókn sem gerð var af UK HARP-III Collaborative Group, Haynes o.fl. bar saman muninn á eGFR milli sjúklinga á sacubitril/valsartan og á irbesartani. Þessi rannsókn tók þátt í langvinnum langvinnum sjúklingum með fá tilfelli af HF og grunnlínu eGFR var 20 til 60 ml/mín./1,73 m2. eGFR mæld eftir 12 mánuði var ekki marktækur munur á milli hópanna tveggja26. Trjáþættir geta stuðlað að neikvæðum niðurstöðum í þessari rannsókn. Í fyrsta lagi voru um 40 prósent sjúklinga í þessari rannsókn með eGFR < 30="" ml/mín./1,73="" m2,="" sem="" voru="" minna="" viðkvæmir="">nýruverndandi áhrif sacubitrils/valsartans eins og sýnt er í rannsókn okkar. Þvert á móti var meirihluti sjúklinga sem teknir voru með í þessari rannsókn með eGFR stærra en eða jafnt og 60 ml/mín/1,73 m2, sem voru næmari fyrir nýrnaverndandi áhrifum sacubitrils/valsartans. Í öðru lagi gæti 12 mánaða eftirfylgni verið ófullnægjandi til að sjá marktækan mun ánýrustarfsemi minnkað, þar sem marktækur munur á eGFR kom fram eftir 18 mánuði í þessari rannsókn. Af sömu ástæðu leiddu svipaðar rannsóknir sem gerðar voru í styttri tíma í ljós neikvæðar niðurstöður um nýrnaárangur16,17. Í þriðja lagi voru aðeins 3–4 prósent þátttakenda í þessari fyrri rannsókn með HF. Þvert á móti tók þessi rannsókn eingöngu þátt í sjúklingum með HF (HFpEF, 77,4 prósent; HFrEF, 22,6 prósent). Þessi munur á HF-stöðu getur stuðlað að mismunandi nýrnaniðurstöðum rannsóknanna tveggja. Einnig bentu mismunandi nýrnaniðurstöður til þess aðnýruverndandi áhrif neprilysin hömlunar geta verið takmörkuð við sjúklinga með HF, sérstaklega hjá þeim sem eru með HFpEF.

Hvort neprilysin hömlun sjálfstætt hefurnýruverndandi áhrif hefði verið umdeilt. Í annarri greiningu á PARADIGM-HF rannsókninni sem tók þátt í 8399 sjúklingum með 44 mánuði af eftirfylgnitímabilinu, komst hópur Zile að þeirri niðurstöðu að viðbót neprilysin hömlunar dró úr nýrnastarfsemi hjá HF sjúklingum með DM27. Engu að síður var samanburðarhópur PARADIGM-HF rannsókna meðhöndlaður með enalapríl ognýruNiðurstaða þessarar rannsóknar gæti verið hlutdræg af muninum á valsartani og enalapríl frekar en áhrifum neprilysin hömlunar. Niðurstaða þessarar rannsóknar, þar sem viðmiðunarhópurinn var á valsartani, gæti þjónað sem stuðningsupplýsingar fyrirnýruverndandi áhrif neprilysin hömlunar.

Niðurstöður þessarar rannsóknar sýndu engan marktækan mun á sacubitril/valsartani og valsartani varðandi hjarta- og æðadauða, dánartíðni af öllum orsökum og HF-tengda sjúkrahúsvist. Ein skýring á niðurstöðunni gæti verið sú að sacubitril/valsartan hópurinn var með meiri alvarleika HF í upphafi en valsartan hópurinn í þessari rannsókn, eins og áður hefur komið fram. Önnur skýring gæti verið sú að rannsókn okkar náði til of margra sjúklinga með varðveitt EF. Í PARADIGM-HF rannsókninni sem fékk sjúklinga með HFrEF, minnkaði sacubitril/valsartan verulega hættu á dauða og á sjúkrahúsvist vegna HF15. Engu að síður, í PARAGON-HF rannsókninni, sem tók þátt í sjúklingum með HFpEF, bætti sacubitril/valsartan ekki marktækt dánartíðni eða sjúkrahúsvist af neinni orsök28. Samkvæmt niðurstöðum þessara tveggja rannsókna eru jákvæð áhrif sacubitrils/valsartans á HF bundin við sjúklinga með HFrEF. Þetta gæti einnig útskýrt fjármögnun á hjarta- og æðadauða, dánartíðni af öllum orsökum og HF-tengdri sjúkrahúsvist í þessari rannsókn.

Þessi rannsókn sýndi að sacubitril/valsartan hafðinýruvernd sérstaklega hjá sjúklingum með HFpEF. Í PARAGON-HF rannsókninni, sem rannsakaði áhrif sacubitrils/valsartans á móti valsartans hjá sjúklingum með HFpEF, var meðalgrunngildi eGFR 62–63 ml/mín./1,73 m2 og samsett útkoma nýrna var nýrnalækkun meiri en eða jafnmikil. til 50 prósent , þróun ESRD, dauði vegnanýrubilun. Í þessari réttarhöld, tilvik afnýruSamsett útkoma var ekki marktækt ólík milli hópanna tveggja. Engu að síður voru aukaverkanir á nýrnastarfsemi (hækkað kreatínín í sermi meira en eða jafnt og 2,0 mg/dL) marktækt færri í sacubitril/valsartan hópnum28. Niðurstöður þessarar rannsóknar ásamt fjármögnun okkar bentu til þess að sacubitril/valsartan gæti haft nýrnaverndandi áhrif hjá sjúklingum með HFpEF.

Ein af takmörkunum þessarar rannsóknar var afturskyggn hönnun sem takmarkaði okkur við að stjórna öllum HF-tengdum þáttum. Þrátt fyrir að við pössuðum sjúklingana með tilliti til aldurs, kyns, LVEF og eGFR, var alvarleiki HF flokkaður af New York Heart Association Function Class fjarverandi. Í hópnum okkar höfðu sacubitril/valsartan hópurinn fleiri sjúklinga með AFib og fyrri HF-tengda sjúkrahúsinnlögn sem gaf til kynna meiri alvarleika HF. Engu að síður, þrátt fyrir meiri HF alvarleika í sacubitril/valsartan hópnum, sýndi niðurstaða okkar betrinýruniðurstöður í þessum hópi, sem bendir til þessnýruverndandi áhrif hjá HF sjúklingum. Önnur takmörkun var sú að albúmínmía var ekki tekin með í útkomubreytunum vegna stórs hluta gilda sem vantaði, sem hafði verið mikil niðurstaða í flestum slembuðum samanburðarrannsóknum. Þessi takmörkun olli því að við gátum ekki skilgreint 1. og 2. lungnasjúkdómsstig í þessari rannsókn. Þriðja takmörkunin var lítill málafjöldi, sem takmarkaði tölfræðilegt vald. Fjórða takmörkunin var einstök þjóðerni í þessari rannsókn, sem takmarkaði réttmæti þess að beita niðurstöðunni okkar á sjúklinga sem ekki eru asískir. Að auki var hjartaómmæling á E/E' fjarverandi í gögnum okkar, sem takmarkaði mat okkar á diastolic truflun.

Að lokum sýndi þessi afturskyggna hóprannsókn nýrnaverndandi áhrif neprilysin hömlunar hjá HF sjúklingum, sérstaklega í undirhópum með HFpEF eða grunnlínu eGFR Stærri en eða jafnt og 60 ml/mín/1,73 m2. Niðurstöður þessarar rannsóknar benda til þess að sacubitril/valsartan gæti verið ákjósanleg meðferð fyrir HF-sjúklinga með eGFR Stærra en eða jafnt og 60 ml/mín/1,73 m2. Til að staðfesta niðurstöður þessarar rannsóknar er klínísk rannsókn sem tekur þátt í sjúklingum sem eru viðkvæmir fyrir þvínýruverndaráhrifa er krafist í framtíðinni.

Heimildir

1. Ambrosy, APet al.Alheimsheilbrigðis- og efnahagsleg byrði sjúkrahúsinnlagna vegna hjartabilunar: lærdómur af skrám um hjartabilun á sjúkrahúsum.J. Am. Coll. cardiol. 63(12), 1123–1133 (2014).

2. Savarese, G. & Lund, LH Alþjóðleg lýðheilsubyrði hjartabilunar.card. Fail. Rev. 3(1), 7–11 (2017).

3. Virani, SSet al.Tölfræði um hjartasjúkdóma og heilablóðfall—2020 uppfærsla: skýrsla frá American Heart Association.Circulatiá 141(9), e139–e596 (2020).

4. Wu, CKet al.Hjartaskrár í Taiwan: áhrif þess á umönnun hjarta- og æðasjúklinga.J. Am. Coll. cardiol. 71(11), 1273–1283 (2018).

5. Dunlay, SM, Redfield, MM, Weston, SAet al. Innlagnir eftir hjartabilunargreiningu. Samfélagssjónarmið.J. Am. Coll. Cardiol. 54 (18), 1695–1702 (2009).

6. Curtis, LHet al.Snemma og langvarandi afleiðingar hjartabilunar hjá öldruðum, 2001–2005.Arch. Intern. Med. 54(18), 1695–1702 (2008).

7. Braunstein, JBet al.Meðfylgjandi sjúkdómur sem ekki er hjartasjúkdómur eykur sjúkrahúsinnlagnir sem hægt er að koma í veg fyrir og dánartíðni meðal Medicare-styrkþega með langvinna hjartabilun.J. Am. Coll. cardiol. 42(7), 1226–1233 (2003).

8. Jencks, SF, Williams, MV & Coleman, EA Endursjúkrahúsvistir meðal sjúklinga í Medicare gjald-fyrir-þjónustu program.N. Engl. J. Mútg. 360(14), 1418–1428 (2009).

9. Ronco, C.et al.Hjarta- og nýrnaheilkenni.J. Am. Coll. cardiol. 52(19), 1527–1539 (2008).

10. Rangaswami, J.et al.Hjarta- og nýrnaheilkenni: flokkun, meinafræði, greining og meðferðaraðferðir: vísindaleg yfirlýsing frá American Heart Association.Circulatiá 139(16), e840–e878 (2019).

11. Wilkins, MR, Redondo, J. & Brown, LA Te natriuretic-peptíð fjölskylda.Lancet 349(9061), 1307–1310 (1997).

12. De Bold, AJ Atrial natriuretic factor: hormón framleitt af hjartanu.Science 230(4727), 767–770 (1985).

13. Benigni, A.et al.Vasopeptidasa hemill endurheimtir jafnvægi æðavirkra hormóna við versnandi nýrnakvilla. Nýra Int. 66(5), 1959–1965 (2004).

14. Kostis, JB, Packer, M., Black, HRet al. Omapatrilat og enalapril hjá sjúklingum með háþrýsting: Omapatrilat hjarta- og æðameðferð samanborið við enalapril (OCTAVE) rannsókn.Am. J. Hypertens. 17 (2), 103–111 (2004).

15. McMurray, JJVet al.Angiotensin-neprilysin hömlun á móti enalaprili við hjartabilun.N. Engl. J. Med. 371(11), 993–1004 (2014).

16. Velazquez, EJet al.Angiotensin-neprilysin hömlun við bráða vanhæfða hjartabilun.N. Engl. J. Med. 380(6), 539–548 (2019).

17. Yazdani, B., Lutz, N. & Krämer, BK Angiotensin-neprilysin hömlun í hjartabilun með varðveittu útfallsbroti.N. Engl.J. Med. 382(12), 1180–1183 (2020).

18. Wang, CCet al.2019 markviss uppfærsla á leiðbeiningum Taiwan Society of Cardiology fyrir greiningu og meðferð hjartabilunar.Acta cardiol. Sin. 35(3), 244–283 (2019).

19. Florea, VGet al.Hjartabilun með bættu útfallshlutfalli: klínísk einkenni, fylgni bata og lifun.Circ. Heart Fail. 9(7), e003123 (2016).

20. Levey, ASet al.Ný jafna til að meta gaukulsíunarhraða.Ann. Intern. Med. 150(9), 604–612 (2009).

21. Hardin, JW Almennar matsjöfnur (GEE). ÍEnhringráslopedia of Statistics in Behavioral Science. (Wiley, Chichester, 2005).

22. Zeger, SL & Liang, KY Lengdargreiningu gagna fyrir stakar og samfelldar niðurstöður.Biometrics 42(1), 121–130 (1986).

23. Aloisio, KMet al.Greining á þyrpuðum gögnum sem hafa sést að hluta með því að nota almennar matsjöfnur og margfeldisreikninga.Stata J. 14(4), 863–883 (2014).

24. Pizer, SD Falsunarprófun á tækjabreytum aðferðir til samanburðarrannsókna á skilvirkni.Health Serv. Res. 51(2), 790–811 (2016).

25. Dusetzina, SB, Brookhart, MA & MacIejewski, ML Stjórna niðurstöður og útsetningar til að bæta innra réttmæti rannsókna sem ekki eru slembiraðað.Health Serv. Res. 50(5), 1432–1451 (2015).

26. Haynes, R.et al.Áhrif sacubitrils/valsartans á móti irbesartans hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm: slembiraðað tvíblind rannsókn.Circulatiá 138(15), 1505–1514 (2018).

27. Packer, M.et al.Áhrif neprilysínhömlunar á nýrnastarfsemi hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og langvinna hjartabilun sem fá markskammta af hemlum renín-angíótensínkerfisins: aukagreining á PARADIGM-HF rannsókninni.Lancet Diabetes Endocrineil. 6(7), 547–554 (2018).

28. Salómon, SDet al.Angiotensin-neprilysin hömlun í hjartabilun með varðveitt útfallsbroti.N. Engl. J. Mútg. 17, 1609–1620 (2019).

Viðurkenningar

Við þökkum sjúklingum, fjölskyldum þeirra og læknum fyrir framlag þeirra til rannsóknarinnar.

Framlög höfunda

Allir höfundar hugsuðu og hannuðu rannsóknina; HLH, SCH og CTL sömdu greinina; SCH, WCH, YMS, FYL, CMS, PHH og CTL endurskoðuðu rannsóknina; HLH, CYC og CTL framkvæmdu gagnasöfnun; HLH, SCH, YCC og CTL framkvæmdu formlega greininguna; Allir höfundar samþykktu lokaútgáfu handritsins og voru ábyrgir fyrir heilindum og nákvæmni verksins.

Fjármögnun

Fjárhagslegur stuðningur við þessa vinnu var veittur af Wan Fang sjúkrahúsinu, Taipei Medical University (109-wf-swf-05); vísinda- og tækniráðuneyti Taívans (FLEST 108-2633-B-009-001); vísinda- og tækniráðuneyti Taívans (FLEST 104-2314-B-075-047); vísinda- og tækniráðuneyti Taívans (FLEST 106-2314-B-350-001-MY3); áætlunin um nýjar lífverkfræði- og tækniaðferðir til að leysa tvö helstu heilsufarsvandamál í Taívan, styrkt af vísinda- og tæknimálaráðuneyti Taívans í akademískum ágætum (MOST 106-2633-B-009-001); heilbrigðis- og velferðarráðuneytið (MOHW106-TDU-B-211-113001); og Taipei Veterans General Hospital (V105C-0207, V106C-045). Þessar fjármögnunarstofnanir höfðu engin áhrif á hönnun rannsóknarinnar, gagnasöfnun eða greiningu, ákvörðun um útgáfu eða gerð handritsins.

Samkeppnishagsmunir

Höfundar lýsa yfir engum samkeppnishagsmunum.