Part 2 Heme Oxygenase 1: A Defensive Mediator í nýrnasjúkdómum

2. hluti

Anne Grunenwald¹, Lubka T. Roumenina¹og Marie Frimat^2,3,*

^{Smelltu hér að hluta 1}

^{Tengiliður: ali.ma@wecistanche.com}

Smelltu til að sjá ávinning og aukaverkanir fyrir nýrnasjúkdóm

4. HO-1 í nýrnasjúkdómum

HO-1 og framkalla þess í ýmsumnýrumeinafræði og lífeðlisfræðilegar aðstæður vöktu áhuga fyrir tuttugu árum, sérstaklega í tengslum við gríðarlega lausa hema losun, eins og það sem tengist blóðlýsusjúkdómum og rákvöðvalýsu [100]. Hins vegar hefur HO-1 gegnt verndandi hlutverki í mörgum öðrum meinafræði sem ekki eru klassískt taldir sem hemmiðlaðir nýrnasjúkdómar. Þetta nær yfir nýrnaskaða í blóðþurrð/endurflæði og nýrnakvillar í píplum (sem geta verið eitraðir), nýrnakvillar í rotþrói og teppu, og þar að auki, nýrnakvillar í nýrnakvillum. Þessi flokkun sjúkdóma táknar litróf mismunandi framlags frá HO-1 örvandi streituvalda (Mynd 3). Reyndar getur blóðþurrð fylgt eftir af endurflæði verið hluti af verkunarháttum nýrnaskaða í blóðlýsusjúkdómum [101] og rákvöðvalýsu [102]. Á hinn bóginn var nýlega greint frá staðbundinni heme losun í tilrauna blóðþurrð-endurflæði [103], og ef til vill stuðla þáttur í blóðþurrð / endurflæði tengdar meinafræði eins og nýrnaígræðslu, þó án þess að það sé helsti skaða þátturinn [104]. Ennfremur hefur há plasmaþéttni óbundins hems verið mæld í sumum meinafræði sem ekki er klassískt taldir vera heme-tengdir, svo sem blóðsýkingu [105]. Að þessu sögðu munum við íhuga öfgahluta litrófsins til að sýna verndarhlutverk HO-1 bæði við tilvist og fjarveru ofhleðslu í nýrnahimnu.

4.1. Sjúkdómar sem tengjast gríðarlegri losun ókeypis hema

Tveir breiðir flokkar meinafræði eru tengdir gríðarlegri losun á hemi, nefnilega blóðlýsusjúkdómum og rákvöðvalýsu. Í blóðlýsusjúkdómum losnar hem úr blóðrauða eftir rof á rauðum blóðkornum. Oxun Hb og losun hems getur átt sér stað í blóðrásinni eða í píplunum, eftir síun á Hb dimerunum í gaukla. Við rákvöðvalýsu fer myoglobin úr skadduðum beinagrindarvöðvaþráðum inn í

blóðrásina, en heme losnar ekki þar vegna meiri sækni þess í þetta prótein samanborið við Hb. Þess í stað er myoglobin síað af glomeruli og heme losnar í millivef, sérstaklega eftir inntöku þessa próteins með nærpíplum. Í báðum tilfellum er HO-1 gríðarlega uppstillt ínýru. Með því að nota nokkur dæmi munum við sýna og greina hlutverk HO-1 í sjúkdómum sem tengjast gríðarlegri losun hems.

4.1.1. Blóðlýsusjúkdómar

Blóðlýsa er meinafræðilegt ástand sem felur í sér ýmsar orsakir sem geta átt sér stað hvort sem er innan eða utan æða. Intravascular hemolysis er eyðilegging rauðra blóðkorna (RBCs) í blóðrásinni, sem getur verið fylgikvilli utanæðablóðlýsu, eða annars átt sér stað vélrænt eins og í segamyndun, illkynja háþrýstingi, eða frá vélrænni hjartalokuígræðslu [28]. Blóðlýsa utan æða er brotthvarf rauðra blóðkorna í milta, lifur eða beinmerg með átfrumum. Það er aðallega tengt göllum sem geta verið eðlislægir (þar á meðal erfðasjúkdómar eins og sigðfrumublóðleysi eða áunnin sjúkdóma eins og paroxysmal næturblóðrauða (PNH)) eða utanaðkomandi (svo sem sjálfsofnæmis blóðlýsublóðleysi, skorpulifur). Í báðum tilfellum losa greind rauð blóðrauða blóðrauða, sjálfvirk oxun þess losar frítt hem sem hefur foroxandi og bólgueyðandi eiginleika. Haptoglobin og hemopexin í blóðrásinni hreinsa hemóglóbín og hem, í sömu röð, og knýja brotthvarf þeirra. Hins vegar eru þessar verndaraðferðir fljótar að klárast og geta ekki komið í veg fyrir að hemóglóbín og hem valdi skaða meðan á gríðarlegu blóðlýsukreppu stendur. Reyndar hefur verið sýnt fram á að magn óbundins hems sé hækkað í blóðvökva sigðfrumusjúkdóma (SCD) sjúklinga (4-50 umól) [106-108] og múslíkan af SCD (75-120 uM) [109]. Bólgueyðandi áhrif hins frjálsa hema og óbundnu blóðrauða sem eftir eru geta valdið líffæraskemmdum, þ.m.t.nýru[110]. Sérstaklega hefur verið greint frá blóðrauða nýrnakvilla ínýruvefjasýni sjúklinga með blóðlýsu með ýmsum orsökum, svo sem PNH, sjálfsofnæmis blóðlýsublóðleysi, blóðrauða og blóðgjafaslys [111]. Varðandi óbundið hem sem sleppur við hemopexínhreinsun, getur aðeins HO brotið það niður og þetta afeitrunarskref er mikilvægt við blóðrauða, eins og sést við innrennsli blóðrauða í HO-1-skortum músum sem sýndu bráða nýrnabilun og merkjanlega dánartíðni [112]. Hins vegar, áður en við lýsum þátttöku HO-1 í tilteknum blóðlýsusjúkdómum, munum við fyrst skoða helstu niðurstöður úr viðurkenndu og mikið notaðu múslíkani af blóðgreiningu í æð, þ.e. fenýlhýdrasín (PHZ) meðferð. Eftir það munum við einbeita okkur að helstu orsökum blóðlýsu sem tengjastnýrumeiðsli og breytileiki í HO-1 tjáningu, þ.e.: sigðfrumublóðleysi, hemólýtískt þvagefnisheilkenni, malaría og PNH.

PHZ-induced hemolysis líkan

Mest notaða in vivo líkanið fyrir blóðgreiningu í æðum notar inndælingu á blóðlýsulyfinu PHZ. Það veldur gríðarlegri eyðingu rauðra blóðkorna með himnulípíðperoxun [113] og óstöðugleika blóðrauða. Það var lagt til sem meðferð um miðja-20 öld fyrir sjúklinga með fjölcytemíu (án mikils árangurs), það hefur verið notað í yfir 200 blöðum til að rannsaka blóðgreiningu í tilraunadýrum. PHZ-meðhöndlaðar mýs sýna aukna pípulaga tjáningu HO -1 [114,115], sem hægt er að koma í veg fyrir með gjöf Zinc Protoporphyrin (ZnPP) [116]. Talið er að þessi uppstjórnun sé Nrf2 háð þar sem Nrf2-vantar mýs sýna alvarlegri AKI svipgerð af völdum blóðrauða, aukin pípulaga áverkamerki (KIM-1 og NGAL) og frumudauða, auk lægri HO-1 og ferritín [117]. Hins vegar benda aðrar rannsóknir til þess að þrátt fyrir aukna HO-1 tjáningu séu nýrnabreytingar í þessu líkani að minnsta kosti að hluta óháðar hemi, þar sem inndæling á frjálsu hemi gat ekki endurskapað þær og gjöf heme scavenger hemopexin gat ekki komið í veg fyrir þær í PHZ líkaninu [115]. Ef ofvirkjun komplements í blóðlýsu af völdum PHZ tekur þátt í vefjaskemmdum [118] virðist HO-1 tjáning vera óháð henni, þrátt fyrirnýruskaðasvipgerð, þar sem tjáning HO-1 var sambærileg í villigerð (WT) og C3-/-, PHZ-meðhöndluðum [118] og storkuþáttum H (FH)-formeðhöndluðum músum [119]. Þess vegna virðist HO-1 tjáning vera háð blóðlýsustöðu frekar en komplementmiðluðum pípuskaða [119], og hemopexín kom í veg fyrir komplementvirkjun í PHZ líkaninu án þess að hafa áhrif á HO-1 tjáningu [120]. Þannig verndar HO-1 í PHZ líkaninu nýrun gegn hem-háðum nýrnabreytingum, líklega án þess að hafa áhrif á komplementvirkjun eða aðra heme-óháða meiðsli.

Sigðfrumublóðleysi

Sigðfrumublóðleysi (SCA) er einvaldur sjúkdómur sem einkennist af stökkbreyttu Hb geni (HbS), sem getur fjölliðað og þannig afmyndað rauðkorn, sem dregur úr líftíma þeirra [101]. Staðbundið súrefnisskortur á takmörkuðu svæði, til dæmis meðan á æðalokandi kreppu stendur, eykur fjölliðunargetu þeirra og óstöðugleika og veldur gríðarmikilli blóðrauða í æð sem getur breytt nýrnabyggingu og virkni [121,122]. Bæði SCA og arfblendið ástand þess (sigðfrumueiginleiki, með veiklaða svipgerð), eru tengd aukinni hættu á langvinnri nýrnastarfsemi [123]. Auk sigðfrumunæmis fyrir blóðlýsu er HbS óstöðugt og viðkvæmt fyrir sjálfvirkri oxun og losun á cofactor heme þess.NýraÁverkum í SCA er lýst sem afleiðingu af altækum æðaþelsæðakvilla sem leiðir til skertrar nýrnablóðaflæðis og fylgir ofur-glomerular síun og ofvirkni nærpíplanna. Þessir eiginleikar eru tengdir gauklaáverkum eins og Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS) og langvarandi millivefsbólgu (afleiðingar meðullary hypoperfusion), sem báðir eru ábyrgir fyrir langvinnri lungnabólgu [121]. Tjáning HO-1 er aukin í nýrnapíplum, millivefsfrumum og í æðum vefjasýna frá SCA sjúklingum samanborið við eðlileg nýru [124]. Hins vegar er HO-1 ekki uppstýrt í mesangial frumum, þrátt fyrir tíða meangial frumufjölgun í SCA [125], sem bendir til þess að það gæti verið miðlað beint af heme eins og fjallað er um hér að ofan [76]. Athyglisvert er að langar GT tandem endurtekningar, sem bera ábyrgð á minnkuðu framkalli HO-1 tjáningar [126], tengdust óháð tilviki AKI í einmiðja SCA sjúklingahópi [127], sem eykur möguleika á verndandi áhrifum HO. -1 tjáning hjá sjúklingum; HO-1 tjáning er einnig framkölluð í nýrum ýmissa SCA músalíkana [124,128,129]. Þessi músatjáning virðist vera tiltölulega líffærasértæk: samanborið við viðmiðunarmúsin (Townes-AA), nýru og lifur HO-1 tjáning var 10-falt meiri í Townes SS músum (fullgilt SCD líkan), en aðeins 3- til að 4-falda meira í hjarta og milta [128]. Að auki, í alþjóðlegri umritunargreiningu á SCA-sjúklingum, var HO-1 og aukaafurðir þess stjórnað í einkjarna frumum í blóði ásamt genum sem taka þátt í umbrotum blóðs, stjórnun frumuhrings, andoxunar- og streituviðbrögðum, bólgu og æðamyndun [130], sem bendir til þess að einkjarna frumur í blóðrás gætu tekið þátt í að bæta fyrir sigðfrumuæðaskaða. SCD-sjúklingar sýndu aukinn hóp einstofna í blóðrás sem tjáði mikið magn af HO-1 með bólgueyðandi eiginleika (37 prósent á móti 7 prósent í viðmiðunarhópi) og gætu tekið þátt í að fjarlægja blóðlýsuskemmdar æðaþelsfrumur og staðfesta þannig lykilinn. hlutverk blóðrásarfrumna sem tjá HO-1 [131]. Athyglisvert hefur verið talið að CO (ein af aukaafurðum niðurbrots hems af völdum HO-1) taki þátt í offlæði og ofsíun (bæði sést ínýruaf SCA sjúklingum [121,132,133]), og getur þannig vegið á móti æðasamdráttaráhrifum NO-eyðingar með blóðrauðahreinsun [108], sem og sjaldgæf æðarenda í medulla [134].

Öragnir (MPs-auðgað í hemi í SCA) taka einnig þátt í nýrnasjúkdómum með því að framkalla æðaþelsskaða og auðvelda bráða, æðalokandi atburði í erfðabreyttum SAD músum [129]; einnig hefur verið sýnt fram á að þau stjórna HO-1 tjáningu í EC manna [135]. Að lokum hafa nýlegar rannsóknir bent á lykilhlutverk fyrir ofvirkjun komplements í vefjaskemmdum sem sést í SCD [115,136,137], en eins og rætt er um í tengslum við PHZ líkanið, virðist HO-1 tjáning vera óháð komplementörvun. Annað líkan af SCD músum sýndi að sögn minni æðastíflu og niðurstýringu á skaðatengdum genum í samanburði við ómeðhöndlaðar mýs (SCD líkanið hafði -glóbín skipt út fyrir transgen fyrir S- og S-Antillaeyjaglóbína manna á C57Bl6 bakgrunni, og var meðhöndlað langvarandi með SnPP, skammtíma HO-1 hemli sem einnig örvar HO-1 tjáningu til lengri tíma litið [138]). Þetta endurspeglar skort á sérhæfni SnPP, sem þegar hefur verið stungið upp á til notkunar gegn öðru protoporphyrin [139,140]. Að lokum eru vísbendingar um bæði staðbundin og almenn (í gegnum blóðrásarfrumur) verndaráhrif HO-1 á bæðinýrublóðaflfræði og magn foroxunarálags í SCA-tengdum nýrnaskaða.

Þannig hefur HO-1 verið bendlaður við SCA með tilliti til varðveislu staðbundinnar nýrnablæðingar og verndar æðaþels- og pípulaga frumna gegn oxunarálagi.

Hemolytic Uremic Syndrome

Hemolytic uremic syndrome (HUS) er sjaldgæft,nýru- ríkjandi, segamyndunaröræfasjúkdómur (TMA) sem tengist röskun á óhefðbundinni valleið (AP—„atypical“ eða aHUS) og/eða nærveru Shiga-líks eiturefnis, seytt af sjúkdómsvaldi („dæmigert“ eða STEC-HUS ) [141]. Myndun fíbrín-blóðflögutappa í gauklasmáæðum, sem stuðlað er að bólgueyðandi æðaþelsvirkjun, leiðir til vélrænnar blóðgreiningar í nýrna. Erfðafræðileg eða áunnin röskun á komplementi í aHUS, eða tjáning á Shiga-líku eitri af sjúkdómsvaldi í STEC-HUS, skýrir engu að síður ekki að fullu tilvik þessara meinafræði þar sem skarpskyggni þess er ófullkomin í báðum tilfellum og áhugi á hemi sem viðbótarþáttur í æðaþelsskemmdum hefur aukist [60]. Tilkynnt var um pípulaga HO-1 litun með ónæmisvefjafræði ínýruvefjasýni frá tveimur aHUS sjúklingum, í hlutfalli við blóðlýsustigið; engin gauklaæðaþels HO-1 litun sást á meðan jákvæð litun greindist á fræfrumum [27]. Þar til nýlega í dæmigerðu HUS, þrátt fyrir að blóðlýsa í þessari meinafræði bendi til þátttöku heme og HO-1, hafa gögn verið af skornum skammti. Aðeins ein grein gaf til kynna að Shiga-líkt eiturefni (Stx), sem E. Coli seytir, gæti hamlað HO-1 tjáningu í nýrnaþekjufrumum [142]. Hins vegar greindi nýleg grein frá marktæku hækkuðu magni af blóðvökvahemi hjá STEC-HUS sjúklingum samanborið við viðmiðunarhópa, í öfugri fylgni við lágt blóðmagn hemopexíns í blóðvökva en marktækt tengt hækkuðu plasmaþéttni HO -1 [64]. Þar að auki hefur EC í smáæðum gaukla ræktað með heme upregulated HO-1 tjáningu óháð tilvist STx.

Geta gaukla EC til að hækka HO-1 er veikari en aðrar EC gerðir [27]; hins vegar gæti minnkað örvun HO-1 í gaukla EC útskýrt sérstaka næmi þeirra í HUS.

Malaría

Sýking af sníkjudýrinu Plasmodium er ábyrg fyrir víðtækri blóðrauða með blóðrauða og lausri hemlosun. Bráðnýrumeiðsli er klínískt einkenni alvarleika sjúkdómsins og malaría tengist einnig hrunandi gauklakvilla [143]. Labil heme styrkur eykst í plasma sjúklinga og í músalíkönum; Athyglisvert er að óstöðugt hemmagn í þeim síðarnefnda jókst meira í þvagi samanborið við plasma [144]. Sýnt var fram á að HO-1 tjáning væri verndandi í heila malaríu múslíkani af P. berghei ANKA með CO myndun sem, vegna þess að það binst blóðrauða, kemur í veg fyrir oxun þess og myndun ókeypis hems [145]. Malaría tengdist HO-1 uppstjórnun í nærliggjandi pípulaga þekjufrumum í sama líkani, sem og í Plasmodium chabaudi chabaudi múslíkani [144,146]. Í síðara líkaninu voru HO-1-/- mýs með umfangsmikið drep í nálægum píplum með blóðrauðamótum og jákvæð áhrif HO-1 tjáningar til að lifa af voru háð tiltekinni nálægri pípulaga staðsetningu hennar (öfugt við lifrar-, æðaþels eða heilatjáningu) og voru Nrf2-háð [144].HO-1 uppstjórnun í pípulaga þekjufrumum virðist því vera endurnýjunarverndandi í samhengi við malaríu.

Paroxysmal Nocturne Hemoglobinuria

Paroxysmal nocturne hemoglobinuria (PNH) is an acquired clonal defect of phosphatidylinositol glycan anchor synthesis, responsible for enhanced RBC susceptibility to hemolysis [147]. PNH has been associated not only with AKI [148–152] but also with CKD (risk increased >6 sinnum) [153]. Athyglisvert er að hömlun á viðbótum með Eculizumab

bætir nýrnastarfsemi á öllum stigum langvinnrar nýrnasjúkdóms (innan 6 mánaða). Fyrirkomulagið sem lagt var upp með fyrir slíka úrbætur var endurheimt aðgengis NO og síðari breytingar á æðaspennu í nýrum. Greint hefur verið frá aukinni tjáningu HO-1 í heilaberki og ytri mergpípulaga EC og átfrumum (áberandi á svæðum sem eru rík af hemósideríni) [154,155]; in vitro sást aukin tjáning HO-1 þegar nýrnapípluþekjufrumur voru útsettar fyrir þvagi PNH sjúklinga [155]. Hins vegar er hlutverk þessarar auknu HO-1 tjáningar hjá PNH sjúklingumnýrukrefst frekari rannsókna, einkum td í tengslum við klínísk gögn umnýruvirkni og áhrifum hömlunar á komplementum.

4.1.2. Rákvöðvalýsa

Rákvöðvalýsa er gríðarlegur beinagrindarvöðvaskaði af margvíslegum orsökum, einkum áverka ("crush syndrome"), súrefnisskortur í vöðvum, erfðagöllum, lyfjum eða lyfjamisnotkun [102]. Þessi eyðilegging er ábyrg fyrir of mikilli losun inn í blóðrásina á innanfrumuinnihaldi vöðvaþráða, þar á meðal salta, mýóglóbín og önnur sarcoplasmic prótein (kreatínkínasa, aldólasi, osfrv.). Myoglobin og súrefnisberi þess, hem, eiga sérstaklega þátt í lífshættulegasta fylgikvilla rákvöðvalýsu, bráðumnýruáverka (RIAKI), sem veldur umtalsverðri dánartíðni á gjörgæsludeildum [156]. Verkunarháttur nýrnaskaða er klassískt lýst sem tengslum við æðasamdrætti í nýrum [157], nærliggjandi pípuárásargirni (með oxunarálagi, lípíðperoxun [158.159] og virkjun átfrumna [160.161]) og útfellingu myoglobins í píplum. Nýlega hefur einnig verið greint frá því að viðbótin gegni meðvirku hlutverki - að hluta til heme-háðan hátt - í RIAKI [30,162].

Framleiðslu á HO-1 tjáningu var uppgötvað fyrir næstum 30 árum síðan í rottulíkani af glýseról-framkölluðu rákvöðvalýsu [34]. Í þessu líkani jók eitt innrennsli blóðrauða fyrir glýseróláskorun HO-1 tjáningu nægilega til að koma í veg fyrirnýrubilun og dánartíðni minnkaði verulega (úr 100 prósentum í 14 prósent). Þvert á móti virðist samkeppnishömlun á HO-1 auka AKI: í sama glýserólmúsamódeli voru HO-1 -/- mýs með alvarlega, óafturkræfa nýrnabilun og 100 prósent dánartíðni [112]. HO-1 tjáning jókst að hámarki 48 klst. eftir inndælingu glýseróls og minnkaði síðan, þar sem samhliða minnkun á verndandi bólgueyðandi áhrifum sást [163]. HO-1 tjáning ínýrusem svar við glýseróláskorun er sérstaklega áberandi í samanburði við önnur líkön af AKI (svo sem þvagrásarteppu, cisplatíni, blóðþurrðar-/endurflæðisskaða), þar sem plasmaþéttni og HO-1 prótein og mRNA í nýru náðu hámarksgildum í þessu líkani [ 164.165]. Uppstjórnun á HO-1 tjáningu með pýruvati (vetnisperoxíðhreinsiefni) fyrir inndælingu glýseróls tengdist nýrnavörn gegn RIAKI [166], en einnig jókst nýrnaþéttni glúkósa og IL-10 mRNA, en minnkaði mónocyt chemoattractant prótein 1(MCP-1) og æxlisdrep (TNF-a) [167]. Þetta bendir til ónæmisstýrandi hlutverks HO-1 í RIAKI. Hins vegar er frumuverndandi hlutverk HO-1 ínýruer ófullnægjandi fyrir vernd gegn RIAKI; til dæmis, þrátt fyrir marktækt meiri tjáningu á HO-1, höfðu mýs sem skorti ferritín með þunga keðju alvarlegri svipgerð eftir glýserólsprautun [168]. HO-1 gæti því gegnt aðgerðalausu hlutverki viðhorfs þar sem sýnt hefur verið fram á að HO-1 tjáning er uppstillt samtímis ferritíni [34]. Á hinn bóginn er HO -1 ekki einn um að veita frumuvernd í glýserólvöldum RIAKI, þar sem N-asetýlcystein meðferð (hreinsiefni sindurefna) sýndi einnig jákvæð áhrif [169].

Að auki hefur fyrirbyggjandi HO-1 örvun, ásamt örvun annarra bólgueyðandi og frumuverndandi streitupróteina eins og ferritín, haptóglóbín, hemopexín, alfa 1 andtrypsín og IL-10, verið stungið upp á að afla verndandi áhrif, einkum í glýserólvöldum RIAKI líkani. Þetta hefur oft verið kallað "forskilyrðismeðferð" í bókmenntum. Til dæmis gegndi innrennsli nítratsmýóglóbíns eða SnPP samverkandi hlutverki í HO-1 örvun og varðveitti þannig nýrnastarfsemi [170]. Andkólínvirka lyfið Penehyclidine hýdróklóríð (PHC) [171], en einnig curcumin (pólýfenól með andoxunarefni, and-apoptótic og bólgueyðandi eiginleika) [172,173], hefur bæði verið sýnt fram á að

hafa fyrirbyggjandi áhrif á glýseról-framkallað AKI á sama tíma og það dregur úr frumudreifingu í nýrnavef, eykur Nrf2 virkjun og HO-1 örvun.

Athyglisvert er að heme viðtakinn TLR4 gæti ekki verið tengdur við áhrifin sem sjást, þar sem TLR4-/- mýs voru ekki verndaðar gegn glýserólvöldum RIAKI og TLR4 hemillinn TAK-242 tókst ekki að varðveitanýruvirka þrátt fyrir að varðveita blóðflæði [174]. Ennfremur var HO-1 tjáning í pípulaga frumum in vitro ekki hamlað af TAK-242; þetta bendir til þess að aðrir hem viðtakar séu þátttakendur í HO-1 örvun. Viðtaki fyrir háþróaða glycation end-products (RAGE) hefur einnig verið staðfest sem viðtaki fyrir hem [175] og er tjáður í pípulaga frumum [176] - það verður áhugavert að kanna hlutverk hans í RIAKI. Tilkynnt var um að tjáning HO-1 væri óháð virkjun komplementkerfisins í RIAKI, þar sem HO-1 var jafnstýrt í bæði villigerð og C3-/- músum sem sprautað var með glýseróli, þrátt fyrir minnkaðnýruskemmdir í C3-/- músum [30].

Að lokum hefur HO-1 verndandi hlutverk aðallega með því að bæta nýrnahringrásina, draga úr oxunarálagi og líklega einnig með því að stjórna ónæmissvöruninni sem framkallast í RIAKI. Þetta verndarhlutverk er hins vegar ófullnægjandi í sjálfu sér til að vernda alfariðnýrufrá RIAKI sárum.

4.2. Sjúkdómar án gríðarlegrar frumulausrar hemalosunar

Þessi flokkur nær yfir nokkrar meinafræði sem hafa áhrif ánýrusem eru ekki í klassískum tengslum við stórfellda hema losun, og, í samræmi við markmið þessarar yfirferðar, munum við kynna þær fjölmörgu meinafræði þar sem hlutverk HO-1 hefur vakið áhuga á rannsóknum. Markmið okkar er að skoða ítarlega hvernig HO-1 tjáning tengist sjúkrameinafræði sjúkdóma sem eiga lítið sameiginlegt nema nýrnaskaða frekar en að vera tæmandi. Reyndar, HO-1 hefur tekið þátt í eiturverkunum (gentamýsín, cisplatín, kalsíneurín hemill, geislavörn, kvikasilfurklóríð), rotþró, vélrænni (teppu), blóðaflfræði (háþrýstingur, blóðþurrð-endurflæði), efnaskipti (sykursýki), erfðafræðilega. (fjölblöðruNýraSjúkdómar (PKD)) og nýrnasjúkdómar (himnunýrnakvillar, and-GBM) og almennir (Lupus nýrnakvilli) ónæmissjúkdómar (tafla 1). Ennfremur hafa þessir sjúkdómar áhrif á fræfrumur, mesangial, pípulaga þekju-, æðaþels- og millivefsfrumur á margvíslegan hátt og staðfesta þannig pleiotropic áhrif HO -1 bæði í lífeðlisfræði og sjúkdómum. Að lokum hefur HO-1 tekið þátt í bráða fasa nýrnaskaða, en einnig í krónískum stigum nýrnaskemmda. Við ákváðum að einbeita okkur að því að ráða hlutverk HO-1 í meinafræði sem er viðfangsefni umtalsverðra bókmennta eða viðfangsefni klínískra rannsókna varðandi HO-1 (að undanskildum meðgöngueitrun og PKD, þar sem gögn eru enn af skornum skammti). Verndarvirkni HO-1 í öðrum meinafræði, sem úr bókmenntum gætu verið jafn mikilvægar og þær sem nú eru viðfangsefni klínískra prófana, verða teknar saman í töflu 1 og læknisfræðilegar framtíðarhorfur varðandi þá verða ræddar í næsta kafla.

bæta klíníska starfshætti, sérstaklega fyrir inngrip sem eru (að minnsta kosti að hluta) áætlaðar, svo sem hjarta- og æðaskurðaðgerðir eða ígræðslu.

4.2.2. Blóðsýking

Blóðsýkingartengd AKI (S-AKI) er tíður fylgikvilli hjá bráðveikum sjúklingum og tengist sjúkdómum og dánartíðni [291]. Blóðsótt hefur flókna og einstaka meinafræði, ófullkomlega skilin, sem aðgreinir hana frá öðrum AKI svipgerðum. Ef S-AKI var áður talið vera aðeins náttúruleg þróun frá minnkaðri nýrnaflæði til píplulaga þekjufrumudauða (eða bráðs pípludreps), felur víðtækari nútímatúlkunin í sér truflun á örvandi, bólgu og endurforritun efnaskipta [291,292]. Stungið hefur verið upp á viðnám og umburðarlyndi sem tvær mismunandi leiðir sem varðveitanýruvirka og viðhalda sáragræðslu við blóðsýkingu [293]. Vitað hefur verið að lípópólýsykra (LPS) örvar HO-1 tjáningu í næstum 50 ár [294]. Það hefur verið gefið í skyn að HO-1 veiti sérstaktnýruónæmi gegn LPS vegna þess að HO-1-/- mýs sýndu meiri minnkun á GFR og nýrnablóðflæði, aukna nýrnacytókíntjáningu og aukna virkjun NF-kB eftir LPS inndælingu [279]. Í líkani af fjölörveru blóðsýkingu (blóðsýkingu og stungu), sýndu HO-1-skortar mýs hærri dánartíðni [280] en einnig jókst blóðþvagefni köfnunarefnis (BUN) gildi og pípluþekjudrep [105]. Magn frumulauss hems í blóðvökva jókst eftir hástigssýkingu á meðan hemopexín meðferð dró úr dánartíðni og batnaðinýruvirkni (sérstaklega bætt BUN-gildi), sem bendir þar með til þess að heme-háð kerfi sé ábyrgur fyrir niðurstöðunum sem sést [105]. Greint var frá aukinni HO-1 tjáningu, og sérstaklega getu þess til CO-myndunar í átfrumum, sem nauðsynleg fyrir úthreinsun sýkla og stuðla að nýrnavörn gegn AKI [281].

Samanlagt er HO-1 tjáning, sem eykst af endotoxínum og sennilega með hækkuðu hemegildum við blóðsýkingu, mikilvæg í nýrnaþoli gegn sjúkdómsvaldandi pípluþekjudrepi en einnig almennt fyrir úthreinsun sýkla í heild- líkamsstig.

4.2.3. Háþrýstingur nýrnakvilli

Háþrýstingur er fyrsta eða önnur aðalorsök versnandi nýrnasjúkdóms (fer eftir landfræðilegri staðsetningu) og er ein mikilvægasta og algengasta orsök nýrnakvilla. Meðan á háþrýstingi stendur er hlutverk angíótensíns II (Ang II) miðlægt, fyrir utan blóðaflfræðilegt hlutverk þess, og hefur það í dýralíkönum verið tengt við tapfrumufrumumissi [295], aukningu á fylkisframleiðslu mesangialfrumna [296] og glomerulosclerosis, en einnig með breytingum á tjáningu flutningsefna í píplum [297] og millivefsvefja [298], auk oxunarálags og bólgu [299].

Hjá dýrum var sagt að HO-1-/- mýs hefðu sama blóðþrýsting og viðmiðunartæki sem benda til þess að HO-1 eigi ekki þátt í viðhaldi blóðþrýstings við lífeðlisfræðilegar aðstæður [261]; engu að síður einhliðanýruklemmur í HO-1-/- dýrum olli alvarlegri háþrýstingi og ofstækkun hjarta en hjá arfblendnum eða HO-1 plús/plús músum, með víðtækum blóðþurrðarskaða á bark og hjartamótum [261]. Innrennsli angíótensíns II (Ang II) jók HO-1 mRNA-gildi og tjáningu þess í tilvistar- og æðaþelsfrumum í Ang II-örvuðum, háþrýstingsósæðum rottu, en lósartani eða hýdralasínmeðferðir komu í veg fyrir bæði Ang II-örvun háþrýstings og uppstjórnun HO-1 tjáning [262]. Oftjáning á HO -1, og í kjölfarið aukin myndun CO, var sýnt fram á að draga úr áhrifum Ang II á blóðþrýsting [263]. HO-1 -/- mýs höfðu einnig hækkaðan blóðþrýsting samanborið við HO plús/plús eftir Ang II innrennsli, og þetta tengdist æðaþelsbólgu in vivo og ósæðarígræðslu á bólgueyðandi einfrumum og daufkyrningum [264]. Stungið hefur verið upp á áhrifum Ang II á HO-1 að miðlað sé af angíótensínviðtaka 1 (AT1) [265].

Heme gjöf, sem eykur nýrna HO-1 tjáningu, lækkaði blóðþrýsting hjá rottum með sjálfkrafa háþrýsting, bæði þegar það var ásamt gjöf arginíns [266] eða eitt og sér [267]. Áhrif hems á blóðþrýsting komu á móti með gjöf HO-1 hemlans ZnPP [267].

Merg tjáning HO-1 hefur verið könnuð með endurteknum hætti: Reyndar minnkaði innrennsli með millivefs innrennsli HO-1 hemlans sink deuteroporphyrin 2,4-bis glýkól (ZnDPBG – með skilunarnema í merg) medullar blóðflæði og benti til mikilvægs hlutverks fyrir HO-1 í viðhaldi þess [25]. Á hinn bóginn varðveitti meðullary innrennsli CoPP, öflugs HO-1 inductor, mýs sem höfðu verið gerðar með einnýrum frá Ang II háðum háþrýstingi [268]. Nokkur líkön af HO-1-sértækri oftjáningu í TALH voru þróuð og hafa gefið til kynna sérstakt hlutverk fyrir HO-1 varðandi vernd TALH frumna gegn Ang II (einkum minnkuðu magni prostaglandíns E2 (PGE2) og Ang II- framkallað DNA skaða) [269] og við að lækka blóðþrýsting, en einnig við að draga úr medullary Na-K-Cl cotransporter 2 (NKCC2) flutningstjáningu og næmni fyrir fúrósemíði [270], og mótar þar með natriuresis eins og áður hefur verið lagt til [271].

Að lokum, ef HO-1 er ekki nauðsynlegt til að varðveita slagæðablóðþrýsting við lífeðlisfræðilegar aðstæður, gegnir það engu að síður mikilvægu hlutverki við að lækka blóðþrýsting við meinafræðilegar aðstæður, einkum við hækkun á Ang II. Ennfremur virðist merg og, sérstaklega, TALH tjáning á HO-1 hafa áhrif á marga þætti sem tengjast krónískum nýrnakvillum í æðum, svo sem minnkað blóðflæði og natriuresis, sem gerir það mjög hæft sem skotmark fyrir framtíðarmeðferð.

4.2.4. Sykursýki nýrnakvilli

Sykursýkisnýrnakvilli (DN), sem er meiriháttar örofnasjúkdómur fylgikvilli sykursýki, er lýst sem afleiðingu langvarandi blóðsykurshækkunar og uppsöfnunar háþróaðra sykursýktra afurða [300], tapfrumnataps [301], aukins oxunarálags [302] og skerts. örhringrás [303], einkum skipulögð af meðfæddu ónæmi [304] sem leiðir til bandvefs, fylkisútfellingar og versnandi nýrnaskaða [305].

Glomerular HO-1 tjáning, sem er veik í meirihluta nýrnasjúkdóma, hefur óvænt verið tilkynnt sem aukin í mismunandi dýralíkönum sykursýki eins og streptozotocin (STZ) af völdum sykursýki [72.187.188] og í erfðalíkani af dB/db músum með sykursýki [189]. Jafnvel erfðafræðilegur skortur að hluta á HO -1 er nægjanlegur til að gera mýs næm fyrir þróun gauklaskemmda af völdum sykursýki [190]. In vitro jók hár glúkósastyrkur HO-1 tjáningu í fræfrumum, og einnig frumufrumu þeirra. HO-1 hömlun (með ZnPP eða HO-1 siRNA) eykur fjölda apoptotic fræfrumna bæði in vitro og in vivo, sem bendir aftur til verndarhlutverks fyrir HO-1 [72]. Áhrif HO-1 örvunar með CoPP á frumudauða og gauklaskaða voru staðfest í líkani af STZ-meðhöndluðum, sjálfkrafa háþrýstingsrottum (SHR), sem sýndu minnkaða NF-kB-framkallaða bólgu og oxunarálag [191].

Verndarhlutverk HO -1 í DN hefur ekki aðeins áhrif á fræfrumur heldur einnig mesangial frumur, með áhrifum Nrf2 [192]. Mesangial frumur úr músum sem oftjáðu Nrf2 og voru útsettar fyrir háum glúkósa sýndu uppstýrða tjáningu á HO -1, auk minni ROS framleiðslu og frumufjölgun. Þessar athuganir voru staðfestar með tilraunum með Nrf2-knockout músum þar sem hið gagnstæða var greint frá.

Aukin HO-1 tjáning gegnir einnig hlutverki í blóðaflfræði nýrna, eins og sýnt er í STZ-meðhöndluðum rottum sem fá CoPP, með uppstjórnun á utanfrumu súperoxíð dismutasa (SOD) og æðaþels Nitric-oxide Synthase (NOS) sem leiðir til slökunar í æðaþels og minnkar ROS framleiðsla [193]. Ennfremur jók HO-1 hömlun með SnMP nýrnaæðaviðnám og breytti GFR og nýrnablóðflæði, og þessum áhrifum var snúið við með samhliða gjöf á SOD hermi eða CO-losandi sameind [194].

Að lokum gegnir HO -1 einnig hlutverki í insúlínnæmi: aukning þess getur dregið úr fituvefsrúmmáli og valdið endurgerð fituvefs í líkani fyrir sykursýkisrottur af insúlínviðnámi af völdum offitu [195]. Hjá sykursýkissjúklingum af tegund 2 með lélega blóðsykursstjórnun var T(-413)A SNP í HO-1 hvalnum marktækt tengt albúmínmiguþróun [196], en stærri rannsóknir eru nauðsynlegar til að staðfesta þessar niðurstöður.

Meðal HO-1 örva hefur hemín verið rannsakað náið við samhliða gjöf með STZ og var tengt verulega aukinni HO-1 tjáningu, sérstaklega í píplum, sem athyglisvert tengdist bættri nýrnastarfsemi, minnkuðu framkallandi NOS (iNOS), blóðsykursgildi, öralbúmínmigu, glomerulosclerosis og bandvefsmyndun eftir 60 daga [197]. Þessar athuganir benda ennfremur til víxltalningar milli glomeruli og pípla varðandi HO-1. Hemin hefur verið lagt til að virka með sértækri aukningu á bólgueyðandi átfrumna-M2 svipgerð og IL-10, í kjölfar rannsóknar sem hindraði bólgueyðandi átfrumna-M1 svipgerð og bælir utanfrumufylki/profibrotíska þætti sem bera ábyrgð á nýrnaskemmdum og millivefs átfrumna íferð í STZ ND rottum [198]. Hemin gæti einnig haft verndandi virkni á æðaþeli með myndun bilirúbíns, eins og lagt er til í db/db erfðafræðilegu músamódeli sykursýki þar sem hemin og bilirúbín var að sögn aukið, svipað og æðaþelsmiðlaða slökun ósæðar [189]. Nokkrir aðrir HO-1 hvatar, þ.e. sinapínsýra [199], artemisinin [200] og puerarín [201], sem sagt er að draga úrnýrumeiðsli í STZ-meðhöndluðum nagdýrum, sem býður upp á möguleika á nýjum meðferðaraðferðum.

Eins og getið er hér að ofan er HO-1 ekki eini HO sem tengist vörn gegn nýrnakvilla af völdum sykursýki og sýnt hefur verið fram á að HO-2 skortur eykur nýrnabilun og nýrnaskaða af völdum STZ, en HO{{3} } uppstjórnun kom í veg fyrir þessi neikvæðu áhrif DN [306].

Til að álykta þá gegnir HO-1 margþættu og óvæntu hlutverki í DN með því að takmarka frumudreifingu fræfrumna og miðlungsfjölgun, stýra blóðaflfræði nýrna og efla insúlínnæmi, en það getur einnig haft áhrif á gaukla-pípuvíxlun á hemaháðan hátt .

4.2.5. Langvinn nýrnasjúkdómur

Þó að HO-1 hafi pleiotropic hlutverk í tilteknum nýrnasjúkdómum, þá eru þetta ekki heildarfjöldi þekktranýrumeinafræði. Reyndar getur hver þeirra meinafræði sem lýst var áður í þessum kafla, sem og fjölmargir aðrir sem ekki eru nefndir hér, leitt til stigvaxandi og varanlegs dauða nýrnavefs og skipt út virkum nýrum með millivefsvefjamyndun sem einkennir langvarandinýrusjúkdómur (CKD). Einhliða þvagrásarstífla (UUO) er gullstaðall nagdýralíkanið til að rannsaka hraða, versnandi millivefsþekju [272]. Snemma HO-1 tjáning hefur sést í peri-glomerular og peritubular interstitium [273]. Athyglisvert er að fyrirbyggjandi aukning á HO-1 tjáningu með hemíni 48 klst. áður en UUO veikti vefjagigt hjá rottum með því að stjórna niður bólgu- og pro-fibrotískum genum og minnka pro-apoptotic ferla (caspase-3 og virkjun), próteinmigu. vanstarfsemi nýrna [274,275]; ZnPP (HO-1 hemill) kom í veg fyrir þessi verndandi áhrif. Til að staðfesta þetta verndarhlutverk sýndu HO-1 -/- mýs með UUO aukna bandvefsmyndun, pípulaga TGF-ß1 tjáningu og bólgu, og höfðu aukið þekjuvef yfir í mesenchymal umskipti með aukinni íferð átfrumna [276], auk aukinnar tjáningar af M2 merkjum og þungkeðju ferritíni H [277]. Tilkynnt var um oftjáningu HO-1 í erfðabreyttum músum til að draga marktækt úr millivefsflæði í nýrum, hamla tapi á peritubular háræðum, bæla virkjun og útbreiðslu vöðvafrumna, takmarka píplu-millivefsígræðslu átfrumna í umfrumum og stjórna seytingu átfrumna í U. mýs [278]. Samanlagt benda þessar rannsóknir til pleiotropic hlutverks fyrir HO -1 í hröðun, hindrunarvöldum trefjamyndun, sem takmarkar átfrumnaþræðingu á sama tíma og þeir veita þeim reglubundið svipgerð, stuðla að viðhaldi örhringrásar og hamla pro-fibrotískum ferlum. Það kemur því ekki á óvart að aukinn áhugi sé á HO-1-miðuðum meðferðum til að meðhöndla hraða vefjagigt.

Meðal lykilviðhaldsþátta sem eru mikilvægir meðan á langvinnri lungnateppu stendur eru efnaskiptaúrgangur og eiturefni, sem eftirstandandi nýfrumur geta að lokum ekki útrýmt. Meðal þeirra hefur verið sýnt fram á að indoxýlsúlfat, þvagefnis eiturefni, minnkar nýrnatjáningu Nrf2 með því að virkja NF-kB og lækkar þannig HO-1 og NQO1 og eykur framleiðslu ROS [307]. Reyndar hefur ómarkvissri HO-1 uppstjórnun verið lýst í músalíkani af versnandi blóðþurrðarbólgu [308], en einnig var greint frá minni Nrf2 tjáningu (HO-1 umritunarstuðull) í öðru múslíkani af CKD [309.310] eftir uppstjórnun á Nrf2 bæli Keap1. Einnig var greint frá þessari óhagkvæmu uppstjórnun HO-1 hjá sjúklingum, með marktækri bælingu á HO-1 uppstjórnun í plasma eftir gjöf á lágum styrk SNPP hjá sjúklingum með langvinna nýrnasjúkdóm á móti heilbrigðum sjálfboðaliðum [311].

Athyglisvert er að meðal sjúklinga með kransæðasjúkdóm hefur meiri fjöldi GT-dínúkleótíðs endurtekinna í HMOX1 genahvata, sem dregur úr tjáningu þess, verið tengdur við aukna hættu á langvinnri nýrnastarfsemi [312]. Þannig að bilun á bólgueyðandi ensímum eins og HO -1 til að uppstilla getur valdið oxunarálagi og bólgu, sem aftur gæti stuðlað að þessu sjálfbæra, meiðslahvetjandi ástandi [308]. Þrátt fyrir skert súrefnisframboð í langvinnri lungnateppu er HIF niðurstýrt og hefur verið greint frá því að það taki þátt í HO-1 niðurstýringu: HIF örvun í múslíkani af CKD endurheimtri HO-1 tjáningu, ásamt VEGF og æðamyndun [313]. Að lokum getur HO-1 í nærpíplum dregið úr albúmínörvaðri framleiðslu cýtókína eins og MCP-1 [314]. Þannig virðist bæling á HO-1 tjáningu með annaðhvort Nrf2 eða HIF taka þátt í framgangi langvinnrar nýrnasjúkdóms með því að hafa óhagstæð áhrif á æðamyndun og próteinmigu.

Til að álykta má segja að skortur á uppstýringu HO-1 meðan á langvinnri lungnateppu stendur gæti stuðlað að bandvefsmyndun, einkum með því að draga úr æðamyndun og koma á og viðhalda bólgueyðandi ástandi, sérstaklega með tilliti til átfrumnasvæða.

5. Mótun á HO-1 ásnum: Fortíð, núverandi og framtíðaraðferðir

Vísbendingar um heilsufarsáhrif HO-1 og þátttöku þess ínýrusjúkdómar eru að safnast upp og hefur hvatt marga vísindamenn til að rannsaka það sem lækningalegt skotmark. Þó að þetta hafi leitt til nokkurra meðferðatillögur, hafa engin lyf sem einbeita sér að HO kerfinu enn verið þýdd yfir á læknastofu. Flækjustig sjúkdómsferlanna sem rannsakaðir eru, og stundum misvísandi niðurstöður úr dýralíkönum, stuðla að erfiðleikum við klíníska beitingu þess. Í þessum hluta munum við lýsa í stuttu máli nýlegum og yfirstandandi klínískum rannsóknum á mönnum, áður en við ræðum nokkur atriði þar sem HO-1 gæti verið vænleg meðferðarleið.

5.1. Fyrri og núverandi klínískar rannsóknir á mönnum

Í samhengi við bráða váhrif sem er umfram reglugerðarkerfin er laust hem skaðlegt. Hins vegar er heme einnig einn helsti hvati HO-1. Þess vegna gæti HO-1 uppstýring með stýrðri gjöf á litlum skömmtum af heme (eða öðrum HO-1 hvata) leitt til hagstæðrar líffræðilegrar svörunar með framleiðslu andoxunarefna og frumuverndandi umbrotsefna. Gjöf hems sem HO-1 hvata hefur verið talin meðferðaraðferð og, eins og lýst er hér að ofan, formeðferð með litlum skömmtum af hemi í mismunandi dýralíkönum afnýrusjúkdómur hefur verið tengdur við minnkun á bólgu, oxunarálagi og vefjaskemmdum [315-317]. Hjá mönnum olli bæði hem og heme arginat (meðferðarefni fyrir porfýríu) HO -1 tjáningu hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum [318,319], en heme arginat bætti tilraunaskemmdir blóðþurrðar-endurflæðisskemmda hjá heilbrigðum einstaklingum [320]. Þessi gögn vöktu vonir um lækningalega beitingu HO-1 örvunar með því að nota hem. Hins vegar er hemin (oxað form heme) meðferð ekki án skaðlegra áhrifa: eftir gjöf hemíns í bláæð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum kom segablóðæðabólga fram í 45 prósentum tilvika (4/9 sjúklingar) [321]. Fylgikvillum segamyndunar hefur einnig verið lýst hjá sjúklingum með bráða porfýríu með hléum sem meðhöndlaðir eru með hemininnrennsli. Fáar rannsóknir á virkni eru til og niðurstöður þeirra eru ófullnægjandi. Í rannsókn á sjúklingum með efnaskiptaheilkenni, bætti hemarginat ekki starfsemi æðaþels eða insúlínnæmi, en minnkaði verulega æðavíkkandi svörun við nítróglýseríni [322]. Þessar neikvæðu niðurstöður eru algjörlega andstæðar forklínískum gögnum, hugsanlega vegna skamms meðferðar og takmarkaðrar örvunar HO -1, sem og truflunar á marktækt hækkuðum heme-gildum í plasma [322]. Framtíðarrannsóknir ættu ekki aðeins að einbeita sér að því að ákvarða nákvæmlega árangursríkan skammt og tímasetningu hans heldur einnig að lýsa að fullu þeim sérstöku aðstæðum sem staðlað er að blóðmagn heme sé eðlilegt við. Aðrar sameindir, eins og statín [323,324] og 5-amínósalicýlsýra [325], leiða til jákvæðrar stjórnun á HO-1. Nú stendur yfir klínísk rannsókn á SCD þýði til að meta áhrif atorvastatíns á starfsemi æðaþels og bólgu- og oxunarálagsmerki, þar á meðal HO-1 virkni (tafla 2).

Athyglisvert er hversu fáar klínískar rannsóknir miða á HO-1 hjá mönnum og í töflu 2 er greint frá þeim rannsóknum sem nú er vísað til á vefsíðunni ClinicalTrials.gov. Leit sem notar leitarorðin „heme-oxygenase-1“ OG „nýru„Tilgreindu aðeins 15 klínískar rannsóknir, þar af þrjár sem höfðu ekki fengið stöðu sína uppfærða í meira en tvö ár, þrátt fyrir að lokadagur þeirra væri liðinn og voru því ekki með í töflu 2.

5.2. Meðferðarfræðilegar áskoranir

Augljóst ójafnvægi milli umfangs rannsóknaráhuga á HO-1 örvun – bæði in vitro og in vivo – og tiltölulega fáu klínískra rannsókna sem eru í gangi er ótrúlegt. Reyndar eru mörg grá svæði eftir varðandi afleiðingar HO-1 örvunar, sem hindrar umskipti frá in vivo tilraunum yfir í klínískar rannsóknir. Langtímaáhrif HO-1 örvunar í vefjum og frumum eru illa skilin og gætu haft skaðleg áhrif, td varðandi æxlismyndun, virkni meðferðar við krabbameini eða, víðar, næmi fyrir sýkingu.

Reyndar, öfugt við öll verndandi áhrif sem lýst er ínýrumeinafræði, HO-1 eiginleikar sem stuðla að lifun stuðla að framgangi krabbameins [326]. Reyndar hefur aukin HO-1 tjáning verið tengd við æxlisvöxt, árásargirni, möguleika á meinvörpum og æðamyndun, ónæmi fyrir meðferð, æxlisflótta og slæmum horfum [327]. Ennfremur sýndi HO-1 hömlun ávinning í fjölda krabbameinslíkana [328]. Jafnvel þótt hlutverk HO-1 í krabbameini sé líklega tvíþætt (bæði verndandi og skaðlegt), gæti langvarandi framleiðsla HO-1 gegnt hlutverki í æxlisframvindu með því að hjálpa æxlum að komast út úr ónæmiskerfi hýsilsins, sem á eftir að rannsaka almennilega.

HO-1 örvun gæti einnig haft áhrif á virkni krabbameinsmeðferða, sem ætti að fylgjast með í hugsanlegum framtíðarrannsóknum. Til dæmis hefur HO-1 örvun verið rannsökuð ítarlega til að koma í veg fyrir cisplatín eiturverkanir [8,23,94,202–204], sem samt oft leiða til bráðanýruskaða vegna gaukla-, æða- og pípuskemmda [329]. Mismunandi sameindir sem auka HO-1 tjáningu hafa verið rannsakaðar til að koma í veg fyrir cisplatín-framkallaða frumudauða og bólgu í nýrum músa eða rottulíkana: microRNA-140-5p [206], JQ1 [207], Ferrero L [ 208], sinkoxíð nanóagnir [209], vaxtarþáttur manna [210], bardoxólónmetýl [205] og capsaicin (virkur hluti af chilipipar) [211] hafa öll verið rannsökuð í þessu sambandi. Því miður greindu aðeins örfáar af þessum greinum frá áhrifum þessara sameinda á proapoptotic, æxliseyðandi verkun cisplatíns á æxlisfrumum [207], sem er helsti ásteytingarsteinninn fyrir notkun þeirra til að vega upp á móti iatrogenic nýrnaskaða hjá krabbameinssjúklingum.

Að lokum gætu ónæmisstýrandi áhrif HO-1 í blóðrásar- og staðbundnum einfrumur og átfrumum haft áhrif á næmi fyrir sýkingu. Reyndar eru allar meinafræðin sem lýst er hér, hvort sem þær eru miðlaðar af hem eða ekki, tengdar aukinni tíðni sýkinga: í ígræðslu eða sjálfsofnæmissjúkdómum er það að hluta til afleiðing ónæmisbælingar; í langvinnum, heme-tengdum meinafræði eins og PNH (þar á meðal fyrir meðferð með Eculizumab [330]), SCD, osfrv., eru endurteknar sýkingar einkenni sjúkdómsins. HO-1 er talið nauðsynlegt til að koma í veg fyrir vefjaskemmdir við sýkingu; Hins vegar er þetta hlutverk tvöfalt - einkum í samræmi við tegund sýkla, eins og lýst er fyrir innanfrumu sýkla [331] - og þolandi eiginleikar þess geta dregið úr úthreinsun sýkla [332]. Að kanna að hve miklu leyti ónæmisstýrandi virkni HO-1 gæti verið ónæmisbælandi (kannski aðeins í meðallagi), sérstaklega við langtíma HO-1 örvun, ætti að meta í framtíðarrannsóknum til að tryggja öryggi slíks umsóknir.

Svona, á meðan in vitro og in vivo gögn sýna efnilegar niðurstöður í nokkrumnýrumeinafræði, þarf fleiri gögn um hugsanleg áhrif langtíma HO-1 örvunar til að bæta skilning okkar á því hvernig hægt væri að miða við HO-1 og til að stækka litróf klínískra rannsókna varðandi HO{{ 3}} örvun á aðra meinafræði. Rannsóknaráhugi undanfarinn áratug á öðrum aðferðum, eins og gjöf hems niðurbrotsefna, endurspeglar nauðsyn vísindamanna til að komast framhjá tvíhliða heme og HO-1 áhrifum. Aukið magn CO, með gjöf CO-losandi sameinda, hefur einkum sýnt vænlegar niðurstöður í AKI og til að bæta árangur ígræðslu [333-335].

6. Ályktanir

HO-1 hefur nauðsynlegar aðgerðir til að varðveitanýrugegn meiðslum, ekki aðeins í heme-miðluðum meinafræði heldur einnig í fjölmörgum sjúkdómum sem hafa mismunandi áhrif á gaukla, æðar og pípla á bráðan eða langvarandi hátt. Þó að búist sé við miklum ávinningi af framköllun þess, er auður HO-1 bókmennta in vitro og in vivo andstæður þeim fáa klínískum rannsóknum sem eru í gangi til þessa. Þetta bendir til þess að þörf sé á gögnum varðandi aukaverkanir HO-1 örvunar, en einnig fyrir ítarlegri rannsóknir sem miða að því að þróa lækningatæki fyrir sértæka örvun HO-1 í mismunandi byggingum/frumugerðum.

Framlög höfunda:AG, LTR og MF tóku öll þátt í að skipuleggja og skrifa þessa umsögn. Allir höfundar hafa lesið og samþykkt útgáfu handritsins.

Fjármögnun:Þetta starf var stutt af styrkjum frá frönsku félaginu um nýrnalækningar, skilun og ígræðslu—ASTELLAS 2020 til MF og Fondation pour la Recherche Médicale til AG

Viðurkenningar:Höfundarnir eru þakklátir Mike Howsam fyrir enskan prófarkalestur. Hagsmunaárekstrar: Höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum.

Heimildir

1. Jager, KJ; Kovesdy, C.; Langham, R.; Rosenberg, M.; Jha, V.; Zoccali, C. Eitt númer fyrir málsvörn og samskipti — um allan heim hafa meira en 850 milljónir einstaklingaNýraSjúkdómar. Nýra Int. 2019, 96, 1048–1050.

2. Verkstjóri, KJ; Marquez, N.; Dolgert, A.; Fukutaki, K.; Fullman, N.; McGaughey, M.; Pletcher, MA; Smith, AE; Tang, K.; Yuan, C.-W.; o.fl. Spá um lífslíkur, týnd æviár og dánartíðni af öllum orsökum og orsök fyrir 250 dánarorsakir: Tilvísun og aðrar sviðsmyndir fyrir 2016–40 fyrir 195 lönd og svæði. Lancet 2018, 392, 2052–2090.

3. Luyckx, VA; Al-Aly, Z.; Bello, AK; Bellorin-Font, E.; Carlini, RG; Fabian, J.; Garcia-Garcia, G.; Iyengar, A.; Sekkarie, M.; van Biesen, W.; o.fl. Markmið um sjálfbæra þróun sem varðaNýraHeilsa: Uppfærsla um framfarir. Nat. Séra Nephrol. 2020.

4. Cassis, P.; Zoja, C.; Perico, L.; Remuzzi, G. Forklínískt yfirlit yfir vaxandi meðferðarmarkmið fyrir gauklasjúkdóma. Sérfræðingur álit. Þr. Markmið 2019, 23, 593–606.

5. Ruiz-Ortega, M.; Rayego-Mateos, S.; Lamas, S.; Ortiz, A.; Rodrigues-Diez, RR að miða á framvindu langvarandiNýraSjúkdómur. Nat. Séra Nephrol. 2020, 16, 269–288.

6. Tenhunen, R.; Marver, HS; Schmid, R. Microsomal Heme Oxygenase Characterization of the Enzyme. J. Biol. Chem. 1969, 244, 6388–6394.

7. Maines, læknir; Gibbs, PEM 30 Sum ár af Heme Oxygenase: Frá "sameindabrotskúlu" í "dáleiðandi" kveikju frumuviðburða. Biochem. Lífeðlisfræði. Res. Commun 2005, 338, 568–577.

8. Bolisetty, S.; Zarjou, A.; Agarwal, A. Heme Oxygenase 1 sem meðferðarmarkmið í bráðumNýraMeiðsli. Am. J.NýraDis. 2017, 69, 531–545.

9. Lever, JM; Boddu, R.; George, JF; Agarwal, A. Heme Oxygenase-1 íNýraHeilsa og sjúkdómar. Andoxun. Redox merki. 2016, 25, 165–183.

10. Drummond, GS; Baum, J.; Greenberg, M.; Lewis, D.; Abraham, NG HO-1 Oftjáning og undirtjáning: klínískar afleiðingar. Arch. Biochem. Lífeðlisfræði. 2019, 673, 108073.

11. Kishimoto, Y.; Kondo, K.; Momiyama, Y. Verndarhlutverk Heme Oxygenase-1 í æðakölkunarsjúkdómum. Alþj. J. Mol. Sci. 2019, 20, 628.

12. Layton, AT Nýlegar framfarir í nýrnasýkingu: Innsýn frá bekkjatilraunum og tölvuhermum. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2016, 311, F162–F165.

13. Ware, LB; Johnson, ACM; Zager, RA nýrnabarkaralbúmín genaframleiðsla og útskilnaður albúmíns í þvagi sem svar við bráðriNýraMeiðsli. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2011, 300, F628–F638.

14. Zager, RA; Vijayan, A.; Johnson, ACM Proximal Tubule Haptoglobin Genvirkjun er óaðskiljanlegur hluti af bráðaNýraMeiðsli "Streituviðbrögð.". Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2012, 303, F139–F148.

15. Gazzin, S.; Vitek, L.; Watchko, J.; Shapiro, SM; Tiribelli, C. A Novel Perspective on the Biology of Bilirubin in Health and Disease. Trends Mol. Med. 2016, 22, 758–768.

16. Nath, KA; Garovic, VD; Grande, JP; Croatt, AJ; Ackerman, AW; Farrugia, G.; Katusic, ZS; Belcher, JD; Vercellotti, GM Heme Oxygenase-2 verndar gegn blóðþurrðarbráðumNýraMeiðsli: Áhrif aldurs og kyns. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2019, 317, F695–F704.

17. Kawashima, A.; Óda, Y.; Yachie, A.; Koizumi, S.; Nakanishi, I. Heme Oxygenase-1 Skortur: Fyrsta krufningarmálið. Humm. Pathol. 2002, 33, 125–130.

18. Radhakrishnan, N.; Yadav, SP; Sachdeva, A.; Pruthi, PK; Sawhney, S.; Piplani, T.; Wada, T.; Yachie, A. Human Heme Oxygenase-1 skortur sem kemur fram með blóðlýsu, nýrnabólgu og asplenia. J. barnalæknir. Hematól. Oncol. 2011, 33, 74–78. [Krossvísun]

19. Poss, KD; Tonegawa, S. Minnkuð streituvörn í Heme Oxygenase 1-skortum frumum. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 1997, 94, 10925–10930.

20. Atsaves, V.; Detsika, MG; Poulaki, E.; Gakiopoulou, H.; Lianos, EA Svipgerðareinkenni nýs HO-1 eyðingarlíkans í rottum. Erfðabreytt Res. 2017, 26, 51–64.