Rökstuðningur og hönnun nýrna nákvæmnislækningaverkefnisins.

Ágrip

Langvinnir nýrnasjúkdómar (CKD) og bráðir nýrnaskaðar (AKI) eru algengir, ólíkir og sjúklegir sjúkdómar. Vélræn einkenni nýrnabilunar og AKI hjá sjúklingum geta auðveldað nákvæma læknisfræðilega nálgun við forvarnir, greiningu og meðferð. The Kidney Precision Medicine Project miðar að því að fá nýrnasýni á siðferðilegan og öruggan hátt frá þátttakendum með langvinnan nýrnasjúkdóm eða AKI, búa til viðmiðunarnýrnaatlas og einkenna sjúkdóma undirhópa til að lagskipta sjúklinga út frá sameindaeinkennum sjúkdómsins, klínískum einkennum og tengdum niðurstöðum. Viðbótarmarkmið er að bera kennsl á mikilvægar frumur, leiðir og markmið fyrir nýjar meðferðir og fyrirbyggjandi aðferðir. Þetta verkefni er fjölsetra framsýn hóprannsókn á fullorðnum með langvinnan nýrnasjúkdóm eða AKI sem gangast undir nýrnavefsýni í rannsóknarskyni.

Þessi rannsókn beinist að nýrnasjúkdómum sem eru algengastir og þar af leiðandi íþyngja lýðheilsu verulega, þar með talið langvinnan nýrnasjúkdóm sem rekja má til sykursýki eða háþrýstings og AKI sem rekja má til blóðþurrðar- og eituráverka. Viðmiðunarnýrnavefur (td lífsýni úr nýrnagjafa) verður einnig metinn. Hefðbundin og stafræn meinafræði verður sameinuð transcriptomic, proteomic og metabolomics greiningu á nýrnavef sem og djúpri klínískri svipgerð fyrir undirhópagreiningu undir eftirliti og án eftirlits og kerfislíffræðigreiningu. Þátttakendum verður fylgt eftir í tíu ár til að ganga úr skugga um klínískar niðurstöður. Frumugerðir, staðsetningar og virkni munu einkennast af heilsu og sjúkdómum í opnum, leitarhæfum, nýrnavefsatlasi á netinu. Öll gögn frá nýrna nákvæmni læknaverkefninu verða aðgengileg fyrir víðtæka notkun fyrir vísindamenn, lækna og sjúklinga.

Bráður nýrnaskaði er skyndileg versnun á nýrnastarfsemi af völdum ýmissa þátta. Þetta getur stafað af þáttum eins og sýkingu, lyfjum, nýrnastíflu, blóðgjafaviðbrögðum, áverka, nýrnablóðþurrð o.fl. Með skjótri meðferð kemur nýrnastarfsemin venjulega aftur, en ef nýrun eru alvarlega skemmd geta einkenni langvinns nýrnasjúkdóms komið fram. Í uppgötvun okkar hefur Cistanche áhrif á bráða nýrnaskaða, Cistanche inniheldur einnig margs konar náttúruleg efnasambönd og amínósýrur, sem geta verndað uppbyggingu og virkni nýrnapíplufrumna og stuðlað að viðgerð og endurnýjun nýrnapíplufrumna og stuðlað þannig að bata og viðgerð á nýrum.

Smelltu cistanche tubulosa kostir

Fyrirvari útgefanda:

Þetta er PDF skjal af grein sem hefur gengist undir endurbætur eftir að hún hefur verið samþykkt, eins og að bæta við forsíðu og lýsigögnum, og sniði fyrir læsileika, en það er ekki enn endanleg útgáfa af skránni. Þessi útgáfa mun gangast undir viðbótar afritabreytingar, ritstillingar og endurskoðunar áður en hún er birt í endanlegri mynd, en við bjóðum upp á þessa útgáfu til að gefa greininni sýnileika snemma. Vinsamlegast athugið að í framleiðsluferlinu kunna að uppgötvast villur sem gætu haft áhrif á innihaldið og allir lagalegir fyrirvarar sem eiga við tímaritið eiga við.

Uppljóstranir

IHdB skýrsluráðgjöf fyrir Boehringer-Ingelheim, Cyclerion Therapeutics, George Clinical, Goldfinch Bio og Ironwood. JK greinir frá ráðgjöf fyrir Aethlon; AM Pharma; Astute Medical/bioMérieux; Astellas; Balmes ígræðsla; Baxter; frumueyðir; GE; Hepa þvo; Indalo Therapeutics; Jafron; Lowell Therapeutics; Mallinckrodt; MDSG; Nxstage; Oncogna; Oxford PG; PhotoPhage; Potrero; RenalSense; TES Pharma og hlut í PhotoPhage. KK skýrsluráðgjafarnefnd fyrir Goldfinch Bio, Boston. SR skýrslu ráðgjafarnefnd fyrir Bayer. JS greinir frá sambandi við Maze og Goldfinch Bio. KS greinir frá eigin fé í SygnaMap. KT skýrsluráðgjöf fyrir Eli Lilly, Boehringer-Ingelheim, AstraZeneca, Goldfinch Bio, Gilead, Novo Nordisk og Bayer. SW skýrir tengsl við Harvard Clinical Research Institute/Baim, Cerus, Strataca, Venbio, Taekda, CVS, JNJ, Mass Medical International, GSK, Allena, Wolters Kluewer, Oxidien, Kantum, BioMarin. JH (Himmelfarb) skýrsluráðgjöf fyrir Pfizer, ráðgjafaráð RenalytixAI, Maze Therapeutics, Akebia, Chinook Therapeutics og stofnanda AKTIV-X.

Leitarorð

langvarandi nýrnasjúkdómur; bráður nýrnaskaði; nákvæmni lyf; sykursýki; háþrýstingur.

Kynning

Langvinnir nýrnasjúkdómar (CKD) og bráðir nýrnaskaðar (AKI) eru algengir, sjúklegir sjúkdómar sem hafa í för með sér verulegar byrðar á sjúklinga, fjölskyldur þeirra og samfélagið. Meðal fullorðinna í Bandaríkjunum er algengi langvinnrar nýrnasjúkdóms allt að 14 prósent (37 milljónir manna), með algengi 25 prósent eða meira fyrir þá sem eru með sykursýki eða háþrýsting.1,2 AKI hefur áhrif á 10–15 prósent allra sem eru á sjúkrahúsi sjúklingar, með sérstaklega háa tíðni meðal sjúklinga með blóðsýkingu og aðra sjúkdóma sem krefjast innlagnar á gjörgæsludeildir.3,4 CKD og AKI geta bæði þróast yfir í nýrnabilun og fólk með CKD og AKI upplifa mikla tíðni hjarta- og æðasjúkdóma, sýkinga og dánartíðni.4–7 Á heimsvísu, þar af leiðandi, tengjast CKD og AKI gríðarlegum sjúkdómum.6

Merkilegar framfarir hafa átt sér stað í skilningi okkar á CKD og AKI meinalífeðlisfræði. Til dæmis hafa fjölmargar leiðir verið tengdar við þróun langvinnrar nýrnabilunar vegna sykursýki, APOL1 arfgerð var auðkennd sem sterkur ákvörðunaraðili langvinnrar nýrnasjúkdóms hjá Afríku-Ameríkumönnum og sameindaleiðir sem miðla blóðþurrðarskemmdum nýrna hafa verið afmarkaðar.8–11

Engu að síður hefur verið sýnt fram á að fáar meðferðir komi í veg fyrir langvinnan nýrnasjúkdóm eða framgang þess og sem stendur er engin sannað meðferðaraðferð til að koma í veg fyrir eða bæta framgang AKI.6 Dýralíkön, þótt mikilvægt sé að meta meiðsli, endurspegla þær oft ekki trúlega sjúkdóma í mönnum. , og inngrip sem skila árangri í þessum líkönum ná ekki endilega til manna.12,13 Hjá mönnum eru einstök sjúkdómsástand og áhrifaleiðir sjaldnast þekktar, að hluta til vegna þess að nýrnavefur er ekki reglulega fenginn til greiningar í klínískri umönnun. Saman gera þessar hindranir það erfitt að forgangsraða markmiðum fyrir þróun lyfja, innleiða árangursríkar klínískar rannsóknir á nýjum meðferðarefnum og færa þekkingu yfir á nýrnaheilbrigði manna.14–17

Rökstuðningur fyrir nýrnalækningum

CKD og AKI eru greind og flokkuð í grófum dráttum, aðallega byggt á áætluðum gaukulsíunarhraða (eGFR) og útskilnaði próteina í þvagi fyrir CKD og skammtímabreytingum á kreatíníni í sermi og þvagframleiðslu fyrir AKI.4,18,19 Þó það sé gagnlegt fyrir stigun og faraldsfræði Þessar klínísku úttektir skortir kornótta innsýn í undirliggjandi sameindakerfi eða burðarvirki áverka sem stuðlar að misleitni CKD og AKI, þar á meðal munur sem getur stuðlað að þekktum kynþátta- og þjóðernismismuni í hættu á nýrnasjúkdómum.

Skortur á vélrænum grunni í núverandi flokkunarkerfi nýrnasjúkdóma hefur verulegar afleiðingar fyrir auðkenningu nýrra sjúkdómsferla, þróun lækningamarkmiða og venjubundinna klíníska umönnun. Til dæmis getur verið erfitt að uppgötva mikilvæga sameindavirkni nýrnasjúkdóma í mönnum þegar þeir eru til staðar hjá tiltölulega litlum undirhópi sjúklinga. Þar að auki, ef meðferð miðar á áhrifaríkan hátt á viðeigandi sameindakerfi, getur ávinningur þeirrar meðferðar í klínískri rannsókn eða klínískri framkvæmd þynnst út meðal sjúklinga með mismunandi sjúkdómsferla sem inngripið miðar ekki við.20 Þessi ráðgáta gefur rök fyrir þróun nýrra Sjúkdómsskilgreiningar sem byggjast á sameindakerfi, sem gerir meðferð sem miðar að sértækum sameindaferlum sem bera ábyrgð á nýrnaskaða og framgangi þeirra kleift hjá sjúklingi eða undirhópi sjúklinga með svipaðar svipgerðir sameindasjúkdóma.

Nákvæm læknisfræði vísar til forvarnar- og meðferðaraðferða sem taka tillit til einstakra breytileika.21 Þegar Barack Obama fyrrverandi forseti tilkynnti Precision Medicine Initiative árið 2015, vísaði hann til nákvæmrar læknisfræði sem „að veita réttar meðferðir, á réttum tíma, í hvert skipti til rétt manneskja.22“ Þessi nálgun krefst nákvæms skilnings á sameindagrundvelli heilsu og sjúkdóma. Framfarir í tækni bjóða nú upp á áður óþekkt tækifæri til að yfirheyra mikilvægar frumur og ferla með djúpri sameinda svipgerð, þar á meðal greiningu á DNA, RNA, próteinum og umbrotsefnum.

Árið 2016 boðaði National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) til vinnustofu til að kanna hvort og hvernig væri hægt að nota nákvæmnislyf til að bæta greiningu og meðhöndlun á CKD og AKI. Í vinnustofunni ræddu sjúklingar, læknar, akademískir vísindamenn, lífsiðfræðingar og fulltrúar iðnaðarins tækifæri, úrræði og hindranir til að fá og yfirheyra nýrnavef manna til að efla nýrnalækningar. Sama ár gaf NIDDK út röð af beiðnum um umsóknir fyrir nýrna nákvæmnislæknaverkefnið (KPMP), sem hófst haustið 2017.

Heildarmarkmið

KPMP leitast við að endurskilgreina CKD og AKI með því að samþætta djúpar sameinda svipgerðir með klínískum eiginleikum, stafrænni meinafræði og klínískum niðurstöðum. Nánar tiltekið eru heildarmarkmið KPMP að (1) á siðferðilegan og öruggan hátt fá nýrnasýni úr þátttakendum með CKD eða AKI, (2) búa til viðmiðunarnýrnaatlas, (3) einkenna sjúkdóma undirhópa til að lagskipta sjúklinga út frá sameindaháttum sjúkdómsins. og tengdar niðurstöður, og (4) bera kennsl á mikilvægar frumur, leiðir og markmið fyrir nýjar meðferðir. Að lokum getur þessi nálgun gert kleift að greina helstu sjúkdómsferla á einstaklingsstigi, auðkenna vænleg markmið fyrir íhlutun, auðvelda mat á nýjum inngripum með markvissum klínískum rannsóknum, hjálpa til við að sannprófa lífmerki fyrir greiningu og meðferð og stuðla að beitingu nákvæmnislyfja til að sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm og AKI.

Til að ná markmiðum KPMP þarf nýrnavef frá mönnum með algengar tegundir CKD og AKI. Sjúklingar sem eru með langvinnan nýrnasjúkdóm sem rekja má til sykursýki eða háþrýstings eða AKI sem rekja má til blóðþurrðar- eða eituráverka fara sjaldan í vefjasýni úr nýrum, eða gera það aðeins þegar klínísk framkoma þeirra er óvenjuleg. Þar af leiðandi geta rannsóknir á nýrnasýnum með klínískri vísbendingu verið yfirtákn af óvenjulegum orsökum sjúkdóma eða ekki náð að bera kennsl á algengustu sjúkdómsleiðirnar. Til að meta misleitni CKD og AKI kynninga þarf því að skrá nýjan hóp fólks sem er tilbúið að bjóða sig fram til að gefa nýrnavef sem annars myndi líklega ekki gangast undir nýrnasýni sem hluti af venjulegri klínískri umönnun. Samkvæmt því er fyrsta markmið KPMP að afla vefja frá slíkum þátttakendum á siðferðilegan og öruggan hátt.

Lykilatriði í KPMP er nýrnaatlas sem kortleggur frumugerðir og virkni í heilsu og sjúkdómum. Atlasið verður gagnvirkt tæki sem samþættir sameindagögn við klíníska framsetningu, myndgreiningargögn og klínískar niðurstöður. Þróað verður staðlað og véltúlkanlegt nýrnaheitakerfi (verufræði) til að styðja við miðlun gagna og samþættingu og smíði nýrra tækja til greiningar gagna. Sameindagögn sem verða til með nýjum greiningum sem eru þróuð, fínstillt og innleidd af rannsakendum KPMP verða samþætt stafrænni meinafræði og klínískum svipgerðum með því að nota kerfislíffræðiaðferð til að búa til nýjar undirgerðir sjúkdóma og markmið fyrir meðferð (Mynd 1).23,24

Námsskipulag

KPMP nær í stórum dráttum til sjúklinga, nýrnafræðinga, geislafræðinga, meinafræðinga, heilsugæsluliða, gjörgæsluliða, rannsóknarstjóra, verkefnastjóra, siðfræðinga, upplýsingafræðinga, vísindamanna úr mismunandi greinum og öðrum sem hafa fjárfest í að bæta heilsu fólks með nýrnasjúkdóm. Ráðningarsíður og vefyfirheyrslusíður eru tengdar og skipulagðar með miðlægri miðstöð sem inniheldur stjórnunarkjarna, gagnasamhæfingarstöð og gagnasýnarmiðstöð (https://kpmp.org/consortium-members/). Umsjón með rannsókninni er af þremur óháðum aðilum, þar á meðal eftirlitsnefnd gagnaöryggis, miðlægri endurskoðunarnefnd stofnana (Washington háskólinn, St. Louis) og ytri sérfræðinganefnd sem NIDDK hefur kallað saman.

Sjúklingar keyra KPMP

Einkennandi eiginleiki KPMP hefur verið stofnun á sanngjörnu samstarfi við sjúklinga sem eru með nýrnasjúkdóm. Sjúklingar hafa verið óaðskiljanlegur þátttakandi í KPMP allan tímann og á öllum stigum hönnunarferlisins.25 Sjúklingar með nýrnasjúkdóm voru teknir með í NIDDK vinnustofunni 2016 um nýrnalækningar til að leiðbeina siðferðilegri og framkvæmanlegri nálgun við rannsóknarmiðaða nýrnavefsýni. . Sjúklingum frá öllum KPMP stöðum var einnig boðið að mæta á fyrsta KPMP stýrihópsfundinn og upphafssjúklingar unnu í kjölfarið með rannsakendum að því að ráða aðra fulltrúa til að sýna fjölbreytileika KPMP markhópa.

Þegar rannsóknaraðferðin var þróuð upplýstu sjúklingar rannsóknina um bestu starfsvenjur fyrir þátttöku og tóku þátt í að semja KPMP upplýst samþykkiseyðublað (tafla 1). Þróun bókunar var undir áhrifum af sjónarmiðum sjúklinga um kosti og byrðar námsferla. Sjúklingar beittu sér eindregið fyrir því að skrá fjölbreyttan og dæmigerðan rannsóknarhóp, virkja skráða þátttakendur sem rannsóknaraðila og skila niðurstöðum rannsóknarinnar á fullkomlega gagnsæjan og tímanlegan hátt. Sjúklingar eiga fulltrúa í hverri KPMP nefnd, þar með talið stýrihópnum, þar sem þeir taka virkan þátt og leiða sem jafningjar. Þessi framlög hafa hjálpað til við að gera rannsóknarreglurnar viðeigandi fyrir hugsanlega þátttakendur og tryggja að fullkomnar vörur KPMP verði sem best miðaðar að gildum og óskum sjúklinga.

Námshönnun

KPMP er fjölsetra framsýn hóprannsókn á fólki með langvinna lungnateppu eða AKI sem gangast undir nýrnavefjasýni við upphaf rannsóknarinnar. Heildarsamskiptareglur rannsóknarinnar og nákvæmar verklagshandbækur eru aðgengilegar á kpmp.org/researcher-resources. KPMP leggur áherslu á nýrnasjúkdóma sem eru algengastir og íþyngja því lýðheilsu verulega. Fyrir langvinnan nýrnasjúkdóm eru þetta kynningar sem rekja má klínískt til sykursýki, háþrýstings eða hvort tveggja. Fyrir AKI eru þetta kynningar sem rekja má til blóðsýkingar, blóðþurrðar eða eituráverka. Sumir sjúklingar sem hafa verið boðin nýrnavefsýni vegna klínískra ábendinga gætu valið að taka þátt í KPMP rannsóknarsamskiptareglunum í stað hefðbundins klínísks vefjasýnis og útvega viðbótarvef í rannsóknartilgangi. Hins vegar er gert ráð fyrir að flestir þátttakendur sem bjóða sig fram til þátttöku í KPMP hefðu annars ekki gengist undir nýrnavefsýni.

Innritunaraðferðir fela í sér ráðningu frá klínískum umönnunarfundum (td heilsugæslustöð, bráðamóttöku eða sjúkrahúsdvöl), rafrænar heilsuupplýsingar (td núverandi skrár og rafrænar sjúkraskrár) og samfélagsnet og útrás. Staðarsértækar nálganir fínstilla ráðningaraðferðir í samræmi við staðbundnar heilsugæslustillingar og markhópa rannsóknarinnar. KPMP gagnasamhæfingarmiðstöðin fylgist með lýðfræðilegum og sjúkdómseinkennum skráðra þátttakenda, ber þessa eiginleika saman við eiginleika undirliggjandi markhópa og færir þessi gögn aftur á ráðningarsíður til að forgangsraða ráðningarviðleitni eftir þörfum. Í þessu skyni auðvelda ráðgjafarnefndir samfélagsins á hverjum ráðningarstað að taka þátt sjúklingahópa og hagsmunahópa á staðnum.

Litið er á upplýst samþykki sem langtímaferli sem nær yfir sjúklinga, trausta ráðgjafa sjúklinga, klíníska þjónustuaðila og þjálfað starfsfólk KPMP og spannar daga (fyrir AKI) upp í vikur (fyrir langvinnan nýrnasjúkdóm), allt eftir klínískri framsetningu. Ferlið felur í sér að veita aðgang að umfangsmiklu fræðsluefni auk skriflegs upplýsts samþykkis og er hannað til að tryggja að þátttakendur skilji að fullu umfang rannsóknarinnar og hugsanlegar áhættur þess.

Inntökuskilyrði voru hönnuð til að skrá þýði sem er í stórum dráttum dæmigert fyrir þessar klínísku aðstæður, þar með talið snemma klínískar framsetningar (tafla 2). Fyrir langvinnan nýrnasjúkdóm takmarkast þátttakendur við þá sem eru með áætlaða GFR Stærri en eða jafnt og 30 ml/mín/1,73m2 til að auka líkurnar á að greina frávik sem koma af stað og dreifa tiltölulega snemma sjúkdómi, sem gefur mest tækifæri til inngrips.

Fyrir AKI eru hæfisskilyrði hönnuð til að velja þátttakendur með lágmarks undirliggjandi CKD, sem gæti ruglað auðkenningu á aðferðum sem eru sértækar fyrir AKI. Sjúklingar sem gangast undir nýrnavefsýni úr húð þurfa ennfremur að hafa hækkað kreatínín í sermi sem er annaðhvort viðvarandi eða fylgir vísbendingum um áverka á parenchymal,26 á meðan sjúklingar sem gangast undir kviðsjártöku nýrna (venjulega á bráðamóttöku) hafa víðtækara sett af inntökuviðmiðum sem ætlað er að innihalda snemma AKI eða mikla hættu á yfirvofandi AKI. Sérstakir íbúar eru einnig skráðir. Fyrir langvarandi nýrnasjúkdóm er fólk með langvarandi sykursýki af tegund 1 án vísbendinga um langvinn nýrnasjúkdóm (sykursýkisnýrnasjúkdóm "viðnám") metið til að leita að leiðum sem tengjast vernd gegn langvinnri nýrnahettu. Fyrir AKI, fólk sem gengst undir könnunarskurðaðgerð sem hefur vísbendingar um snemma nýrnabilun eða er í mikilli hættu á að fá AKI eftir aðgerð, gangast undir opna vefjasýni við aðgerð.

Útilokunarviðmið voru fyrst og fremst hönnuð til að vernda öryggi þátttakenda. Þessi útilokunarviðmið voru byggð á birtum bókmenntum og klínískri reynslu og beindust að miklu leyti að því að draga úr hættu á blæðingum (tafla 2). Viðbótarviðmið útiloka fólk með nýrnasjúkdóma sem þegar er verið að rannsaka í öðrum stórum hóprannsóknum (td fólk með gauklasjúkdóma og fjölblöðrunýrnasjúkdóm) og þá sem eru með óvenjulegar klínískar aðstæður þar sem einstök frávik geta legið að baki sjúkdómnum en þar sem ekki væri ráðinn nægjanlegur fjöldi þátttakenda í að draga marktækar ályktanir varðandi meingerð.

Fylgst er með þátttakendum í 10 ár frá því að vefjasýni úr nýrna var tekið með blöndu af árlegum rannsóknarheimsóknum og fjarheimsóknum á milli til að skrá klínískt mikilvæga atburði, þar á meðal skerta nýrnastarfsemi, nýrnabilun, sjúkrahúsinnlagnir, hjarta- og æðasjúkdóma og dánartíðni ( Tafla 3). Þátttakendur sem skráðir eru í AKI fá viðbótarrannsóknarheimsókn þremur mánuðum eftir nýrnavefsýni til að koma á klínískri grunnlínu eftir AKI. Eftirlit með rafrænum sjúkraskrám og innlendum gagnagrunnum eins og bandaríska nýrnagagnakerfinu og National Death Index mun bæta við þessar aðferðir, sérstaklega til lengri tíma eftirfylgni. Umfangsmikil geymsla af sermi, blóðvökva og hvítfrumum í blóðrás sem varðveitt er fyrir DNA- og RNA-greiningu, tímasettum og blettaþvagsýnum og hægðasýnum er safnað á þeim tíma sem nýrnavefsýni og persónulegar rannsóknarheimsóknir eru teknar. Sýni úr lífgeymslu eru geymd fyrir framtíðarverkefni sem miða að því að skilja frekar meingerð sjúkdóma og þróa og staðfesta lífmerki sem endurspegla misleitni sjúkdóma. Eins og er eru engar áætlanir um að endurtaka nýrnasýni í KPMP, en það gæti komið til greina í framtíðinni.

Nýrna vefjasýni

Miðpunktur KPMP rannsóknarsamskiptareglunnar er nýrnavefjasýni, sem er notað til að búa til hefðbundna vefjafræðigreiningu sem og nýjar sameindasvipgerðir. Siðferðileg framkoma nýrnasýna er algjör krafa KPMP og hefur verið í brennidepli í umræðunni í gegnum skipulagningu og þróun. Almennt séð, meðan á skipulagsferlinu stóð, töldu læknar og vísindamenn að þótt nýrnasýni í fyrirhuguðum þýðum gætu stundum gefið gagnlegar upplýsingar fyrir greiningu eða horfur, væri ólíklegt að flestir einstakir þátttakendur hefðu beinan hag af vefjasýni þeirra.

Fulltrúar sjúklinga lýstu víðtækara hugtaki um hugsanlegan ávinning, meta þekkingu á sjúkdómsferli þeirra, jafnvel þótt það breyti ekki læknismeðferð, sem og tækifæri til að leggja óorðin þátt í samfélögum sínum með uppgötvunum. Burtséð frá hugsanlegum ávinningi, fylgir nýrnavefsýnum áhætta, þar með talið hættu á alvarlegum fylgikvillum eins og þörf á blóðgjöf, sjúkrahúsvist, nýrnamissi og dauða. áhættu fyrir hugsanlega þátttakendur og veitendur þeirra.29 Ennfremur miðar KPMP að því að lágmarka þessa áhættu og birta þær með yfirgripsmiklu upplýstu samþykkisferli sem er gagnsætt og virðir einstaklingsbundið sjálfræði. Að auki mun KPMP framvirkt safna gögnum um bæði ávinning (fyrir þátttakendur og klíníska þjónustuaðila) og áhættu til að betrumbæta upplýst samþykki með tímanum og meta betur niðurstöður vefjasýnis fyrir almennt samfélagið.

Leiðarljósið við framkvæmd nýrnavefsýnis er að hámarka öryggi sjúklinga. Öryggi hefur verið lögð áhersla á í öllu KPMP með því að þróa öryggismenningu, sérstakar öryggismiðaðar samskiptareglur og verklagsreglur til að fylgjast með og aðlaga siðareglurnar eftir þörfum (tafla 4). Margir þættir í KPMP nýrnavefjasýnisreglum eru staðlaðir, á meðan sumir þættir eru sveigjanlegir til að passa við verklagsþekkingu á einstökum KPMP ráðningarstöðum.

Allar vefjasýni af nýrna í húð eru framkvæmdar af reyndum, KPMP-vottaðum rekstraraðilum með því að nota 16-mælinálar og rauntíma myndleiðsögn. KPMP-vottaðir rekstraraðilar verða að sýna fram á að þeir hafi tekið 35 vefjasýni á undanförnum tveimur árum með meiriháttar fylgikvilla sem er innan við 10 prósent og 85 prósent vefjasýnina verða að hafa verið fullnægjandi til greiningar. Hámark fimm sendingar eru leyfðar til að ná markmiði um þrjá vefjasýniskjarna. Rekstraraðilar geta verið nýrna- eða geislafræðingar. Fyrir þátttakendur sem gangast undir opna kviðarholsskurðaðgerð munu skurðlæknar framkvæma vefjasýni með því að nota 16-mælinálar með beinni sjónmynd af nýru. Gátlistar eru notaðir til að tryggja að allar vefjasýni séu aðeins gerðar við viðeigandi aðstæður, þar á meðal til að tryggja að lífsmörk og rannsóknarstofubreytur séu innan öryggismarka. Aukaverkanir eru framvirkar sannreyndar og fylgst með af innri öryggis- og úrskurðarnefnd KPMP sem og utanaðkomandi gagnaöryggiseftirlitsnefnd og einni endurskoðunarnefnd stofnana.

Vinnsla og greining nýrnavefs

Ein helsta áskorunin fyrir KPMP er að hámarka notkun á takmörkuðum nýrnavef sem er tiltækur fyrir bæði hefðbundna meinafræðilega greiningu og margþætt sameindamat. Í þessu skyni tóku meinafræðingar, vísindamenn og nýrnafræðingar, sem spanna allar KPMP-stöðvar, í samvinnu við að hanna samstöðureglur til að vinna úr vefjasýni úr nýrna (Mynd 2). Bókunin var upplýst af röð tilraunarannsókna og felur í sér strangt gæðaeftirlit í hverju skrefi. Nýrnavefjasýnisvef er prófað af meinafræðingi í vefjasýnissvítunni og besti vefjasýnikjarninn er valinn fyrir hefðbundið vefjafræðilegt mat með reikniritum sem fáanlegt er á kpmp.org/researcher-resources/. Þessi greiningarkjarni er unnin á staðnum á ráðningarstaðnum fyrir ljóssmásjárskoðun, ónæmisflúrljómun og rafeindasmásjá, og klínísk meinafræðiskýrsla byggð á þessum kjarna er búin til og skilað til þátttakanda og klínískrar umönnunarteymis. Allur vefur sem eftir er úr þessum kjarna er síðan sendur í miðlæga lífgeymslu til rannsóknarnotkunar til að vera aðgengilegur vefjaspyrnunarstöðum fyrir margfeldisrannsóknir. Tveir aðrir kjarna eru unnar hratt fyrir djúpsameindasvipgerð og frystir til flutnings í miðlæga lífgeymslu við háskólann í Michigan.

Allar síður sýna formlega að þeir séu reiðubúnir til að taka vefjasýni úr nýrum og varðveislu vefja, þar á meðal vottun til að viðhalda færni. Öll hvarfefni og vistir eru sendar sem staðlaðar, formerktar settar frá miðlægu lífgeymslunni. Glærur sem myndaðar eru á ráðningarstöðum eru skannaðar miðlægt til stafrænnar skoðunar og greiningar og vefur sem er eyrnamerktur rannsóknarannsóknum er sendur til miðlægrar lífgeymslu og síðan dreift á vefrannsóknarstaði.

Tækni sem notuð er til nýrnavefs spannar myndgreiningu, umritunarfræði, próteinfræði og staðbundinn efnaskiptafræði (Mynd 2). Búist er við að þessi tækni muni þróast og frekari tækni verður bætt við. Lögð er áhersla á gæðaeftirlit í vinnslu og greiningu, þar á meðal gaumgæfilega að forgreiningaraðstæðum eins og meðhöndlun og geymslu vefja, áreiðanleika greiningar, samanburði á milli tækni og breytinga og sveiflu í greiningum með tímanum.

Tilvísun í nýrnavef

Tilvísunarnýrnavef sem er yfirheyrður með KPMP tækni er nauðsynlegur til að búa til nýrnaatlas í heilsu og veita samhengi fyrir nýrnasjúkdóma. Nýrnabrot og nýrnavefur frá látnum gjafa hafa verið notaðir í KPMP tilraunarannsóknum til að hámarka samskiptareglur og þróa upphafsútgáfu af viðmiðunaratlasi.30,31 Hins vegar eru þessar öflunaraðferðir háðar gripum þar á meðal blóðþurrð sem getur breytt genatjáningu og próteini og umbrotsefni verulega. innihald í vefjum. Þess vegna er KPMP að þróa samstarf og samskiptareglur til að fá betri heimildir fyrir heilbrigðum viðmiðunarnýrnavef frá lifandi nýrnagjöfum sem og fólki án klínískt augljósan nýrnasjúkdóms sem gangast undir ífarandi nýrnaaðgerðir, td nýrnaskurðaðgerð í húð fyrir einangraða nýrnabólgu. Þessir viðmiðunarvefir verða unnar og yfirheyrðir með því að nota KPMP samskiptareglur og innifalinn í KPMP vefjaatlas.

Námsárangur

KPMP kemst að ýmsum niðurstöðum í samræmi við yfirmarkmið þess (tafla 3). Þetta byrjar með mati á áhættu og ávinningi af nýrnasýninu sjálfu vegna þess að reynsla af nýrnasýnum í markhópnum er takmörkuð. Niðurstöður nýrnavefjasýnis eru staðfestar með tilvonandi spurningalistum sem lagðar eru fyrir þátttakendur, lækna og rannsakendur rannsóknarinnar ásamt nákvæmu eftirliti með aukaverkunum. Að auki er þróun á opnum nýrnavefsatlasi og undirtegundum sjúkdóma sem byggjast á sameindum álitnar skýrar afhendingar KPMP.

KPMP fylgir einnig þátttakendum fyrir hefðbundnari heilsufarsárangri, þar með talið versnun langvinnrar nýrnasjúkdóms, AKI niðurstöðum (fyrir AKI þátttakendur) og öðrum heilsutilvikum, eins og skilgreint er í töflu 4. Gögn um þessar niðurstöður eru fengnar með eftirliti með rafrænum sjúkraskrám, USRDS skrá, og landsvísu dánartíðni auk persónulegra og fjarnámsheimsókna. Alhliða viðleitni er unnin til að halda þátttakendum til klínískrar eftirfylgni, þar sem fulltrúar sjúklinga um allt KPMP og ráðgjafarnefndir samfélagsins gegna lykilhlutverki við að þróa og innleiða alhliða þátttöku- og varðveisluáætlanir.

Prufustærð

Eins og er, eru ófullnægjandi gögn til að reikna út áreiðanlegt aflmat eða úrtaksstærðir sem þarf til að ná markmiðum KPMP. Þess vegna ætlar KPMP að skrá 200 þátttakendur, fjölda sem er talinn vera öruggur og framkvæmanlegur miðað við hversu flókin klíníska siðareglur eru, á fyrsta áfanga hennar (fram um miðjan -2022). Vefsýni frá þessum þátttakendum verða notuð til að meta öryggið, búa til fyrstu útgáfur af viðmiðunarnýrnaatlasinu (ásamt viðmiðunarvefjum) og bera kennsl á upphaflega undirhópa sjúkdóma sem byggja á sjúkdómum. Ennfremur verða vefjasýni frá þessum þátttakendum notuð til að skilja breytileika innan nýrnafrumna af svipaðri ætt, milli mismunandi frumutegunda, yfir vefjasýni frá sama einstaklingi, milli einstaklinga með sömu undirtegund nýrnasjúkdóms, milli undirtegunda sjúkdóms og í tengslum við sjúkdóma undirgerðir með klínískum niðurstöðum fyrir þýða sem rannsakaðir voru og tækni sem KPMP notar. Þessi gögn munu leiðbeina útreikningum úrtaksstærðar fyrir framtíðarvinnu.

Nýrnaatlas

Nýr nýrnavefsatlas sem einkennir frumugerðir, staðsetningu og virkni í heilsu og sjúkdómum verður aðalafurð KPMP viðleitni. Atlasið mun samþætta stafræna meinafræði, umritunarfræði, próteinfræði og efnaskiptafræði með klínískum gögnum, kynna safn af samsettum fjölskala tví- og þrívíddarkortum af nýrnavef og bjóða upp á greiningar- og sjóngreiningartæki fyrir notendur (Mynd 3). Verufræði verður þróuð til að samþætta þessa íhluti merkingarlega og tengja þá við viðbótargagnaauðlindir. Atlasið mun innihalda gögn um klínískan sjúkdómslausan viðmiðunarvef til að hjálpa til við að skilja nýrna uppbyggingu og virkni í nýjum smáatriðum sem og gagnapakka sem innihalda niðurstöður frá skráðum KPMP þátttakendum með CKD eða AKI, skilgreind með nýrnavefsýni og nákvæmum klínískum eiginleikum. Nýjustu reiknirit verða notuð til að skoða stafræna vefjafræði og leita að burðarvirkjum í rauntíma. Nýrnaatlasið verður aðgengilegt í gegnum kpmp.org og mun veita aðgang að öllum unnum og hráum gögnum (eftir hreinsun) sem KPMP myndar. Aðgangsgáttir verða settar upp fyrir almenna tegund notenda, þar á meðal lækna, meinafræðinga, vísindamenn og sjúklinga.

Opinn uppspretta vettvangur

KPMP var hugsað sem opinn vettvangur til að deila nýjum gögnum á skjótan hátt með sjúklingum, læknum og vísindamönnum sem rannsaka heilsu nýrna og sjúkdóma eða rannsaka líffræði manna í stórum dráttum. Sem slíkir eru rannsakendur KPMP skuldbundnir til að gera gögn aðgengileg almenningi um leið og þau standast innra gæðaeftirlit, frá og með vorinu 2020, en vernda friðhelgi þátttakenda. Í því skyni eru KPMP gögn tiltæk til niðurhals, aðgengileg í gegnum KPMP vefsíðuna, kpmp.org. Gögn sem hafa í för með sér áhættu á einstaklingsgreiningu krefjast gagnanotkunarsamnings um aðgang sem kveður á um að ekki verði reynt að auðkenna þátttakendur að nýju. KPMP gagnamiðlunarstefnur, samskiptareglur og verklagshandbækur eru einnig ókeypis aðgengilegar á rannsóknarvefsíðunni.

Til að hámarka samþættingu, miðlun og samvinnu þróaði KPMP og notar verufræði til að flokka öll söfnuð gögn. Verufræði eru kerfi sem flokka einkenni, einkenni, aðstæður og tengsl þeirra. Notkun algengra verufræði getur auðveldað sameiningu gagna þvert á rannsóknir.32 KPMP hefur tekið forystuhlutverk í þróun og betrumbót á verufræði nýrnasjúkdóma. Til dæmis stóð KPMP fyrir alþjóðlegum nýrnamiðuðum verufræðifundi í Seattle, WA sumarið 2018.

Samstarf

KPMP hvetur einnig til nýrra samstarfs, þar á meðal samstarfs við fræðilega rannsakendur, heilbrigðiskerfi og iðnað. Slíkt samstarf er virkt óskað eftir með beiðnum um tilkynningar um fjármögnunartækifæri (https://kpmp.org/opportunitypool/) og einnig er hægt að hefja þær í gegnum viðbótarrannsóknarumsóknir til að fá aðgang að KPMP þátttakendum eða sýnum. Boðið er upp á samkeppnishæfa ferðastyrki til að kynna rannsóknarplaköt á fundum stjórnarnefndar KPMP, sem ungir rannsakendur eru sérstaklega hvattir til að sækja um. Að auki er KPMP hannað til að samþætta og sameinast öðrum atlasviðleitni, svo sem HuBMAP (https://commonfund.nih.gov/hubmap), GUDMAP (https://gudmap.org) og Human Cell Atlas (https: //www.humancellatlas.org/). Stefna KPMP utanaðkomandi samstarfs og stoðrannsókna er aðgengileg á kpmp.org.

Áskoranir

Fyrstu áskoranir KPMP fela í sér að þróa nýja siðareglur sem eru öruggar, siðferðilegar, strangar, framkvæmanlegar og ásættanlegar fyrir þátttakendur. Þessi skýrsla dregur fram grunnþætti þessarar samskiptareglur og frekari skýrslur munu veita frekari upplýsingar um þátttöku sjúklings, vefjavinnslu og meinafræði, sameindarannsóknir og gagnasýn. Fjölmargar viðbótaráskoranir eru eftir. Gæðaeftirlit verður að vera haldið við alla söfnun og greiningu vefja og gagna. Endanlegt magn af nýrnavef verður að skipta á marga upplýsandi tækni, þar á meðal efnilega nýja tækni sem kemur fram meðan á rannsókninni stendur. Nægur fjöldi þátttakenda verður að vera skráður til að takast á við allar uppsprettur breytileika, en umfang hans er ekki að fullu skilgreint. Staða nýrnavefs á einni skyndimynd í tíma verður að tengjast sjúkdómum sem þróast með tímanum og langtíma klínískum niðurstöðum. Rík klínísk svipgerðagögn um nýrnastarfsemi umfram eGFR og albúmínmigu gæti þurft til að búa til nýja sjúkdómsflokkun. Gögn verða gerð aðgengileg almenningi á þann hátt sem stuðlar að samþættingu við viðbótarauðlindir, með því að treysta á sameiginleg lýsigögn og verufræði sem krefjast frekari þróunar.

Framtíðarsýn

KPMP er nýtt frumkvæði sem leitast við að endurskilgreina og endurflokka algenga nýrnasjúkdóma með því að sameina djúpa sameinda svipgerð með klínískum eiginleikum, nýstárlegri stafrænni meinafræði og viðeigandi klínískum niðurstöðum. Gögn sem KPMP myndar munu bæta þekkingargrunninn fyrir fjölbreytt úrval rannsókna innan og utan nýrnalækninga, skipulögð í nýrnavefsatlas og dreift í gegnum opinn uppspretta vettvang. Nálægt markmið þessarar vinnu eru meðal annars að þróa nýjar undirgerðir nýrnasjúkdóma sem byggjast á kerfi sem eru algengar en ólíkar og til að hjálpa til við að bera kennsl á og forgangsraða markmiðum fyrir inngrip. Slíkar framfarir myndu styðja við klínískar rannsóknir, gera tilraunir á vettvangi kleift og aðrar nýstárlegar aðferðir til að prófa nýjar greiningar og meðferðir.33

Í því ferli stefnir KPMP að því að endurskilgreina greiningu og skilning á bæði CKD og AKI. Það mun ítarlega meta hlutverk nýrnavefsýnis við greiningu og meðferð þessara nýrnasjúkdóma. Búist er við að nýjar aðferðir við sameindagreiningu, stafræna meinafræði, myndgreiningartækni og lífupplýsingafræði verði staðlaðar fyrir greiningu nýrnasjúkdóma og nýjar samskiptareglur gætu verið þróaðar til að draga úr hættu á nýrnavefsýni, auðvelda rétt val á sjúklingum og bera kennsl á þá sem gæti haft mest gagn af málsmeðferðinni. Þessi framlög ættu að bæta ávinnings-áhættusnið nýrnavefsýnis og auka notkun þess í klínískri starfsemi. Sjúklingar geta sjálfir fengið umboð til að biðja um möguleika á nýrnavefsýni frá veitendum sínum. Að auki er hægt að þróa lífmerki til að bera kennsl á nýrnasjúkdóma nákvæmlega. Nýrnalækningar bjóða upp á ótal tækifæri til að bæta vísindi og heilsu, og KPMP ásamt svipuðum rannsóknarverkefnum mun örva áhuga á nýrnalækningum til að tæla nýja kynslóð til nýsköpunar á KPMP grunninum.

Að lokum er markmið KPMP að bæta heilsu sjúklinga með og í hættu á nýrnasjúkdómum með því að gera greiningu og meðferð á einstaklingsstigi kleift. Til að ná þessu markmiði ætla KPMP rannsakendur að efla heilbrigði nýrna nákvæmni með því að flokka undirhópa sjúkdóma til að lagskipta sjúklinga út frá sameindaháttum sjúkdómsins og auðkenna mikilvægar frumur og leiðir sem markmið fyrir nýjar klínískar aðferðir. Gögn verða sýnd og dreift í gegnum nýjan nýrnavefsatlas og deilt opinskátt til að hvetja nýjar greiningar- og meðferðaraðferðir fyrir langvinnan nýrnasjúkdóm og AKI.

Heimildir

1. Miðstöðvar fyrir sjúkdómseftirlit og forvarnir. Vefsíða eftirlitskerfis fyrir langvinna nýrnasjúkdóma. https://nccd.cdc.gov/CKD (sótt 26. ágúst 2019.

2. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN, o.fl. Klínísk einkenni nýrnasjúkdóms meðal bandarískra fullorðinna með sykursýki, 1988–2014. JAMA 2016; 316(6): 602–10. [PubMed: 27532915]

3. Al-Jaghbeer M, Dealmeida D, Bilderback A, Ambrosino R, Kellum JA. Klínísk ákvörðunarstuðningur fyrir AKI á sjúkrahúsi. J Am Soc Nephrol 2018; 29(2): 654–60. [PubMed: 29097621]

4. Kellum JA, Lameire N, Group KAGW. Greining, mat og meðferð bráða nýrnaskaða: KDIGO samantekt (1. hluti). Crit Care 2013; 17(1): 204. [PubMed: 23394211]

5. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Bráðir nýrnaskaðar og langvarandi nýrnasjúkdómur sem samtengd heilkenni. N Engl J Med 2014; 371(1): 58–66. [PubMed: 24988558]

6. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, o.fl. Alþjóðleg nýrnaheilbrigði 2017 og handan við vegvísi til að loka eyður í umönnun, rannsóknum og stefnu. Lancet 2017; 390(10105): 1888–917. [PubMed: 28434650]

7. Fox CS, Matsushita K, Woodward M, o.fl. Samtök nýrnasjúkdómamælinga við dánartíðni og nýrnasjúkdóm á lokastigi hjá einstaklingum með og án sykursýki: safngreining. Lancet 2012; 380 (9854): 1662–73. [PubMed: 23013602]

8. Breyer MD, Susztak K. Næsta kynslóð lækninga fyrir langvinnan nýrnasjúkdóm. Nature Reviews Drug Discovery 2016; 15(8): 568–88. [PubMed: 27230798]

9. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, o.fl. Samtök trypanolytic ApoL1 afbrigða með nýrnasjúkdóm í Afríku-Ameríkubúum. Vísindi (New York, NY 2010; 329(5993): 841–5.

10. Bonventre JV, Yang L. Frumusjúkdómafræði bráðs nýrnaskaða vegna blóðþurrðar. J Clin Invest 2011; 121(11): 4210–21. [PubMed: 22045571]

11. Ralto KM, Rhee EP, Parikh SM. NAD( plús ) jafnvægi í nýrnaheilsu og sjúkdómum. Náttúrudómar Nýrnalækningar 2020; 16(2): 99–111. [PubMed: 31673160]

12. Alpers CE, Hudkins KL. Múslíkön af nýrnakvilla með sykursýki. Núverandi skoðun í nýrnalækningum og háþrýstingi 2011; 20(3): 278–84. [PubMed: 21422926]

13. Brosius FC 3rd, Alpers CE, Bottinger EP, o.fl. Múslíkön af nýrnakvilla með sykursýki. J Am Soc Nephrol 2009; 20(12): 2503–12. [PubMed: 19729434]

14. Bonventre JV, Basile D, Liu KD, o.fl. AKI: leið fram á við. Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN 2013; 8(9): 1606–8. [PubMed: 23868899]

15. Breyer MD, Coffman TM, Flessner MF, o.fl. Sykursýki nýrnasjúkdómur: þjóðarviðræður. Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN 2013; 8(9): 1603–5. [PubMed: 23788618]

16. Kaskel F, Batlle D, Beddhu S, et al. Að bæta meðferð og umönnun vegna langvinnrar nýrnasjúkdóms: þjóðarsamráð. Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN 2014; 9(4): 815–7. [PubMed: 24509296]

17. Bonventre JV, Boulware LE, Dember LM, o.fl. Landssamræðan um nýrnarannsóknir: undirbúa sig til að halda áfram. Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN 2014; 9(10): 1806–11. [PubMed: 25225184]

18. KDIGO klínísk leiðbeiningar um lípíðstjórnun við langvinnum nýrnasjúkdómum. Kidney Int Suppl 2013; 3(3): 259–305.

19. Hall YN, Himmelfarb J. The CKD Classification System in the Precision Medicine Era. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12(2): 346–8. [PubMed: 27903598]

20. Lambers Heerspink HJ, Oberbauer R, Perco P, o.fl. Lyf sem uppfylla sameindagrundvöll nýrnasjúkdóms af völdum sykursýki: brúa frá sameindakerfi yfir í persónulega læknisfræði. Nephrol Dial Transplant 2015; 30 Fylgi 4: iv105–12. [PubMed: 26209732]

21. Collins FS, Varmus H. Nýtt frumkvæði um nákvæmnislækningar. N Engl J Med 2015; 372(9): 793–5. [PubMed: 25635347]

22. Obama B. Ummæli forsetans um nákvæmnislækningar. 1 30, 2015. Aðgengilegt á: https:// obamawhitehouse.archives.gov/the-press-office/2015/01/30/remarks-president-precision-medicine (sótt 20. nóvember 2019).

23. Tavassoly I, Goldfarb J, Iyengar R. Kerfislíffræði grunnur: grunnaðferðir og nálganir. Ritgerðir í lífefnafræði 2018; 62(4): 487–500. [PubMed: 30287586]

24. Mulder S, Hamidi H, Kretzler M, Ju W. Samþætt kerfislíffræði nálgun fyrir nákvæmni lyf í nýrnasjúkdómum með sykursýki. Sykursýki, offita og efnaskipti 2018; 20 Fylgi 3: 6–13.

25. Kimmel PL, Jefferson N, Norton JM, Star RA. Hvernig samfélagsþátttaka eykur NIDDK rannsóknir. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14(5): 768–70. [PubMed: 30917992]

26. Perazella MA, Coca SG, Hall IE, Iyanam U, Koraihy M, Parikh CR. Þvagsmásjárskoðun tengist alvarleika og versnun bráðs nýrnaskaða hjá sjúklingum á sjúkrahúsi. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(3): 402–8. [PubMed: 20089493]

27. Corapi KM, Chen JL, Balk EM, Gordon CE. Blæðingarkvilla vegna innfæddra nýrnavefsýnis: kerfisbundin endurskoðun og meta-greining. Am J Kidney Dis 2012; 60(1): 62–73. [PubMed: 22537423]

28. Moledina DG, Luciano RL, Kukova L, o.fl. Fylgikvillar tengdir nýrnavefjasýni hjá sjúklingum á sjúkrahúsi með bráðan nýrnasjúkdóm. Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN 2018; 13(11): 1633–40. [PubMed: 30348813]

29. Poggio ED, McClelland RL, Blank K, o.fl. Kerfisbundin endurskoðun og metagreining á fylgikvillum nýrnavefjasýnis. CJASN [í prentun] 2020.

30. Lake BB, Chen S, Hoshi M, o.fl. Einkjarna RNA-raðgreiningarleiðsla til að greina sameindalíffærafræði og meinalífeðlisfræði nýrna manna. Nat Commun 2019; 10(1): 2832. [PubMed: 31249312]

31. Menon R, Otto EA, Hoover P, o.fl. Einfrumu umritanir auðkenna brennisteinsþátta glomerulosclerosis remission endothelial biomarkers. JCI innsýn 2020; 5(6).

32. Kohler S, Vasilevsky NA, Engelstad M, o.fl. The Human Phenotype Ontology árið 2017. Kjarnsýrurannsóknir 2017; 45(D1): D865–D76. [PubMed: 27899602]

33. Heerspink HJL, Perkovic V. Nýjungar í prófunarhönnun til að flýta fyrir meðferðarframförum í langvinnum nýrnasjúkdómum: Að flytja úr stakum rannsóknum yfir í áframhaldandi vettvang. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13(6): 946–8. [PubMed: 29700075]

For more information:1950477648nn@gmail.com