Reiknilíkan af nýrnastarfsemi hjá sjúklingi með sykursýki

Rui Hu ¹og Anita Layton^1,2,*

Ágrip:Við upphaf sykursýki ernýruvex stór og gaukulsíunarhraði verður óeðlilega hár. Þessar byggingar- og blóðaflfræðilegar breytingar hafa áhrif á nýrnastarfsemi og geta stuðlað að þróun langvinns nýrnasjúkdóms. Markmið þessarar rannsóknar er að greina hvernignýruvirkni breytist hjá sjúklingum með sykursýki og nýrnaáhrif blóðsykurslækkandi meðferðar sem hamlar natríum-glúkósa cotransporter 2 (SGLT2) í nærliggjandi krókapíplum.

Til að ná því markmiði höfum við þróað reiknilíkan afnýruvirkni hjá sjúklingi með sykursýki og framkvæmdi eftirlíkingar til að rannsaka áhrif sykursýki og SGLT2 hömlunar á flutning uppleystra efna og vatns meðfram nýungunum. Niðurstöður úr hermi benda til þess að ofsíun af völdum sykursýki og stækkun pípla auki Na plús flutning, sérstaklega meðfram nærpíplum og þykkum uppstígandi útlimum. Þessar eftirlíkingar benda til þess að SGLT2 hömlun geti dregið úr ofsíun gaukla með því að takmarka Na plús -glúkósa flutning, hækka luminal [Cl一] við macula densa, endurheimta tubuloglomerular feedback merki, og þar með minnka gaukulsíunarhraða eins nefróns.

Leitarorð:SGLT2 hemlar; flutningur þekju; natríumflutningur; flutningur glúkósa; natriuresis; þvagræsi

Tengiliður:ali.ma@wecistanche.com

Smelltu á Cistanche vítamín fyrir nýrnasjúkdóm

1. Inngangur

Tíðni sykursýki fer vaxandi um allan heim, nú er áætlað að hún sé 9,3 prósent (463 milljónir manna) og búist er við að hún verði 10,2 prósent (578 milljónir) árið 2030 og 10,9 prósent (700 milljónir) árið 2045 [1]. Í þróuðum löndum er sykursýki af tegund 2 meðal algengustu orsök langvinnrarnýrusjúkdómur [2] og stór þátttakandi í hjarta- og æðasjúkdómum [3]. Jafnvel þó að leiðirnar sem tengja sykursýki við langvinnan nýrnasjúkdóm séu enn ófullkomnar skildar, er vitað að sykursýki framkallar meinalífeðlisfræðilegar breytingar í nýrum. Strax við upphaf sykursýki ernýru stækkar og gaukulsíunarhraði (GFR) verður yfireðlilegur [4]. Þessar byggingar- og blóðaflfræðilegar breytingar hafa áhrif á nýrnastarfsemi og geta að lokum leitt til langvinns nýrnasjúkdóms.

Um allt dýraríkiðnýrueru þekktir fyrst og fremst fyrir hlutverk sitt sem síur, fjarlægja efnaskiptaúrgang og eiturefni úr blóði til að skiljast út með þvagi. En hjá spendýrum sérhæfa nýrun sér til að þjóna ýmsum öðrum nauðsynlegum stjórnunaraðgerðum, þar á meðal vatni, salta og sýru-basa jafnvægi [5]. Hjá mönnum, parið afnýrueru staðsettar í kviðarholinu, með einum á hvorri hlið hryggsins. Spendýrsnýra má skipta í ytra svæði (berki) og innra svæði (merg). Hvert nýra manna inniheldur um það bil milljón glomeruli, sem eru þyrpingar háræða sem hver tekur við blóði frá einstökum aðlægum slagæðum sem greinast frá slagæðum innan nýrna. Knúið áfram af vökvaþrýstingi í æðum, er hluti af vatni og uppleystu efnum í því blóði síað í gegnum gaukla og verður að pípulaga vökva nýrungans. Nýrungarnir stilla innihald gauklasíuvökvans, með frásogs- og seytingarferlum, miðlað af himnuflutningsefnum og rásum á nýrnapíplum þekjufrumum. Þannig,

það sem byrjar við gaukla sem ofsíun af plasma breytist í þvag í enda nýrnahettanna [5]. Stjórnun á flutningsferlum þekju sem samsvarar þvagframleiðslu við inntöku vökva og uppleystra efna sem og framleiðslu úrgangsefna er viðfangsefni mikillar tilrauna og fræðilegrar viðleitni [6-9]. Reiknilíkön hafa verið þróuð til að afhjúpa nýrnaferla uppleystra efna og vatnsflutningsferla í mönnum [10] og rottum, undir mataræði [11-13] og lækningalegum [14-16] meðferðum og við meinalífeðlisfræðilegar aðstæður [17-19].

Eins og áður hefur komið fram er sykursýki stór áhættuþáttur fyrirnýrusjúkdómur. Það er ein af mörgum ástæðum þess að sjúklingar með sykursýki nái stjórn á blóðsykri. Nýr flokkur blóðsykurslækkandi lyfja eru natríum-glúkósa cotransporter 2 (SGLT2) hemlar, sem auka útskilnað glúkósa í þvagi og draga úr hækkun á blóðsykri eftir máltíð með því að miða á endurupptöku hans meðfram fyrri nærpíplum [20]. Sem cotransporter miðlar SGLT2 glúkósaflutningi í ferli sem er tengt Na plús flutningi; þannig dregur hömlun á SGLT2 einnig úr nærliggjandi píplum Na plús og endurupptöku vökva og veldur natriuresis og þvagræsingu. Reyndar, auk blóðsykurslækkandi áhrifa, hefur verið greint frá því að SGLT2 hemlar lækka blóðþrýsting og vernda sykursýkissjúklinga gegn hjartabilun [21,22]. Áhrif SGLT2 hömlunar á nýru, efnaskipti og hjarta- og æðakerfi hafa verið skoðuð í Refs. [23,24].

Við höfum áður framkvæmt líkanahermun til að rannsakanýruvirkni í sykursýki og nýrnaáhrif SGLT2 hömlunar [15-17]. Hins vegar var reiknilíkanið sem notað var í þessum rannsóknum byggt á rottunýra. Sem slík, jafnvel þó að sumar líkanspár séu í samræmi við athuganir hjá sjúklingum með sykursýki, gæti þýðingargildi þessara niðurstaðna samt verið takmarkað. Þannig er markmið þessarar rannsóknar að greina nýrnastarfsemi hjá (mönnum) sjúklingum með sykursýki og áhrif SGLT2 hömlunar, með því að nota reiknilíkan af nýrum úr mönnum sem við birtum nýlega [10,25].

2. Úrslit

2.1. Nýrnastarfsemi við aðstæður án sykursýki og sykursýki

Við berum saman flutning uppleystra efna og vatns meðfram nýrungunum hjá sjúklingum sem ekki eru með sykursýki og sykursjúkanýru. Lykilniðurstöður eru teknar saman á myndum 1 og 2. Í þessum uppgerðum líkjum við eftir nýrnaáhrifum sykursýki eins og lýst er í Efni og aðferðum. Sérstaklega veldur sykursýki gauklaofsíun og píplustækkun. Hækkuð GFR endurspeglast á síuðum uppleystum efnum, en pípulaga ofvöxtur endurspeglast í auknum flutningi; sjá fyrir neðan.

Við aðstæður án sykursýki er í raun allur síaður glúkósa endursogaður meðfram nærpíplum, þar sem nálæga pípla og S3 hluti endurtaka 97 prósent og 2,6 prósent af síuðum glúkósa, í sömu röð. Sjá mynd 1C. Í meðallagi eftirlíkingu af sykursýki er gert ráð fyrir að styrkur glúkósa í plasma aukist úr 5 í 8,6 mm, sem ásamt hækkuðu GFR skilar síuðu álagi upp á 1,52 mól．day一1 glúkósa. Þrátt fyrir að síaður glúkósa sé um það bil tvöfaldaður, á enn eftir að yfirgnæfa glúkósaflutning í nálægum píplum, þar sem nálæga pípla og S3 hluti endurtaka 99,6 prósent og 0,4 prósent af síaða glúkósa, í sömu röð, og skilur ekki eftir neinn glúkósa í þvagið, í samræmi við fjarveru glúkósúríu hjá sjúklingum með miðlungsmikla sykursýki [26]. Í eftirlíkingum af alvarlegri sykursýki hækkar plasmaglúkósa enn frekar í 20 mM, sem leiðir til glúkósasíaðs álags upp á 3,75 mól．day一1 glúkósa, sem fer yfir glúkósaflutningsgetu nærpíplanna. Gert er ráð fyrir að hlutfallsupptaka glúkósa af nærlægum píplum og S3 hluta sé 73,7 prósent og 9,1 prósent, í sömu röð. Niðurstraumshlutar hafa ekki verulegan glúkósaflutningsgetu. Sem slíkt spáir sykursýkislíkanið fyrir um algjöran og brotinn útskilnað glúkósa sem 0,6 mól．day一1 og 16 prósent, í sömu röð.

Miðað við þá sem ekki eru sykursjúkirnýru, miðlungs sykursýkislíkanið gerir ráð fyrir 10 prósenta aukningu á GFR og þar með síað Na plús, sem gefur samsvarandi 10 prósenta aukningu í heildina

Na plús flutningur. Aukningin á Na plús endurupptöku er mest í pípulaga hluta þar sem sykursýki veldur marktækri aukningu á tjáningu Na plús flutningsefna. Sérstaklega eykst Na plús flutningur um 11,8 prósent meðfram nærliggjandi, krókóttum píplum, þar sem breytingar af völdum ofsíunar á toginu auka þéttleika allra millifrumuflutninga. Sykursýki eykur einnig þéttleika NKCC2 í mergþykkum stígandi útlimum [17], sem leiðir til 35 prósenta aukningar á Na plús endurupptöku. Aukinn Na plús flutningur bætir í raun upp aukið síað Na plús álag í sykursýki til að skila Na plús útskilnaði svipað og hjá sjúklingum sem ekki eru með sykursýkinýru(Mynd 2, spjöld A1–A3). Auknu Na plús endurupptöku fylgir aukning á endurupptöku Cl- og vatns (Mynd 2, spjöld C3 og D3). Í samanburði við tilfellið án sykursýki er spáð að Cl-útskilnaður í þvagi sé 25 prósent meiri í sykursýki, en þvagframleiðsla er 35 prósent meiri (Mynd 2, spjald C2 og D2). Líkt og Na plús, eykur hærra síuð K plús álagið pípulaga endurupptöku þess meðfram nærpíplum og þykkum uppstígandi útlimum (Mynd 2(B3)). Þessir samkeppnisþættir leiða til kaliuresis, þar sem K plús útskilnaður er spáð 48 prósentum hærri í sykursýki (Mynd 2(B2)).

Í módelinu fyrir alvarlega sykursýki eykst bæði GFR og síað Na plús um 24 prósent, sem leiðir til aukins Na plús flutnings, einkum um 22,5 prósent meðfram nærpíplum og 47,4 prósent ásamt þykkum útlimum. Eins og í meðallagi sykursýki, bætir aukinn Na plús flutningur í meginatriðum upp aukið síað Na plús álag í sykursýki til að skila Na plús útskilnaði svipað og hjá sjúklingum sem ekki eru með sykursýkinýru(Mynd 2, spjöld A1–A3). Líkanspár um Cl- flutning eru hliðstæðar þeim fyrir miðlungsmikla sykursýki (Mynd 2(C2)). Í samanburði við tilfellið án sykursýki er spáð að Cl-útskilnaður í þvagi sé 48,8 prósent meiri í sykursýki. Líkanið spáir fyrir um alvarlegri þvagræsingu, þar sem spáð er að þvagframleiðsla sé 115 prósent meiri en hjá þeim sem ekki eru með sykursýki (Mynd 2(D2)), og alvarlegri kalíúresis, með K plús útskilnaði, er spáð 63,4 prósentum hærri (Mynd 2( B2)).

2.2. SGLT2 hömlun í nýrum sem eru ekki með sykursýki

Í umhverfi án sykursýki hefur SGLT2 blokkun reynst valda minniháttar lækkun á GFR: um 3 prósent hjá einstaklingum sem ekki eru með sykursýki sem fá canagliflózín eða dapagliflózín í 4 daga [17]. Þannig gerum við ráð fyrir að í bráðri hömlunarhermi sé 3 prósent lækkun á SNGFR allra nýrnahetta. Einnig hefur verið greint frá því að SGLT2 hömlun skili glúkósaútskilnaði í þvagi sem er ~45 prósent af síuðu magni þess [27] hjá þeim sem ekki eru með sykursýki. Í þessari rannsókn gerum við ráð fyrir 90 prósenta hömlun á SGLT2 í öllum nýrnahettum, sem leiðir til útskilnaðar 40 prósent af síaða glúkósanum [27]. Líkanið spáir því að lítið brot (14,5 prósent) af síuðu glúkósaálagi sé endursogað ásamt nærliggjandi, krókóttu pípluhlutunum, miðlað af SGLT2 sem eftir er og einnig í gegnum parafrumuleiðina, og 39,7 prósent í S3 hlutanum, þar af flestir yfir SGLT1. Sjá mynd 3.

Á myndum 3 og 4 eru tilfelli án sykursýki og sykursýki án SGLT2 blokkunar (táknuð „ND“ og „D“) þær sömu og á myndum 1 og 2, en sýndar á annan hátt. Í stað raunverulegra gilda, staðla við síunar- og flutningshraða í hluta eftir ND-gildum þeirra. Fyrir útskilnaðarhraða, staðla við D-gildin, vegna þess að við aðstæður án sykursýki er útskilnaður glúkósa í rauninni núll. Með því að reikna út þessi hlutföll getum við skilið betur hversu mikið hvert magn breytist í sykursýki eftir SGLT2 hömlun. Hins vegar er krosssamanburður (td á milli síunar og útskilnaðar) tilgangslaus vegna mismunandi viðmiðunargilda þeirra.

Íhugaðu aftur niðurstöður SGLT2 hömlunar sem ekki eru sykursýki. Eins og við lýstum áður [16,17], vekur SGLT2 hömlun osmósuþvagræsingu í nærpíplum og dregur þannig úr óvirkum flutningi um parafrumuleiðina í þeim hluta. Hátt ljósflæði örvar öfugt virkan flutning (með togframkallaðri aukningu á tjáningu millifrumuflutninga [18]), en minnkun á óvirkum flutningi er meiri, þannig að nettó

Na plús endurupptaka minnkar í nærpíplum, um 10,3 prósent. Niðurstöður hermis benda til þess að minnkun á nærpíplum Na plús flutningi sé þá að hluta bætt upp fyrir niðurstreymis, sérstaklega út fyrir mergþykka uppstígandi útlimi (Mynd 4(A3)). Auknu Na plús endurupptöku meðfram tengipíplum fylgir aukin K plús seyting (Mynd 4(B3)). Þar af leiðandi, SGLT2 hömlun hjá sykursýkinýruveldur þvagræsingu, natriuresis og kaliuresis, þar sem þvagframleiðsla eykst um 207 prósent, Na plús útskilnaður um 308 prósent og K plús útskilnaður um 184 prósent (Mynd 4, spjöld A2–D2).

2.3. SGLT2 hömlun í nýrum með sykursýki

SGLT2 hömlun dregur úr ofsíun með skertri sykursýki [28]. Þannig, þegar við líkjum eftir áhrifum SGLT2 blokkunar, lækkum við GFR niður í 151,2 L．day一1 sem ekki er sykursýki. Við lítum á bráða gjöf, þannig að styrkur glúkósa í plasma er 8,6 mM og 20 mM í meðallagi og alvarlegri sykursýki, í sömu röð. Í fyrsta lagi skaltu íhuga glúkósaflutning í meðallagi sykursýki. Með ofangreindri GFR forsendu, dregur SGLT2 hömlun úr síuðu álagi glúkósa úr 1,52 í 1,3 mól．dag．dag︀1. Spáð er að útskilnaður glúkósa verði 0.69 mól．dagur一1, það er 53,1 prósent af síuðum glúkósa. Spáð útskilnaður glúkósa er innan marka tilkynntra gilda [29]. Nálæga krókapípla og S3 hlutar endurupptaka 0.23 og 0.38 mól glúkósa．day一1, í sömu röð. Til samanburðar, þar sem SGLT2 hömlun er ekki til staðar, endurupptaka nálæga krókapípla og S3 1,51 og 0,01 mól glúkósa, í sömu röð, 1,51 mól glúkósa．day一1. Sjá mynd 3.

Í alvarlegu tilfelli sykursýki er spáð að útskilnaður glúkósa sé 2.02 mól．dag一1 (Mynd 3B), sem samsvarar 66.8 prósentum af síuðum glúkósa, innan marka tilkynntra gilda [29]. Nálægu króknuðu píplarnir og S3 hlutar endurupptaka {{10}},5 og 0,5 mól glúkósa．day一1, í sömu röð, samanborið við hlutfallið 2,8 og 0,34 mól glúkósa．day一1 án SGLT2 hömlunar ( Mynd 3C) Það er athyglisvert að þó að það sé glúkósaseyting yfir þröngu mótunum án meðferðar, miðlar parafrumuleiðin endurupptöku glúkósa þegar SGLT2 er hindrað (vegna hærri styrkleika glúkósa í ljósinu). Alls benda þessar niðurstöður til þess að með 90 prósenta hömlun á SGLT2, bætir SGLT1 varla upp hömlun á SGLT2 við sykursýki, vegna þess að blóðsykurshækkun og aukið glúkósaálag í píplum eyðir þegar fullri flutningsgetu SGLT1 án SGLT2 hömlunar.

Spáð er að SGLT2 hömlun muni verulega lækka Na plús flutning, fyrst og fremst vegna þess að hún staðlar GFR og síað Na plús álag. Eftirlíkingar okkar benda til þess, eins og í tilfelli án sykursýki, að blokkun SGLT2 valdi osmótískri þvagræsingu í nærpíplum og dregur þannig úr parafrumuflutningi. Reyndar spáir líkanið því að stefna parafrumuflutnings Na plús sé öfug í S3: vegna osmótískrar þvagræsingar, styrkir Na plús styrkleiki frá luminal til millivefs Na plús seytingu inn í holrýmið í gegnum þéttmótin. Þar af leiðandi eykst útskilnaður Na plús um 2,2 falt og þvagframleiðsla um 1,7 falt í tilviki sykursýki í meðallagi; í alvarlegri sykursýki eykst Na plús útskilnaður og þvagframleiðsla um 4,9 og 1,9 sinnum, í sömu röð (Mynd 4, spjald A2 og C2). Hærra Na plús flæði meðfram fjarpípulaga hlutanum eykur K plús seytingu, og eykur útskilnað K plús um 1,02 og 1,9 sinnum, í meðallagi og alvarlegri sykursýki, í sömu röð (Mynd 4, spjald B2). Spáð aukning, sérstaklega á þvagframleiðslu, er meiri en skráð gildi [30]. Of mikil þvagframleiðsla getur leitt til rúmmálsþurrðar, sem aftur virkjar kerfi til að draga úr þvagframleiðslu. Þessir aðferðir eru ekki sýndar í líkaninu, sem gæti skýrt mikla þvagframleiðslu og útskilnaðarspár.

3. Umræður

Meginmarkmið þessarar rannsóknar er að útvíkka reiknilíkan mannsinsnýruog að beita því líkani til að rannsaka áhrif sykursýki og SGLT2 hömlunar á flutning uppleystra efna og vatns meðfram nýrungunum. Sykursýki veldur ofsíun á gaukla og píplustækkun [31]. Þar af leiðandi eykur sykursýki endurupptöku Na plús og glúkósa með natríum-glúkósa samflutningsefninu SGLT2 í fyrstu nærpíplum nýrnaberkins og í minna mæli með SGLT1 í S3 hluta nýrnamergsins.

Aukið flutningsálag uppleystra efna og vatns leiðir til aukningar á Na plús flutningi (TNa). Fyrri líkanrannsókn á rottunninýru[17] spáði 50 prósenta aukningu á heildar TNa, með óhóflegri aukningu á virku TNa (64 prósent). Virk TNa er miðlað af Na plús /K plús -ATPasa og krefst súrefnisnotkunar. Sykursýki eykur umbrot fitusýra, sem leiðir til minnkunar á efnaskiptavirkni [32], þar á meðal aukningu á magni súrefnis sem þarf til að flytja tiltekið magn af Na plús. Þess vegna var spáð að súrefnisnotkun til að styðja við virka TNa næstum tvöfaldast (88 prósent aukning [17]).

Núverandi manneskjannýrulíkanið spáir því að mesta aukningin á TNa af völdum sykursýki eigi sér stað meðfram nærpíplum og þykkum uppstígandi útlimum (Mynd 2(A3)). Á meðan nálægu króknuðu píplarnir eru í vel gegnsættum nýrnaberki, eru S3 og mergþykkir útlimir í ytri merg, þar sem súrefnisspennan er verulega lægri en í heilaberki [33,34]. Reyndar er vitað að þessir hlutar eru viðkvæmir fyrir súrefnisskaða. Sem slík getur aukin efnaskiptaþörf af völdum sykursýki verið sérstaklega stressandi fyrir þessa þætti. Samanlagt spáir núverandi líkan, í meðallagi og alvarlegri sykursýki, 17 prósent og 24 prósent aukningu á heildar TNa og 29,4 prósent og 37,5 prósent aukningu á virku TNa. Umfang blóðsykursfalls í alvarlegu sykursýkistilfelli er svipað og rottulíkanið [17]. Hins vegar spáir núverandi líkan minni aukningu á TNa. Þann mun má rekja til minni GFR af völdum sykursýki og þar með síuð Na plús hleðsluaukning hjá mönnum. Engu að síður mun hærra virka TNa, ásamt minnkun á efnaskiptavirkni af völdum sykursýki, líklega gefa verulega aukningu á súrefnisþörf. Án samsvarandi aukningar á súrefnisframboði getur meiri efnaskiptaþörf leitt til súrefnisskorts í nýrum, sem er talið vera mikilvægur þáttur í þróun sykursýki.nýrusjúkdómur [35].

Vallon og félagar lögðu til að í upphafi sykursýki ætti aukið endurupptaka meðfram nærpíplum, sem að hluta til má rekja til aukningar á samflutningi Na plús -glúkósa, aðalhlutverk í aukningu á SNGFR: aukinn nærflutningur í píplum lækkar. túbuloglomerular endurgjöf merkið, þ.e. luminal [Cl一] sem skynjað er af macula densa frumunum, sem leiðir til endurgjöf-framkallaðrar aukningar á SNGFR. Þessi „píplumiðja“ tilgáta var studd af örstungutilraunum á rottum [36,37]. Spár um núverandi mannnýrulíkanið er í samræmi við þessa píplumiðuðu tilgátu: spáð er að aukinn nærflutningur í píplum í sykursýki muni lækka luminal [Cl一] við macula densa um 24–27 prósent í meðallagi sykursýki og um 32–52 prósent í alvarlegum tilvikum. sykursýki, samanborið við þá sem eru ekki með sykursýkinýru, fer eftir tegund nefróna. Sérstaklega er spáð að luminal [Cl- ] við macula densa á yfirborðsnephron verði 28,3, 21,3 og 18,6 mm í tilfellum án sykursýki, miðlungs sykursýki og alvarlega sykursýki. Ef GFR væri stillt á gildi fyrir ekki sykursýki í meðallagi og alvarlegri sykursýki, myndi spáð macula densa luminal [Cl一] vera lægra við 17,7 og 15,6 mM, í sömu röð. Svona, ef tubuloglomerular endurgjöf er til staðar í manninýru, æðavíkkandi merki, sem spáð er fyrir um sykursýki, gæti stuðlað að gauklaofsíun. Jafnvel þó að gert hafi verið ráð fyrir að SNGFR sé þekkt fyrirfram í hermunum, er hægt að skilgreina neikvætt endurgjöfarfall sem gefur áætluðu SNGFR miðað við spáð luminal [Cl一] við macula densa.

Þar að auki spáir líkanið því að með því að takmarka Na plús -glúkósaflutning, eykur SGLT2 hömlun marktækt macula densa luminal [Cl一], sem gæti síðan dregið úr gauklaofsíun með endurgjöf tubuloglomerular. Sérstaklega, eftir gjöf SGLT2 hemla í meðallagi sykursýkislíkansins, er spáð að macula densa luminal [Cl一] meðfram yfirborðsnephron verði 39,2 mM með áætluðum GFR-lækkandi áhrifum og 51,4 mM án. Samsvarandi spár fyrir líkanið fyrir alvarlega sykursýki eru 36,4 og 48,1 mM, í sömu röð, með og án GFR-lækkandi áhrifa. Svipuð tilhneiging sést í samhliða nýrnahettum. Þessar niðurstöður eru í samræmi við klínískar upplýsingar sem sýna að langvarandi SGLT2 hömlun olli lækkun á eGFR hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2, jafnvel meðal þeirra sem eru með langvinnan nýrnasjúkdóm [38]. Að lækka gauklaofsíun á einu nýrnastigi með SGLT2 hömlun getur haft langtíma jákvæð áhrif hjá sykursjúkumnýru. Ein spurning er: Að hve miklu leyti dregur SGLT2 hömlun úr pípulaga Na plús flutningi og súrefnisnotkun meðfram nýrnanum? Líkanið spáir því að gjöf SGLT2 hemla hjá sykursýkinýruminnkar heildar TNA um 21,8 prósent, en þar sem mest af þeirri lækkun á sér stað í gegnum parafrumuleiðina og með virku TNA minnkaði aðeins um 3 prósent.

Í stuttu máli höfum við þróað fyrsta reiknilíkanið af nákvæmum þekjuflutningi ínýrusjúklings með sykursýki. Líkanið spáir því að svipað og hjá nagdýrum, getur sykursýki af völdum píplustækkunar í mönnum stuðlað að gauklaofsíun með (tilgátu) tubuloglomerular endurgjöf merki [36], sem aftur leiðir til mikillar aukningar á flutningsálagi og efnaskiptaþörf. Líkanið er hægt að nota til að meta áhrif annarra almennt ávísaðra lyfja, svo sem blokka angíótensín II kerfisins, á nýrnastarfsemi við sykursýki og til að meta að hve miklu leyti þessi áhrif skila sér ínýrumeð skerta nýrnafjölda og skerta starfsemi.

Það er athyglisvert að núverandi líkan hefur tekið upp margar af þeim forsendum sem gefnar eru í anýrulíkan af karlkyns rottu [14,16,39]. Mikil kynferðisleg afbrigði hefur komið í ljós í gnægð raflausnaflutninga, rása og claudins í karlkyns og kvenkyns nagdýrum [40,41]. Niðurstöður Veritas o.fl. benti til þess að samanborið við karlkyns rottungur, sýna kvenkyns rottungur lægri virkni helstu Na plús og vatnsflutninga meðfram nærhluta nýrnapíplunnar (proximal tubule), sem leiðir til marktækt stærri hlutaflutnings af Na plús og vatni til niðurstreymis nýrnapíplsins. hlutar í nýrum kvenna. Ásamt fjarlægum nýrnahlutum, kvenkynsnýrusýnir meira magn af lykil Na plús flutningsefnum, miðað við karla, sem leiðir til svipaðs þvagútskilnaðar milli kynja. Sumir af þessum kynjamun á nýrnastarfsemi nagdýra skila sér líklega til manna. Vitað er að karlar eru með hærri blóðþrýsting samanborið við konur á sama aldri fyrir tíðahvörf [42,43]. Með hliðsjón af lykilhlutverki nýrna í blóðþrýstingsstjórnun, gæti kynjamunur á tíðni háþrýstings, sem sést hefur, að hluta til stafað af mismunandi uppbyggingu og starfsemi nýrna [44-46]. Mikill munur á nagdýrum og mönnumnýruþrátt fyrir það getur reiknilíkan af nýrum konu, innblásið af nýrnaflutningsmynstri kvendýra [47–49], verið gagnlegt við að greina nýrnastarfsemi kvenkyns sjúklings með sykursýki og til að bera kennsl á aðferðir sem skýra kynið sem sést. munur á nýrnasjúkdómum með sykursýki [50].

4. Efni og aðferðir

Við þróuðum áður þekjufrumu-undirstaða líkan af flutningi uppleystra efna meðfram nýrum mannsnýru[10,25]. Í þessari rannsókn framlengjum við það líkan til að líkja eftir sykursýkisnýra. Líkanið táknar sex flokka nýrnahetta: yfirborðsnýra, sem snýr sér við ytri-innri mergmörk, og fimm samhliða nýra, sem ná í mismunandi stig innri mergsins. Yfirborðsnephron eru 85 prósent af nýrnastofninum og ná frá Bowman hylkinu til papillaroddsins. Hin 15 prósent nýrnahettanna eru samhliða nýrnablöðrur sem búa yfir lykkjum af Henle sem ná mismunandi dýpi í innri medulla; flestar langar lykkjur snúast innan efri innri mergsins. Hvert nýrnamódel er táknað sem pípla fóðrað af lagi af þekjufrumum, með apical og basolateral flutningsefni sem eru mismunandi eftir frumugerð. Líkanið gerir ráð fyrir að tengipíplarnir renni saman í röð innan heilaberkins, sem leiðir til þess að hlutfall lykkju-til-barkarsöfnunarrásar sé 10:1 [51]. Söfnunarrásir líkansins fara í gegnum ytri merg og þegar þeir ná innri merg renna safnrásirnar aftur saman í röð. Skýringarmynd fyrir líkanið er sýnd á mynd 5. Í nýrum sem eru ekki með sykursýki er gauklasíunarhraði með einu nýra (SNGFR) stillt á 100 og 133 l/mín fyrir yfirborðs- og hliðarnefrón, í sömu röð. Gert er ráð fyrir samtals 1 milljón nefrónum í hverjunýru, þetta gefur einn-nýruGFR 105 ml/mín.

Líkanið gerir grein fyrir eftirfarandi 15 uppleystu efni: Na plús , K plús , Cl一, HCO3 一, H2CO3, CO2, NH3, NH4 plús , HPO42一, H2PO4 一, H plús , HCO2 一, H2CO2, þvagefni og glúkósa. Líkanið er samið fyrir stöðugt ástand og samanstendur af stóru kerfi af samtengdum venjulegum diffurjöfnum og algebrujöfnum [10]. Líkanlausn lýsir ljósvökvaflæði, vatnsstöðuþrýstingi, styrk uppleystu efna í ljósvökva og, að undanskildum lækkandi útlimum, styrk leysts frumuefna, himnugetu og flæðis milli fruma og parafrumu. Líkanbreytur sem lýsa einstaklingi sem ekki er sykursýkinýruer að finna í Ref. [10].

4.1. Glúkósaflutningur í nærpíplum

Við lífeðlisfræðilegar aðstæður frásogast síað glúkósahleðsla að fullu í nærpíplum með SGLT á apical hlið og glúkósaflutningshjálpar (GLUT) á basolateral hlið. Nálæga, krókótta pípluna tjáir flutningstækið SGLT2 með háa getu, lágsækni ásamt basolateral GLUT2, en S3 hluti tjáir minni getu, meiri sækni flutningsaðila SGLT1 og basolateral GLUT1. SGLT1 tjáningarstigið var valið þannig að í kjölfar SGLT2 hömlunar spáir líkanið sem ekki er sykursýki fyrir SGLT1-miðlaðan flutning á ~60 prósentum af síuðum glúkósa [52]. Líkönum á glúkósa og Na plús flæði yfir SGLT2 og SGLT1 samflutningsefni og glúkósa flæði yfir GLUT1 og GLUT2 hefur verið lýst í fyrri rannsóknum okkar [14,16,17,39].

4.2. Herma eftir sykursýkisnýru

Við líkjum eftir tveimur sykursýkissjúkdómum, annars vegar þar sem glúkósa í blóðvökva er hækkaður úr 5 mM fyrir ekki sykursýki í 8,6 mM (sem við kölluðum „í meðallagi sykursýki“) og hins vegar þar sem glúkósa í plasma er 20 mM (þ. „alvarlegt tilfelli sykursýki“). Sykursýki veldur nýrnastækkun, ofsíun og breytingar á tjáningu flutningsefna. Þess vegna, auk þess að auka styrk glúkósa í plasma, líktum við eftir sykursýkissjúkdómum með því að auka SNGFR um 27 og 10 prósent [4] í yfirborðs- og juxtamedullary nephrons, í sömu röð, bæði í meðallagi og alvarlegum tilfellum. Til að líkja eftir píplustækkun, jókum við þvermál og lengd nærpípla um 10 prósent í meðallagi og um 28 prósent í alvarlegu tilfelli; og við aukum þvermál og lengd fjarlægra hluta um 18 og 7 prósent, í sömu röð, í meðallagi tilfelli, og um 42 og 7 prósent, í sömu röð, í alvarlegu tilfelli [17,53]. Ennfremur er virkni SGLT2 hækkað um plús 38 prósent, GLUT2 um plús 50 prósent og NKCC um plús 10 prósent. SGLT1 virkni er lækkað um 一33 prósent. Na/K-ATPasa virkni eykst um plús 10 prósent ásamt öllum nýrnahlutum, nema þykkum upprennandi útlimum og innri meðullary söfnunarrás. Samhliða þykkum útlimum hækkar Na/K-ATPasa virkni um plús 20 prósent. Fyrir innri meðullary söfnunarrásina er Na/K-ATPasa virkni aukin um plús 50 prósent ásamt fyrstu 2/3 og plús 150 prósent ásamt afganginum af hlutanum í miðlungsmikilli sykursýki og um plús 150 prósent meðfram allan hlutann í alvarlegri sykursýki. Vatnsgegndræpi milli frumna eykst ásamt söfnunarrásum í heilaberki og innri merg um 55 og 40 prósent, í sömu röð [17].

Framlög höfunda:Hugtakavæðing, AL; aðferðafræði, AL; hugbúnaður, RH; löggilding, AL og RH; formleg greining, AL og RH; rannsókn, AL og RH; auðlindir, AL; gagnaöflun, AL; skrif — frumdrög undirbúnings, AL; skrif - yfirferð og klipping, AL og RH; sjón, RH; eftirlit, AL; verkefnastjórn, AL; fjármögnunaröflun, AL Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgefna útgáfu handritsins.

Fjármögnun:Þessi rannsókn var studd af Canada 150 Research Chair áætluninni og af Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada, með Discovery verðlaunum (RGPIN-2019-03916) til AL

Yfirlýsing endurskoðunarnefndar stofnana:Á ekki við.

Yfirlýsing um upplýst samþykki:Á ekki við.

Yfirlýsing um framboð gagna:Tölvukóði verður gerður aðgengilegur almenningi þegar þetta handrit hefur verið samþykkt.

Hagsmunaárekstrar:Höfundar lýsa yfir engum hagsmunaárekstrum. Fjármögnunaraðilar höfðu ekkert hlutverk í hönnun rannsóknarinnar; við söfnun, greiningu eða túlkun gagna; við ritun handritsins, eða við ákvörðun um að birta niðurstöðurnar.

Heimildir

1. Saeedi, P.; Petersohn, I.; Salpea, P.; Malanda, B.; Karuranga, S.; Unwin, N.; Colagiuri, S.; Guariguata, L.; Motala, AA; Ogurtsova, K.; o.fl. Áætlanir um algengi sykursýki á heimsvísu og svæði fyrir árið 2019 og spár fyrir 2030 og 2045: Niðurstöður frá International Diabetes Federation Diabetes Atlas. Sykursýki Res. Clin. Æfðu þig. 2019, 157, 107843.

2. Foley, RN; Collins, AJ Nýrnasjúkdómur á lokastigi í Bandaríkjunum: Uppfærsla frá nýrnagagnakerfi Bandaríkjanna. Sulta. Soc. Nephrol. 2007, 18, 2644–2648.

3. Koye, DN; Magliano, DJ; Nelson, RG; Pavkov, ME Alþjóðleg faraldsfræði sykursýki og nýrnasjúkdóma. Adv. Langvarandi nýrnasjúkdómur. 2018, 25, 121–132.

4. Mogensen, C. Glomerular síunarhraði og nýrnaplasmaflæði í skammtíma- og langtímasykursýki hjá börnum. Scand. J. Clin. Lab. Rannsaka. 1971, 28, 91–100.

5. Eaton, DC; Pooler, J.; Vander, AJ Vander's Renal Physiology, 7. útg.; McGraw-Hill Medical: New York, NY, Bandaríkin, 2009.

6. Hoenig, þingmaður; Zeidel, ML Homeostasis, the environment Interieur og speki nýrungans. Clin. Sulta. Soc. Nephrol. 2014, 9, 1272–1281.

7. Dantzler, WH; Pannabecker, TL; Layton, AT; Layton, HE Þvagþéttingarkerfi í innri medulla spendýrsnýra: Hlutverk þrívíddar byggingarlistar. Acta Physiol. 2011, 202, 361–378. [Krossvísun]

8. Palmer, LG; Schnermann, J. Samþætt stjórn á Na-flutningi meðfram nýrnanum. Clin. Sulta. Soc. Nephrol. 2015, 10, 676–687.

9. Layton, AT Endurgjöf-miðluð gangverki í líkani af samhæfðum þykkum hækkandi útlim. Stærðfræði. Biosci. 2010, 228, 185–194.

10. Layton, AT; Layton, HE Reiknilíkan af þekjuvefsuppleystu efni og vatnsflutningi meðfram mannlegu nefróni. PLoS Comput. Biol. 2018, 15, e1006108.

11. Weinstein, AM Stærðfræðilegt líkan af rottum nýra: K plús -framkallað natriuresis. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2017, 312, F925–F950.

12. Layton, AT; Edwards, A.; Vallon, V. Meðhöndlun kalíums í nýrum í rottum með nýrnabrottnám: líkangerð og greining. Am.J. Physiol. Renal Physiol. 2017, 314, F643–F657.

13. Edwards, A.; Castrop, H.; Laghmani, K.; Vallon, V.; Layton, AT Áhrif NKCC2 ísóforms reglugerðar á NaCl flutning í þykkum hækkandi útlimum og macula densa: líkanarannsókn. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2014, 307, F137–F146.

14. Layton, AT; Laghmani, K.; Vallon, V.; Edwards, A. Flutningur uppleystra efna og súrefnisnotkun meðfram nýrungunum: Áhrif Na plús flutningshemla. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2016, 311, F1217–F1229.

15. Layton, AT; Vallon, V. SGLT2 hömlun í nýrum með minni nýrnafjölda: Líkan og greining á flutningi uppleystra og efnaskipta. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2018, 314, F969–F984.

16. Layton, AT; Vallon, V.; Edwards, A. Líkan á súrefnisnotkun í nærpíplum: Áhrif NHE og SGLT2 hömlunar. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2015, 308, F1343–F1357.

17. Layton, AT; Vallon, V.; Edwards, A. Spáð afleiðingum sykursýki og SGLT hömlunar á flutning og súrefnisneyslu meðfram rottu nýrnahettu. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2016, 310, F1269–F1283.

18. Layton, AT; Vallon, V.; Edwards, A. Aðlagandi breytingar á GFR, pípulaga formfræði og flutningi í nýrum sem hafa verið tekin undir nýrum: líkangerð og greining. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2017, 313, F199–F209.

19. Sgouralis, I.; Evans, RG; Gardiner, BS; Smith, JA; Fry, BC; Layton, AT Blóðafl nýrna, virkni og súrefnisgjöf við hjartaskurðaðgerðir sem framkvæmdar eru á hjarta- og lungahjáveitu: líkanarannsókn. Physiol. Rep. 2015, 3, e12260.

20. Layton, AT Ljúfur árangur? SGLT2 hemlar og sykursýki. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2018, 314, F1034–F1035.

21. Neal, B.; Perkovic, V.; Mahaffey, KW; de Zeeuw, D.; Fulcher, G.; Erondu, N.; Shaw, W.; Law, G.; Desai, M.; Matthews, DR Canagliflozin og hjarta- og æðasjúkdóma og nýrnatilvik í sykursýki af tegund 2. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 644–657.