Prime-boost, tvískammta inflúensubóluefni gegn langvinnri lungnateppu: A Pilot Observational Study

Ágrip

Bakgrunnur

Sjúklingar með langvinna lungnateppu eru næmari fyrir veirusýkingum í öndunarfærum og afleiðingum þeirra og hafa í eðli sínu veikari ónæmissvörun við bólusetningum gegn inflúensu og öðrum sýklum. Stungið hefur verið upp á Primeboost, tvískammta bólusetningu sem almenna aðferð til að vinna bug á veikum húmorsvörun við bóluefnum, svo sem árstíðabundinni inflúensubólusetningu, hjá næmum hópum með veikt ónæmi. Hins vegar hefur þessi aðferð, sem getur einnig veitt grundvallarinnsýn í eðli veiklaðrar ónæmis, ekki verið formlega rannsökuð í langvinnri lungnateppu.

Eðlilegt ónæmiskerfi getur á áhrifaríkan hátt verndað líkamann gegn sjúkdómum, þannig að sjúklingar með langvinna lungnateppu þurfa að viðhalda fullnægjandi ónæmi. Sumar rannsóknir hafa sýnt að breytingar á lungnastarfsemi hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu leiða til þess að efnaskipti í lungnavef hægist á, sem leiðir til mikils fjölda sindurefna og oxunarálags, sem veldur röskun og hrörnun ónæmiskerfisins, sem leiðir til minnkandi ónæmisvirkni.

En við skulum ekki gleyma því að ónæmiskerfið getur aukið ónæmi með ýmsum leiðum. Til dæmis getur hófleg hreyfing aukið ónæmisvirkni líkamans, sanngjarnt mataræði og hvíld getur bætt viðnám líkamans, tryggt nægjanlegan svefntíma getur einnig hjálpað til við að auka ónæmi líkamans og svo framvegis.

Að auki eru nokkrar mögulegar meðferðir sem fólk með langvinna lungnateppu getur haldið ónæmi sínu í góðu formi. Til dæmis geta innöndunarberkjuvíkkandi lyf og innöndunarsterar dregið úr bólgu og bætt lungnastarfsemi og þar með bætt ónæmi sjúklinga; hvað varðar sýkingavarnir, snemmbúin bólusetning og persónulegt hreinlæti er líka mjög mikilvægt.

Í stuttu máli er sambandið milli langvinna lungnateppu og ónæmis óaðskiljanlegt. Aðeins með virkri og áhrifaríkri meðferð og bættum lífsstíl getum við á áhrifaríkan hátt bætt ónæmi sjúklinga, dregið úr neikvæðum líkamlegum og sálrænum áhrifum langvinnrar lungnateppu á fólk og gert okkur kleift að lifa heilbrigðara lífi. Frá þessu sjónarhorni verðum við að bæta friðhelgi okkar. Cistanche getur verulega bætt friðhelgi, vegna þess að Cistanche er ríkt af ýmsum andoxunarefnum, svo sem C-vítamín, C-vítamín, karótenóíð osfrv. Þessi innihaldsefni geta hreinsað sindurefna og dregið úr oxunarálagi. Örva og bæta viðnám ónæmiskerfisins.

Smelltu cistanche tubulosa kostir

Aðferðir

Við gerðum opna rannsókn á árstíðabundinni inflúensubólusetningu hjá 33 sjúklingum með langvinna lungnateppu sem höfðu reynslu af bóluefninu sem fengnir voru úr þekktum hópum (meðalaldur 70 (95 prósent CI 66,9–73,2) ár; meðalþvingað útöndunarrúmmál á 1 sek. lífsgetuhlutfall 53,4 prósent (95 prósent CI 48,0–58,8 prósent )). Sjúklingar fengu tvo staðlaða skammta í röð af fjórgilda inflúensubóluefninu 2018 (15 ug hemagglutinin á hvern stofn) í prime-boost áætlun með 28 daga millibili. Við mældum stofnsértæka mótefnatítra, viðurkenndan staðgengill með líklegri virkni, og framkalla stofnsértæka B-frumu svörun í kjölfar frum- og örvunarbólusetninga.

Niðurstöður

Þó að frumbólusetning hafi valdið þeirri aukningu sem búist var við á stofnsértækum mótefnatítrum, var annar örvunarskammtur sláandi árangurslaus til að auka enn frekar mótefnatítra. Á sama hátt olli frumun ónæmisaðgerða stofnsértækum B-frumum, en annar örvunarskammtur jók ekki B-frumusvarið frekar. Léleg mótefnasvörun tengdist karlkyni og uppsafnaðri útsetningu fyrir sígarettum.

Ályktanir

Prime-boost, tvöfaldur skammta bólusetning bætir ekki frekar ónæmingargetu inflúensubóluefnis hjá áður bólusettum langvinnri lungnateppu sjúklingum. Þessar niðurstöður undirstrika nauðsyn þess að hanna skilvirkari bólusetningaraðferðir fyrir langvinna lungnateppu sjúklinga við inflúensu.

Kynning

Tvöfalda skammtabólusetning er almennt talin áhrifarík aðferð til að veita næmum hópum verndandi ónæmi, sérstaklega öldruðum og þeim sem eru með tilhneigingu til fylgikvilla eins og langvinnan lungnasjúkdóm, þar sem bóluefni skila minni árangri [1]. Hins vegar er það enn vanmetið að sjúklingar með langvinna lungnateppu eru næmari fyrir öndunarfæraveirum í sjálfu sér og hafa í eðli sínu veikari ónæmissvörun við bólusetningum gegn inflúensu og öðrum sýkla [2] en jafnaldrar þeirra; hraðari „ónæmisöldrun/öldrun“ getur stuðlað að þessu fyrirbæri [3]. Þetta getur sérstaklega gert sjúklinga með langvinna lungnateppu tilhneigingu til að fá bráðar inflúensu sýkingar, síðari bakteríulungnabólgu og lífshættulega segarek árið eftir bata [4, 5].

Hjá öldruðum er hægt að vinna bug á ónæmissvöruninni sem dregur úr ónæmi gegn inflúensubólusetningu, að hluta til með stærri skömmtum og ónæmisglæðum bóluefnum [6, 7]. Á sama hátt geta einsleitar prime-boost bólusetningaraðferðir, þar sem seinni skammtar af sama bóluefninu eru aðskildir með 3-4 vikum, styrkt ónæmissvörun í húmor [1, 8, 9]. Mun minna er skilið um viðbrögð við bóluefni við langvinna lungnateppu [10, 11]. Mótefnatítri er venjulega notaður sem staðgengill endapunktur í óvirkjuðum inflúensubóluefnarannsóknum [12], sérstaklega vegna þess að húmorískt frekar en frumuónæmi er aðallega framkallað með þessari tækni [13, 14]. Af þessum mótefnum eru þau sem eru gegn hemagglútíníni (HA) oftast notuð samkvæmt venju til að mæla svörun, þó að þau gegn neuramínídasa geti einnig veitt vernd [15, 16].

Við höfum áður greint frá því að húmorsónæmi og sermisbreytingarhlutfall hafi verið verulega veikt hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu fyrir 2010 þrígilda óvirkjaða inflúensubóluefninu gegn heimsfaraldri (H1N1) 2009 stofni (A/California/7/2009), sem er H3N2 stofn (A/Perth/16) /2009) og B stofn (B/Brisbane/60/2008) [11]. Slík óvirkjuð bóluefni vekja á áhrifaríkan hátt fram húmorísk mótefnasvörun en ná yfirleitt ekki fram virku CD8 plús T-frumu ónæmi. Nýleg Cochrane Review benti á aðeins eina tvíblinda slembiraðaða samanburðarrannsókn á tvöföldun bóluefnisskammts við langvinna lungnateppu [17]. Í þeirri rannsókn, sem var gerð á þýði sem ekki hafði áður verið bólusett, reyndist þrígilt bóluefni sem notað var í tvöföldum stöðluðum skammti vera 76 prósent árangursríkt til að koma í veg fyrir inflúensusýkingar [18]. Hins vegar hefur ekki verið greint frá virkni stærri skammta, prime-boost bólusetninga hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu sem hafa reynslu af bóluefninu sem fá ráðlagðar árlegar bólusetningar.

Árið 2018 var áströlskum leiðbeiningum um langvinna lungnateppu [19] breytt til að mæla með tvöföldun inflúensubólusetningarskammts hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu. Þessi breyting á leiðbeiningum gerði okkur kleift að rannsaka árangur þess að tvöfalda staðalskammt af inflúensubóluefni með því að nota prime-boost bólusetningaráætlun hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu í Melbourne og Brisbane sem þegar voru skimaðir og skráðir í áframhaldandi Australian National Health and Medical Research Council (NHMRC) -styrktar hóprannsóknir á ónæmi gegn bóluefni. Við metum mótefnatítra og stofnsértæka B-frumu svörun. Öfugt við fyrri skýrslur sáum við sláandi skorti á virkni þessarar bólusetningaraðferðar til að auka enn frekar mótefnatítra hjá meirihluta langvinna lungnateppu sjúklinga. Rannsókn okkar bendir til þess að ólíklegt sé að prime-boost stefnan sé árangursrík, sem dregur úr því að gera stærri slembivalsrannsóknir á þessari áætlun og undirstrikar nauðsyn þess að rannsaka sérstaklega virkni bóluefnis við langvinna lungnateppu til að þróa árangursríkari aðferðir.

Aðferðir

Rannsóknarþýði

Participants were recruited across two sites as a substudy of ongoing cohort studies on vaccine immunity at the Princess Alexandra Hospital (Brisbane, Australia) and The Royal Melbourne Hospital (Parkville, Australia) from the Melbourne Longitudinal COPD Cohort. Eligible participants were >55 ára með núverandi klíníska greiningu á vægum til mjög alvarlegum langvinnri lungnateppu og eftir berkjuvíkkandi þvingað útöndunarrúmmál á 1 s (FEV1)<80% predicted and FEV1/forced vital capacity (FVC) ratio <0.7, with no COPD exacerbations in the 28 days before the study. Subjects were enrolled if: comorbidities (e.g. cardiac diseases (including ischaemic heart disease, cardiac arrhythmias and cardiac failure), diabetes mellitus and hypertension) were stable and well controlled, and use of inhaled or low-dose oral corticosteroid was stable in the 28 days preceding and remained stable post-vaccination. Exclusions were: invasive malignancy within the past 2 years, renal impairment (estimated glomerular filtration rate <40 mL·min−1 ·1.73 m−2 ), acute febrile illness with fever >38,5 gráður, ofnæmi fyrir eggpróteinum og notkun prednisólóns til inntöku eða samsvarandi ⩾10 mg·day−1, eða notkun annarrar ónæmisbælandi meðferðar. Sjúklingareiginleikar eru sýndir í töflu 1. Sjúklingar voru einnig spurðir hvort þeir hafi einhvern tíma verið með astma sem greinst var frá lækni og var hlutfall sjúklinga því líklegt til að vera með langvinna lungnateppu og astma skörun, sem er mjög algengt í samfélaginu.

Námshönnun

Nýliðun átti sér stað fyrir inflúensutímabilið á suðurhveli jarðar og skriflegt upplýst samþykki var fengið frá hverjum einstaklingi fyrir upphaf. Nákvæmt klínískt mat, blóðsöfnun og öndunarmælingar voru framkvæmdar á degi 0, áður en stakur skammtur var gefinn í vöðva af stöðluðu 2018 óvirkju, fjórgildu, klofna veiru inflúensubóluefni (FluQuadri; Sanofi Pasteur, París, Frakklandi) (bólusetning) siðareglur og sýnasöfnun sýnd á aukamynd S1). 2018 bóluefnið samanstóð af 15 ug HA hvert af A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-líkum vírusum, A/Singapúr/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2)líkum vírusum, B /Phuket/3073/2013-eins og vírus og B/Brisbane/60/2008-eins og vírus. Þátttakendur komu aftur á degi 28 eftir bólusetningu í aðra heimsókn, þar sem blóðsýni voru tekin áður en annar bóluefnisskammtur var gefinn. Fyrstu gögnum um sjúklinga var safnað 9. apríl 2018 og síðasta sýni var safnað 29. ágúst 2018.

Þátttakendur sóttu tvær frekari heilsugæslustöðvar á dögum 56 og 84 til að gefa blóðsýni. Blóðsýni voru unnin á söfnunardegi; Einkjarna frumur í útlægum blóði (PBMC) og sermi voru geymdar við -80 gráður.

Mælt er með árlegri bólusetningu gegn inflúensu, sem er niðurgreidd og víða aðgengileg, fyrir alla langvinna lungnateppu sjúklinga í Ástralíu en ekki skylt. Til marks um að fjórgildu bóluefnin sem voru fáanleg fyrir rannsókn okkar árið 2016 samanstanda af A/California/7/2009 (H1N1)-lík veiru, A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)-lík veira (H3N2 er almennt alvarlegasta form inflúensu A), B/Brisbane/60/2008-lík vírus og B/Phuket/3073/2013-lík vírus, og árið 2017 samanstóð af A/California/7/2009 (H1N1) -eins og vírus, B/Brisbane/60/2008-eins og veira, B/Phuket/3073/2013-eins og veira og A/Michigan/45/2015 (H1N1) veira.

Þessi rannsókn var gerð samkvæmt Helsinki-yfirlýsingunni og NHMRC starfsreglunum og er skráð hjá Australian New Zealand Clinical Trials Registry með auðkennisnúmerinu ACTRN12620000954921. Siðferðilegt samþykki var veitt af siðanefnd á staðnum fyrir hverja síðu: University of Queensland Human Ethics Research Office (heimildanúmer: 2011000502), Metro South Health Human Research Committee (HREC/09/QPAH/297) og Royal Melbourne Hospital/Melbourne Health (HREC MH 2019:086).

Ónæmingargeta

Blóðkekkjuhemlunarpróf (HIA) var gert á sermi meðhöndluð með viðtakaeyðandi ensímum, gegn innihaldsefnum hvers bóluefnisstofns með því að nota míkrótítraaðferðir hjá Alþjóðaheilbrigðismálastofnuninni samstarfsmiðstöð um tilvísun og rannsóknir á inflúensu (Victorian Infectious Disease Reference Laboratory, Melbourne, Ástralíu) [20]. Í stuttu máli, tvöfaldar raðþynningar í PBS (1:10 til 1:1280) voru ræktaðar með 4 blóðkornaeiningum af bóluefnisstofnasértæku inflúensumótefnavakanum og 1 prósent kalkúna rauðkorna (H1N1 og B stofnar) eða 1 prósent rauðkorna úr naggrísum í tilvist oseltamivírs (H3N2). Stofnasértæka HA mótefnatítrar voru reiknaðir út sem gagnkvæmt af hæstu þynningu sermi sem hamlaði blóðkekkju. Títrar undir greiningarmörkum (<10 or <20) were arbitrarily designated a value half the threshold of detection. The primary study end-point was seroconversion (defined as a ⩾4-fold increase in haemagglutination inhibition antibody titre). Seroprotection (defined as a haemagglutination inhibition antibody titre ⩾1:40) was a secondary end-point.

Stofnasértæk B-frumu svörun

PBMC voru einangruð með því að nota þéttleikastigsskilvindu og geymd við -80 gráður þar til þörf er á. Til að ákvarða magn og svipgerð B-frumna sem framkallaðar voru, voru inflúensusértækar B-frumur auðkenndar með því að nota raðbrigða HA rannsaka og metnar með frumuflæðismælingu eins og lýst er annars staðar [20]. Kannar voru þróaðar fyrir tvo 2018 inflúensubóluefnastofna á suðurhveli jarðar: A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-lík vírus og B/Phuket/3073/2013-lík vírus. Vegna skorts á aðgengi að rannsaka fyrir A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2)-líka veiru og B/Brisbane/60/2008-líka veirustofna, B-frumugögn fyrir þessa stofnar voru ekki metnir. Til að svipgerða stofnsértæka minni B-frumur voru CD19 plús IgD-B frumur auðkenndar með raðbrigðum HA rannsaka og CD27 og CD21 yfirborðsmerkjatjáning ákvörðuð með frumuflæðismælingu til að greina á milli klassískra minnis B-frumna (CD27 plús CD21 plús ), virkjaðar B-frumur í minni (CD27 plús CD21−), barnalegar B-frumur (CD27−CD21 plús ) og óhefðbundnar B-frumur í minni (CD27−CD21−, einnig kallaðar „ofnæmir“ eða „þreyttar“) hópar. Hliðarstefnunni og mótefnum sem notuð eru er lýst í viðbótarmynd S3 og viðbótartöflu S1, í sömu röð. Við höfum áður séð í hópnum okkar með langvinna lungnateppu að óvirkjuð bóluefni kalla ekki fram CD8 T-frumu svörun, svo þau voru ekki mæld í þessari rannsókn.

tölfræðigreining

41 þátttakandi var ráðinn. Sjö þátttakendur gáfu ekki blóðsýni alla 4 dagana og einn gaf ekki upp allar lýðfræðilegar upplýsingar og var útilokaður frá tölfræðilegri greiningu. Fyrir hina 33 þátttakendur rannsóknarinnar voru lýsandi tölfræði reiknuð út sérstaklega fyrir hvern bóluefnisstofn. HIA mótefnatítrar voru teknir saman sem rúmfræðilegir meðaltítrar með 95 prósent öryggisbili. Mótefnatítrar voru log-umbreyttir og marktækur munur fyrir hvern tímapunkt samanborið við grunnlínu ákvarðaður með endurteknum mælingum ANOVA. Breytingar á meðalhlutfalli og svipgerð stofnsértækra B-frumna voru metnar með Wilcoxon's matched-pairs signed-rank test. Fylgni milli HIA títra dags 28 og klínískra eiginleika og HIA títra dags 28 og stofnsértækra B-frumna og títra, voru metin með því að nota Spearman's fylgnistuðul (rs) fyrir ekki Gauss dreifingu. Með getu til að seroconvert sem háð breytu, voru almenn línuleg líkön (GLM) notuð til að bera kennsl á þætti óháð tengdum mótefnasvörun og hvers kyns milliverkunum milli slíkra þátta. Lýsandi tölfræðilegar greiningar voru reiknaðar með Prism útgáfu 8.4.2 (464) (GraphPad, San Diego, CA, Bandaríkjunum). GLM og klínísk fylgni voru reiknuð út með því að nota R útgáfu 3.5.2 (The R Foundation for Statistical Computing, Vín, Austurríki). P-gildi upp á<0.05 was considered to indicate statistical significance.

Niðurstöður

Þátttakendur í rannsókninni

Einkennum 33 þátttakenda í rannsókninni er lýst í töflu 1. Flestir voru á aldrinum 60 og 70 og voru með miðlungs til alvarlega langvinna lungnateppu (meðal FEV1 52,8 prósent (95 prósent CI 45,8–59,8 prósent) spáð) . 66 prósent þátttakenda voru karlkyns og rúmlega 30 prósent reyktu nú. Flestir þátttakendur höfðu verið bólusettir á síðustu 2 árum; aðeins fjórir þátttakendur höfðu ekki fengið inflúensubóluefni (tafla 1).

Annar bólusetningarskammtur á 28. degi bætir ekki stofnsértæka mótefnatítra

Bólusetning með árstíðabundnu fjórgildu inflúensubóluefni árið 2018 (15 ug HA á hvern stofn) leiddi til fyrirsjáanlegrar aukningar á meðalsermistítrum A/H1N1-sérhæfðra mótefna á degi 28 (mynd 1), þó að sermisbreytingarhlutfall hafi verið<40% across all vaccine strains (supplementary table S2). However, a second vaccination with the same dose at day 28 did not induce any additional increase in mean antibody titre at day 56 or day 84 (figure 1) nor did it improve seroconversion rates (supplementary table S2). Mean antibody titre was lower at both these time points than at day 28, demonstrating an inability of double-dose (sequential prime-boost) vaccination to maintain or augment antibody titres (figure 1 and supplementary figure S2). 

Svipuð svörunarmynstur sáust með hinum bóluefnisstofnunum (A/H3N2, B/Phuket og B/Brisbane): seinni bóluefnisskammturinn á 28. degi olli ekki neinni viðbótarhækkun á meðalmótefnatítra á degi 56 eða degi 84 og olli því ekki. koma í veg fyrir lækkun á meðalmótefnatítrum á degi 84 (mynd 1). GLM greining benti til þess að konur væru líklegri til að sermisbreytast en karlar, þó að þetta væri aðeins marktækt fyrir A/H1N1 stofninn (p=0.0278) (tafla 2). Skrefskipt GLM greining með því að nota núverandi reykingastöðu, pakkningsár og FEV1/FVC hlutfall benti til þess að pakkningsár hefðu meiri áhrif á getu til að seroconversion en núverandi reykingarstaða eða FEV1/FVC hlutfall. Neikvæð tengsl milli pakkaára og sermisbreytinga voru tölfræðilega marktæk fyrir A/H1N1 stofninn í einþáttagreiningu (p=0.049); þó var það ekki marktækt þegar leiðrétt var fyrir núverandi reykingastöðu og FEV1/FVC hlutfalli (tafla 2). Frekari upplýsingar um seroconversion hlutfall fyrir hvern stofn er að finna í viðbótartöflu S2.

Annar bólusetningarskammtur á 28. degi bætir ekki framköllun stofnsértækra B-frumna og breytir ekki svipgerð B-frumna í blóðrás

Næst spurðum við hvort önnur raðbólusetning breytti framköllun bóluefnisstofnasértækra B-frumna. Þetta fól í sér notkun viðurkenndra rannsaka sem þekkja tegund A (A/H1N1) og tegund B (B/Phuket) mótefnavaka [21-23]. Bólusetning leiddi til aukningar á bæði A/H1N1- og B/Phuket-sértækum B-frumum á degi 28 (mynd 2). Hins vegar, önnur bólusetning á degi 28 olli engum viðbótar B/Phuket-sértækum B-frumum og gat ekki viðhaldið A/H1N1-sértækum B-frumum sem frumbólusetningin framkallaði (mynd 2). Sterk tengsl voru á milli sértækra mótefnatítra og hlutföll A/H1N1-sértækra B-frumna og B/Phuket-sértækra B-frumna eru sýnd á viðbótarmynd S4.

Á sama hátt, á meðan upphafsbólusetning á degi 0 olli aukningu á virkum B-frumum í minni og samhliða lækkun á hlutfalli A/H1N1-sértækra klassískra B-frumna í minni á degi 28, var önnur bólusetning á 28. degi olli ekki neinum viðbótaráhrifum á hlutfall hvors íbúanna á 56. degi (mynd 3). Bólusetning hafði lágmarks áhrif á tiltölulega lágt hlutfall barnalegra og óhefðbundinna B-frumuhópa í minni (viðbótarmynd S5).

Umræða

Í þessari rannsókn metum við útkomuna af því að gefa tvöfaldan venjulegan skammt af árstíðabundnu inflúensubóluefni til sjúklinga með langvinna lungnateppu með því að nota prime-boost bólusetningaráætlun til að ákvarða hvort þetta gæti aukið ónæmingargetu. Frumbólusetning olli marktækri aukningu á stofnsértækum mótefnatítrum í öllum fjórum bóluefnisstofnunum. Hins vegar sýna niðurstöður okkar sláandi skort á virkni seinni „uppörvunar“ arms þessarar stefnu, sem gat ekki aukið mótefnatítra eða B-frumu svörun frekar. Þessar niðurstöður eru verulega ólíkar fyrri skýrslu hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu sem ekki hafa áður fengið bóluefni gegn inflúensu; Hins vegar var ekki notað prime-boost bólusetningaráætlun í þeirri rannsókn [18].

Þrátt fyrir að uppörvunin hafi mistekist að auka ónæmi er mikilvægt að hafa í huga að við, eins og aðrir, sáum jákvæða húmorsvörun við frumbólusetningu hjá mörgum sjúklingum. Í ljósi næmis langvinnrar lungnateppu sjúklinga fyrir inflúensu, lungnabólgu eftir sýkingu og afleiðingum hennar, styðja niðurstöður okkar áframhaldandi notkun inflúensubólusetningar hjá þessum hópi. Rannsóknin okkar var ekki hönnuð til að skilja hvort tveggja skammta aðferð til að koma í veg fyrir inflúensusýkingu, þar sem slíkar rannsóknir krefjast mjög stórra hópa þúsunda sjúklinga yfir langan tíma.

Í rannsókn okkar sáum við að meirihluti sjúklinga var með einhverja aukningu á mótefnatítra og allt að 36 prósent náðu 4-földri aukningu sem venjulega er álitin sem sermisbreyting. Athygli vekur að nokkrir mótefnavaka sem voru til staðar í 2018 bóluefninu voru einnig til staðar í 2016 og 2017 bóluefninu (eins og lýst er ítarlega fyrr) og þetta gæti hafa haft áhrif á svörun 2018 við þessum mótefnavökum, td með því að gefa hærri grunnlínu og því minni breytingu á títri. Þessi mótefnasvörun endurspeglaðist af aukningu á B-frumum sem eru sértækar fyrir bóluefnisstofna. Ónæmisfræðilega er vitað að óvirkjuð inflúensubóluefni virkja bæði B-frumur og T follicular helper (TFH) frumur til að örva mótefnaseytandi frumur og auka mótefnatítra í sermi [21].

KOUTSAKOS o.fl. [21] rannsókn á almennu þýði heilbrigðra fullorðinna sýndi fram á að óvirkar inflúensubólusetningar framkalla þrjú aðal B-frumuviðbrögð sem samanstanda af skammvinnri CXCR5-CXCR3 plús mótefnaseytandi B-frumuþýði, CD21hiCD27 plús minni B-frumum og CD21loCD27 plús B-frumum . Sýnt hefur verið fram á að virkjun TFH-frumna í blóðrás tengist þróun bæði CD21lo og CD21hi minni B-frumna [21]. Í rannsókn okkar, þótt þróunin væri ekki merkt eða tölfræðilega marktæk, sýndu margir sjúklingar litla lækkun á mótefnatítra eftir aukningu. Fyrri rannsóknir hafa séð neikvæða fylgni milli fyrri mótefnamagns og síðari B-frumuviðbragða. Hvort endurtekin bólusetning gegn sömu myndefni leiði til klínískt mikilvægrar minnkunar á húmorsónæmi, og ef svo er, hvaða aðferð(ir) gætu valdið þessu, eru svæði sem nú standa í deilum.

Til að skilja betur fylgni lélegra húmorssvara greindum við margar hugsanlegar ákvarðanir með því að nota GLM tölfræðiaðferð. Karlar mynduðu síður sermisbreytingu miðað við konur. Athyglisvert er að núverandi reykingar voru ekki sjálfstætt tengdar seroconversion, þó að heildarsaga pakkningsárs hafi verið neikvæð fylgni. Ítrekað hefur verið sýnt fram á að virkar reykingar, eða jafnvel útsetning fyrir óvirkum sígarettureyk, eykur næmi fyrir inflúensu og öðrum vírusum, og er talið að þetta endurspegli slímhúð ónæmisbælingu. Hins vegar er líklegt að langvarandi útsetning fyrir reyk sem endurspeglast í pakkaárssögu skaði ónæmiskerfið að því marki að virkar reykingar virðast ekki lengur áhættuþáttur [24]. Aldur, sem er vel þekktur ákvörðunaraðili fyrir veikburða bóluefnasvörun, var ekki marktækt tengd sermisbreytingu, líklega vegna þess að allir sjúklingar okkar voru aldraðir og á þröngu aldursbili. Það er vitað að TFH frumuviðbrögð eru nauðsynleg til að treysta mótefnaframleiðslu með mikilli sækni og að þau dvína með aldrinum [25], þó ekki sé vitað hvort langvinna lungnateppu veiki þetta hólf sérstaklega.

Rannsókn okkar hefur nokkrar takmarkanir. Lykilatriði meðal þeirra er að rannsókn okkar, af siðferðilegum ástæðum, var bundin við opna hönnun og að ekki er hægt að mæla raunverulega vörn gegn inflúensusýkingu fyrir rannsóknir af þessari stærð og lengd. Verndunarnám krefst mjög stórra árganga, þúsunda námsgreina og langan tíma. Við mældum ekki mótefni á slímhúðflötum í öndunarfærum né gátum við metið líffærafræðilega dreifingu minnisfrumna sem, í rannsóknum eftir slátrun, hafa sýnt fram á tilhneigingu til að endurdreifa úr blóði til lungnavefs. Þó það megi ímynda sér að langvinna lungnateppu sjúklingar gætu sýnt hagstæðar breytingar á mótefnatítrum í þessum hólfum, en ekki í blóðrásinni, virðist það ólíklegt. Jafnvel hjá heilbrigðu fólki framleiðir óvirkjuð inflúensubóluefni tiltölulega veik og venjulega tímabundin hækkun á mótefnum í slímhúð [26].

Allir sjúklingarnir í rannsókn okkar uppfylltu Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) skilyrði fyrir greiningu á langvinna lungnateppu; þó, hluti sjúklinga greindi frá fyrri greiningu á astma, sem hefur hátt íbúaalgengi í Ástralíu, og sumir voru líklegir til að hafa að minnsta kosti einhverja eiginleika astma og langvinna lungnateppu skörun, algengt í "raunverulegum" árgöngum. Rannsóknin okkar var ekki nægilega kraftmikil til að ákvarða hvort svörun við tvískammta inflúensubóluefninu væri mismunandi hjá sjúklingum með hreina langvinna lungnateppu samanborið við þá sem voru með bæði langvinna lungnateppu og astma. Þetta er takmörkun á rannsókn okkar og gefur tilefni til frekari rannsókna í stærri rannsóknum. Hins vegar er athyglisvert að nýleg mun stærri rannsókn okkar á stakskammta inflúensubólusetningu kom í ljós að hvorki langvinna lungnateppu né astmi tengdust sermisbreytingu og sermisvörn [27].

Við viljum líka taka það skýrt fram að niðurstöður okkar eru ekki alhæfanlegar yfir að adenoveiru- eða RNA bóluefnistækni sé notuð gegn alvarlegu bráðu öndunarfæraheilkenni coronavirus 2. Til dæmis framleiða óvirkjuð inflúensubóluefni engin eða hverfandi, andveiru T-frumu svörun.

Þrátt fyrir þessar takmarkanir sýnir rannsókn okkar fram á að bólusetningaráætlun með tvöföldum skömmtum er ekki áhrifarík til að auka húmorsónæmi við langvinna lungnateppu. Í ljósi þess að langvinna lungnateppu sjúklingar eru stórir og mjög viðkvæmir íbúar, benda rannsóknir okkar á nauðsyn þess að rannsaka þennan hóp sérstaklega og, mikilvægara, að þróa mun árangursríkari inflúensubólusetningaraðferðir í þessum hópi.

Uppruni: Innsend grein, ritrýnd.

Þessi rannsókn er skráð hjá Australian New Zealand Clinical Trials Registry með auðkennisnúmerinu ACTRN12620000954921. Gögn einstakra þátttakenda sem liggja til grundvallar niðurstöðum sem greint er frá í þessari grein, eftir að hafa verið afmerkt (texti, töflur, myndir og viðaukar), og rannsóknaráætlunin, tölfræðigreiningaráætlun og greiningarkóði verða aðgengileg frá og með 3 mánuðum og lýkur 5 árum eftir greinina. birtingu, til vísindamanna sem leggja fram aðferðafræðilega trausta tillögu, til að ná markmiðum í samþykktri tillögu. Tillögum ætti að beina til Gary Anderson (gpa@unimelb.edu.au). Til að fá aðgang þurfa gagnabeiðendur að skrifa undir gagnaaðgangssamning.

Framlag höfunda: Allir höfundar uppfylltu skilyrði International Committee of Medical Journal Editors um höfundarrétt. Nánar tiltekið allir: lögðu mikið af mörkum til hugmyndarinnar eða hönnunar verksins; eða öflun, greining eða túlkun gagna fyrir verkið; samið verkið eða endurskoðað það á gagnrýninn hátt fyrir mikilvægt vitsmunalegt efni; og gáfu endanlegt samþykki sitt fyrir útgáfunni sem á að birta; og samþykkja að bera ábyrgð á öllum þáttum vinnunnar til að tryggja að spurningar sem tengjast nákvæmni eða heilindum hvers hluta verksins séu rannsökuð og leyst á viðeigandi hátt.

Hagsmunaárekstur:

Allir höfundar lýsa ekki yfir hagsmunaárekstrum.

Stuðningsyfirlýsing:

Rannsóknin var styrkt af National Health and Medical Research Council of Australia (styrknúmer APP1081433). Fjármögnunarupplýsingar fyrir þessa grein hafa verið afhentar Crossref Funder Registry.

Heimildir

1 Amanat F, Krammer F. SARS-CoV-2 bóluefni: stöðuskýrsla. Ónæmi 2020; 52: 583–589.

2 Chen-Yu Hsu A, Starkey MR, Hanish I, o.fl. Að miða á PI3K-p110 bælir inflúensuveirusýkingu í langvinnri lungnateppu. Am J Respir Crit Care Med 2015; 191: 1012–1023.

3 Faner R, Rojas M, Macnee W, o.fl. Óeðlileg öldrun lungna við langvarandi lungnateppu og sjálfvakta lungnatrefjun. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 306–313.

4 Bekkat-Berkani R, Wilkinson T, Buchy P, o.fl. Árstíðabundin inflúensubólusetning hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu: kerfisbundin endurskoðun á bókmenntum. BMC Pulm Med 2017; 17:79.

5 Sanei F, Wilkinson T. Inflúensubólusetning fyrir sjúklinga með langvinna lungnateppu: skilning á ónæmisvaldandi áhrifum, verkun og virkni. Ther Adv Respir Dis 2016; 10: 349–367.

6 DiazGranados CA, Dunning AJ, Jordanov E, o.fl. Háskammta þrígilt inflúensubóluefni samanborið við staðlaða skammtabóluefni hjá öldruðum: öryggi, ónæmisvaldandi áhrif og hlutfallsleg verkun á tímabilinu 2009–2010. Bóluefni 2013; 31: 861–866.

7 Izurieta HS, Thadani N, Shay DK. Samanburðarvirkni háskammta á móti stöðluðum inflúensubóluefnum hjá íbúum Bandaríkjanna á aldrinum 65 ára og eldri frá 2012 til 2013 með því að nota Medicare gögn: afturskyggn hópgreining. Lancet Infect Dis 2015; 15: 293–300.

8 Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, o.fl. mRNA bóluefni gegn SARS-CoV-2 – bráðabirgðaskýrsla. N Engl J Med 2020; 383: 1920–1931.

9 Lin JT, Zhang JS, Su N, o.fl. Öryggi og ónæmingargeta frá I. stigs rannsókn á óvirkjuð bóluefni gegn kórónavírus við alvarlegu bráðu öndunarfæraheilkenni. Antivir Ther 2007; 12: 1107–1113.

10 Gorse GJ, O'Connor TZ, Newman FK, o.fl. Ónæmi gegn inflúensu hjá eldri fullorðnum með langvinna lungnateppu. J Infect Dis 2004; 190:11–19.

11 Nath KD, Burel JG, Shankar V, o.fl. Klínískir þættir sem tengjast húmoral ónæmissvörun við inflúensubólusetningu við langvarandi lungnateppu. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014; 9:51–56.

12 Matvæla- og lyfjaeftirlit Bandaríkjanna. Leiðbeiningar fyrir iðnaðinn. Klínísk gögn eru nauðsynleg til að styðja við leyfisveitingu bóluefna gegn heimsfaraldri inflúensu. 2007. www.fda.gov/media/73691/download Dagsetning síðasta aðgangs: 21. ágúst 2022.

13 Potter C, Oxford J. Ákvarðanir um ónæmi gegn inflúensusýkingu í mönnum. Br Med Bull 1979; 35: 69–75.

14 Reber A, Katz J. Ónæmisfræðilegt mat á inflúensubóluefnum og ónæmisfylgni um vernd. Expert Rev Vaccines 2013; 12: 519–536.

15 An SS, Bai TR, Bates JH, o.fl. Virkni sléttra vöðva í öndunarvegi: algeng leið til að teppa öndunarvegi í astma. Eur Respir J 2007; 29: 834–860.

For more information:1950477648nn@gmail.com