Oncolytic immunovirotherapy fyrir hágæða glíóma: Ný og þróandi meðferðarvalkostur

Glioblastoma er ein af erfiðustu æxlistegundum til að meðhöndla, með háa sjúkdóma og dánartíðni með tiltækum meðferðum (skurðaðgerð, geislameðferð og krabbameinslyfjameðferð). Ónæmislyf eins og krabbameinsvírusar (OVs), Immune Checkpoint inhibitors (ICIs), Chimeric Antigen Receptor (CAR) T frumur og Natural Killer (NK) frumumeðferðir eru nú mikið notaðar sem tilraunameðferð við meðhöndlun glioblastoma.

Glioblastoma er algengt heilaæxli sem oft veldur óþægindum fyrir líf sjúklinga, sérstaklega þegar það kemur upp, sem veldur röð taugaeinkenna. Þess vegna, til að meðhöndla glioblastoma, þurfum við að huga að ýmsum þáttum, einn þeirra er ónæmi.

Ónæmi vísar til varnarkerfis líkamans, sem getur staðist innrás sjúklegra þátta eins og vírusa, baktería og æxla. Fyrir sjúklinga með glioblastoma, ef ónæmi líkamans er veikt, getur það haft áhrif á meðferðaráhrif og batahraða. Þess vegna þurfum við að bæta ónæmi sjúklinga með ýmsum hætti svo þeir komist betur yfir sjúkdóminn.

Í fyrsta lagi er sanngjarnt mataræði og holl næring mjög mikilvæg til að bæta friðhelgi. Sjúklingar ættu að velja matvæli með hærra próteininnihaldi, eins og fisk, kjöt, mjólkurvörur o.s.frv., og borða meira af ávöxtum og grænmeti til að tryggja fullnægjandi inntöku vítamína og steinefna í líkamanum.

Í öðru lagi getur næg hvíld og rétt hreyfing einnig hjálpað til við að auka ónæmi. Sjúklingar geta tekið þátt í léttum æfingum eins og göngu, jóga, Tai Chi o.s.frv., til að létta líkamlega þreytu og bæta friðhelgi þeirra.

Að lokum gegnir gleðilegt skap einnig mikilvægu hlutverki við að bæta friðhelgi. Sjúklingar ættu að reyna að draga úr kvíða og spennu, viðhalda hamingjusömu skapi og slaka á náttúrulega, til að draga úr líkamlegri streitu og bæta friðhelgi.

Í stuttu máli er glioblastoma alls staðar nálægur sjúkdómur og þurfa sjúklingar að bæta ónæmi sitt á ýmsan hátt til að berjast gegn sjúkdómnum á skilvirkari hátt. Við eigum að vera jákvæð og veita sjúklingum hjálp og stuðning frá öllum hliðum svo þeir geti skínt í ljós lífsins. Það má sjá að við þurfum að bæta friðhelgi okkar. Cistanche getur verulega bætt friðhelgi, vegna þess að kjöt er ríkt af ýmsum andoxunarefnum, svo sem C-vítamín, karótenóíðum osfrv. Þessi innihaldsefni geta hreinsað sindurefna og dregið úr oxunarálagi, Bætt viðnám ónæmiskerfisins.

Smelltu cistanche deserticola viðbót

Krabbameinseyðandi veirumeðferð er vaxandi form krabbameinsmeðferðar, sem notar efni náttúrunnar til að miða á og eyðileggja glioma frumur. Nokkrar krabbameinslyfjaveirur hafa sýnt fram á getu til að sýkja og greina glioma frumur með því að framkalla frumufrumur eða koma af stað ónæmissvörun gegn æxli. Í þessari smáúttekt ræðum við hlutverk OV meðferðar (OVT) í illkynja glioma, með áherslu á áframhaldandi og lokið klínískum rannsóknum og þeim áskorunum og sjónarmiðum sem fylgja í kjölfarið í síðari köflum.

LYKILORÐ:

Ónæmismeðferð, krabbameinslyfjaveira, hágæða glioma, ónæmi gegn æxlum.

Kynning

Glioblastoma (GBM) er algengasta frumheilaæxlið hjá fullorðnum sem einkennist af árásargjarnri hegðun, alls staðar framvindu og banvænum afleiðingum hjá flestum sjúklingum þrátt fyrir árásargjarnar meðferðaraðferðir sem fela í sér skurðaðgerð, geislameðferð og krabbameinslyfjameðferð (1).

Á undanförnum árum hafa háþróaðar, persónulegar og markvissar ónæmismeðferðaraðferðir komið fram sem ný lækningalyf í vopnabúnaðinum gegn glioblastoma. Þetta hefur verið vegna hægfara veðrun á kanónískri forsendu heilans sem líffæris með ónæmisréttindi (2). Víða notaðar ónæmismeðferðarmeðferðir fela í sér einstofna mótefni, stöðvunarhemla, krabbameinsbóluefni, ættleiðingarfrumnaflutning, bóluefni gegn dendritic frumu og CAR-T frumur. Hins vegar sýna glioma venjulega ónæmisfræðilega köld einkenni með takmarkaðar ónæmisfrumur tiltækar sem eru nauðsynlegar fyrir ónæmisárás á æxlið (3). Þar af leiðandi hafa fyrstu hvetjandi gögnin ekki skilað sér í ávinningi af lifun í slembiröðuðum rannsóknum (4) og verulega mildað upphaflega bjartsýni. Þessi áföll ýta undir þróun nýrra ónæmislækningaaðferða sem ná réttu jafnvægi milli verkunar og eiturverkana. Oncolytic Virotherapy (OVT) er ein svo spennandi ný nálgun á sjóndeildarhringnum í persónulegri meðferð með glioma.

Oncolytic veirur

Krabbameinsvírusar eru veiklaðar veirur sem eru ræktaðar á rannsóknarstofu sem sýna getu til að miða á og uppræta æxlisfrumur á sama tíma og líkja eftir náttúrulegum vaxtarferlum. Tilbúið veiklað afritunarhæf vírus var gerð möguleg með því að innleiða samruna nútíma aðferða, þar á meðal sameinda-, frumu- og klónunarverkfræði með meiri skilning á erfðafræðilegri samsetningu vírusa (5).

Með stöðugri aukningu á verkun og öryggissniði er hægt að nota vírusa til að meðhöndla krabbamein. Þessar sérsmíðuðu vírusar eru hannaðar til að vera ekki sjúkdómsvaldandi og geta borist inn í hýsilumhverfið í gegnum viðtaka og beint krabbameinsfrumum sérstaklega. Eftir færsluna er krabbameinsónæmissvörun og æxlislýsa virkjuð (Mynd 1). Þessar vírusar geta sent frá sér viðvörunarmerki sem hvetja ónæmiskerfi líkamans til að hefja æxlishemjandi viðbrögð. Fyrrverandi eðli ónæmisstýringar, ásamt því að vera tiltækir hentugir ferjur með taugafrumuvirkni, gera glioma aðlaðandi valkost fyrir OVT. Að auki hefur OVT fleiri kosti umfram núverandi glioma meðferð, þar á meðal getu til beina innrásar í taugafrumur, frumudauða-óháð frumusundrun, virkjun og nýliðun ónæmisfrumna til heilans. Í næstu köflum verður stuttlega fjallað um nokkra þætti OVT og núverandi og framtíðarsjónarmið í þessu sambandi.

Oncolytic veirur fyrir markvissa meðferð gegn glioma

Afritunarhæfar veirur eru nú notaðar í meðferð gegn glioma. Afritunarhæfar veirur hafa meðferðaráhrif sín með beinni verkun með leysingu æxlisfrumna eða með óbeinni verkun með mótun á glioma-tengdum apoptotic ferlum (6). Þar að auki eru afritunarhæfar vírusar erfðabreyttar til að endurtaka og magna upp með skilyrðum aðeins í æxlisfrumunni án afkastamikilla sýkingar á eðlilegum frumum (Mynd 1A). Að auki hafa afritunarhæfu OVs mikla flutningsskilvirkni (7).

Áberandi einkenni krabbameinslyfjaveiru gera þá aðlaðandi frambjóðanda fyrir ónæmismeðferð gegn glioma

Oncolytic veirur (OVs) hafa ákveðna eðlislæga eiginleika sem gera þá aðlaðandi valkosti sem de-novo ónæmismeðferð í GBM. Þessir eiginleikar innihalda:

1. Ósjúkdómsvaldandi eðli með hagstæð öryggissnið sem erfðabreytingarferja.

2. Víðtæk æxlisfrumusmit.

3. Gott þol sjúklinga með mikla getu til afritunar í æxli.

4. Víða notagildi yfir margar æxlisgerðir.

5. Samverkandi og uppsöfnuð áhrif með hefðbundnum og öðrum ónæmismeðferðaraðferðum.

5. Auðvelt að breyta til lækningalegra umbóta.

6. Hagstæð breyting á Tumor Microenvironment (TME).

7. Samtímis miðun margra æxlisherða sem bæði staðbundin og almenn meðferð.

Myndun og aukning á OVs

Náttúrulegar vírusar hafa DNA eða RNA sem erfðaefni með einum eða tvöföldum þráðum. Stærð erfðaefnisins er á bilinu 2 til 300 kbps með jákvæða eða neikvæða skynþræði. Þetta gerir það kleift að halda á eða samþætta transgenin frá öðrum tegundum eins og örverum, mönnum eða músum osfrv. Transgenið er að miklu leyti breytilegt að stærð frá 100 basapörum til nokkurra kílóbasapöra til að veita fleiri aðlaðandi eiginleika til að bæta nothæfi þeirra á sviði krabbameinsfræði.

Aðallega eru krabbameinslyfjaveirur erfðabreyttar, breyttar og endurforritaðar til að bæta æxlissértæka hitabeltið og auka ónæmissniðgöngu og virkni gegn æxli með því að miða að sýktum og ósýktum æxlisfrumum án þess að valda skaða á eðlilegum nærliggjandi frumum (8 ).

Krabbameinsvörn OVs

Krabbameinsverkun OV nær yfir bæði bein krabbameinsgreiningu og óbeina krabbameinsgreiningu (myndir 1B, C). Með beinni krabbameinsgreiningu endurtaka sig krabbameinsvírusar sértækt í krabbameinsfrumum og valda bólgu og jafnvel dauða krabbameinsfrumna, sem leiðir ennfremur til ónæmissvörunar hýsils vegna útsetningar fyrir krabbameinstengdri mótefnavaka (9) (10). Óbein æxliseyðandi verkun er hægt að framkalla með áhrifum viðstaddra sem leiða til eyðingar æða eða með mótun ónæmis innan æxlisins (Mynd 2) (11).

Bein virkni með glioma frumulýsi

Hentugt umhverfi eða sérstakar aðstæður eru nauðsynlegar fyrir afritun veirunnar í æxlisfrumum. Þegar vírusarnir hafa aðlagast glioma frumunni, svelta þeir æxlisfrumuna af vaxtarnæringarefnum sínum með því að fanga æxlisfrumupróteinverksmiðjuna. Eftir það eyðileggjast eðlilegir lífeðlisfræðilegir ferlar æxlisfrumunnar. Sýktar æxlisfrumur einkennast af óvirkum IFN-merkjaþáttum af gerð I og lágu magni próteinkínasa R (PKR). Við þessar aðstæður fjölgar vírusinn á skilvirkasta hátt í æxlisfrumum. Við leysingu æxlisfrumna losna ýmsar sameindir, þar á meðal leysanlegir æxlismótefnavakar og hættutengdir sameindaþættir. Þessir þættir auka enn frekar æxlissértækt ónæmi með því að ræsa ónæmisfrumur (12).

Óbein aðgerð: Mótunar OVsmediated ónæmissvörun hýsils

Krabbameinseyðandi veirur hafa tilhneigingu til að endurmóta ónæmisfræðilega þögul eða köld æxli í heit æxli og auka þannig næmni meðferðaraðferða (13). Þetta er hægt að ná með því að virkja sýklahring krabbameinslyfjaveiru sem felur í sér sundrun utanfrumufylkis, truflun á örumhverfi æxlis og losun æxlistengdra mótefnavaka (TAA), fylgt eftir með virkjun á meðfæddu ónæmiskerfi og aðlögunarhæfni. ónæmissvörun (mynd 2). Virkjun sýklatengdra sameindamynsturskynjara og tolllíkra viðtaka kallar fram meðfædda ónæmisfrumur, þar á meðal náttúrulegar drápsfrumur (NK) frumur, kyrninga, daufkyrninga og frumur sem sýna mótefnavaka (APC), sem aðalsvörun. Aðlagandi ónæmiskerfið verður einnig ræst af dendritic frumum sem eru grunnaðar með TAA. Ennfremur er íferð T-frumna í æxlið einnig auðveldað með losun æxlissértæku mótefnavakanna (14, 15). Drep af völdum OVs getur einnig valdið losun á skaðatengdum sameindamynstri (DAMPs), sem örva dendritic frumur og áunnin ónæmissvörun (16).

Krabbameinsvírusar stjórna ónæmisbælandi æxlisörumhverfinu, valda eyðingu æxlisfrumna, hjálpa við kynningu æxlistengdra mótefnavaka fyrir tannfrumur og verslun og lifun áhrifavirkra T-frumna á æxlisstaðnum, og koma þannig af stað de-novo æxlissvörun T frumur og endurörva hið meðfædda og aðlagandi ónæmiskerfi (17). OV notar ýmsar aðferðir til að eyðileggja ónæmisbælandi umhverfið með því að vopnast með ónæmisstýrandi genum, þar með talið gen sem kóða hemla ónæmiseftirlitsstöðva, æxlismótefnavaka og markmið fyrir kímeríska mótefnavakaviðtaka T frumur, til að bæta almennt ónæmissvörun enn frekar, sérstaklega fyrir ónæmisfræðilega " köld" æxli. Hægt er að hanna OVs til að tjá mótandi sameindir sem miða að uppbyggingu æxlisörumhverfisins til að eyðileggja æxlisfrumur og skerða stuðning við vöxt æxlis.

Aukning með tjáningu transgena

1. Tjáning ónæmisbætandi transgena eins og IL-2, eykur æxlishemjandi verkun og lifun (18). Að auki hefur IL-12 einnig virkni gegn krabbameini og hindrar æxlismyndun. Sýtókín sem kóða krabbameinsveiru eru hönnuð fyrir staðbundna framleiðslu þeirra, en þessi vírustjáandi cýtókín eru ekki áhrifarík sem einlyfjameðferð. Ennfremur, í múslíkönum, tvöföld samsetning af OHSV G47D sem tjáir músa IL-12 (G47D-mIL12) ásamt mótefnum gegn ónæmiseftirlitsstöðvum (CTLA-4, PD-1, PD-L1 ), sýndu ávinning af lifun hjá músum. Hins vegar læknaði þrefalda samsetningin af G47D-mIL12 and-CTLA-4 og and-PD-1 flestar músin í tveimur glioma-líkönum. Þess vegna þarf samsetta nálgun, með því að nota OVs sem kóða cýtókín og ónæmismeðferð, þar með talið ónæmiseftirlitshemla, til að bæta virkni gegn æxli (19-21).

2. Tjáning frumudrepandi og ónæmisstýrandi transgena IL-15 kynning er framkvæmd til að miðla æxlisfrumum, minnka æxlisstærð enn frekar og framkalla meðfædd og aðlögunarhæf ónæmissvörun (22).

3. Tjáning ónæmisörvandi efna OX40 og granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) eru notuð til að leggja áherslu á ónæmissvörun gegn æxlinu (23–25).

Óbein aðgerð: Miða á æxlisæðakerfi í glioblastomas

Æxlisæðar geta einnig eyðilagt æxlisæðar, dregið úr eða jafnvel truflað blóðflæði æxlis, sem leiðir til súrefnisskorts og skorts á næringarefnum (26, 27). Bein víxlverkun OV við æxlisæðar, aðallega nýæðaæðakerfi, leiðir til stórfelldra frumudauða. Drápið sem leiðir af sér í æxlinu einkennist af óbætanlegum æxlisæðaskemmdum af völdum upphafs fíbrínsöfnunar og míkrótromba í æðum af völdum daufkyrninga. Mikill frumudauði af völdum blóðtappa er takmarkaður við æxlisbeðin. Rannsókn sýndi fram á hlutverk blóðtappamyndunar í æð við að koma af stað öflugri æxlishemjandi verkun með apoptosis æxlisfrumna og með minni frumufjölgun (28).

OVs hvetja til chemokines sem eru framkölluð af interferóni sem aftur virkja æðaþelsfrumur og leyfa ónæmisfrumum að komast inn í blóð-heila þröskuldinn (29). Samvirkni margra æxlisferla bendir til þess að OVs geti á áhrifaríkan hátt tekið þátt í virkni gegn glioma og verið hluti af öflugum samsettum aðferðum gegn glioma.

Krabbameinsvírusar miðluðu klínískum rannsóknum til meðferðar á hágæða glioma

Krabbameinssjúkdómar hafa verið notaðir til að meðhöndla fast æxli, aðallega glioblastoma með upphaflegum uppörvandi árangri. Helstu flokkar veira sem notaðir eru til GBM-meðferðar eru adenovirus, herpes simplex veira (HSV) og mænusóttarveiru. Minnt er á fjölmargar prófanir á meðferð með krabbameinslyfjum, sem eru í gangi og eru í gangi fyrir kirtilveiru, HSV og mænusóttarveiru (tafla 1). OV er bæði innleitt sem einlyfjameðferð og einnig notuð sem samsett nálgun með öðrum meðferðum til að auka enn frekar verkun og æxlishemjandi virkni. Hér ræðum við stuttlega nokkra áhugaverða eiginleika, klíníska stöðu og niðurstöður sumra OVs fyrir glioblastomas (tafla 2).

Upphaflega hvetjandi niðurstöður krabbameinslyfjameðferðar

DNX-2401

Bandaríska matvæla- og lyfjaeftirlitið hefur hraðað þróun kirtilveirunnar sem kallast DNX-2401 (D-24-RGD, eða tasadenoturev) fyrir sjúklinga með illkynja glioma vegna fárra raunhæfra meðferðarúrræða við bakslag eða versnandi sjúkdómur. Veiran hefur eyðingu á 24 basapörum í mikilvægu geni E1A og innsetningu Arg–Gly–Asp (RGD) mótífs í veirukapsíðpróteini, sem eykur þar með sérhæfni æxlisfrumumiðunar og með aukinni sækni í aV integrín. DNX-2401 sýndi fram á veirumiðlaðan aðferð æxlisfrumudreps (48).

A phase I, dose-escalation clinical trial was the first to demonstrate the direct oncolysis by adenovirus in brain tumors. Post-treatment, 20% of patients survived more than 3 years and three had a dramatic response with >95 prósent minnkun á stærð æxlis með langtímalifun eftir meðferð með DNX2401 (49). Uppörvandi snemma niðurstöður hafa einnig náðst ásamt ICIs (50). Uppörvandi niðurstöður hafa einnig náðst í samsettri meðferð með geislameðferð (RT) í Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (DIPG) hjá börnum með miðgildi lifunar 17,8 mánuði þó með áberandi eituráhrifum sem þarf að draga úr.

Algengustu aukaverkanirnar sem sáust voru ma taugafræðileg versnun, höfuðverkur og uppköst hjá 9 sjúklingum hvorum, þreyta hjá 8 sjúklingum og hiti hjá 6 sjúklingum. Meirihluti tilvikanna sem sáust voru af gráðu -1 alvarleika (14/19 tilvik), 4/19 tilvik voru af gráðu -2 alvarleika en aukaverkanir af gráðu -3 komu fram hjá 1 sjúklingi eingöngu . Engar einkunnir-4 og 5 aukaverkanir sáust í rannsókninni (51). Margar áframhaldandi klínískar rannsóknir eru að kanna árangur þess í samsettum meðferðum og vísindamenn deila mikilli bjartsýni í þessu sambandi.

PVSRIPO

Vísindamenn við Duke háskóla rannsökuðu lækningalegt gildi PVSRIPO, lifandi chimeric veiklað mænusóttarveiru tegund 1 (Sabin) bóluefni. PVSRIPO var afhent 61 sjúklingi með endurtekið illkynja tróðæxli af stigi IV, og öruggur skammtur upp á 5.0 x 107 TCID50 var ákvarðaður út frá II. stigs rannsókninni. Stig -4 innankúpublæðing hefur sést sem skammtatakmarkandi aukaverkun við skammtastig (1010 TCID50). Til að ná hámarksskammtinum í fasa II var skammturinn minnkaður til að draga úr staðbundinni bólgu í æxlinu. 3. stigs eða hærra PVSRIPO-tengd aukaverkun varð fyrir hjá 19 prósentum sjúklinganna á meðan á skammtastækkuninni stóð. Eftir 24 mánaða eftirfylgni náðu sjúklingar sem fengu PVSRIPO heildarlifun (OS) upp á 21 prósent (95 prósent CI-11-33), sem hélst í allt að 36 mánuði. Þegar PVSRIPO var gefið í æxli hafði ekki verið tilkynnt um veirulosun eða taugasjúkdómsvaldandi breytingar (52).

G207

G207, erfðabreytt Herpes Simplex veira (HSV) tegund 1 í samsettri meðferð með litlum skömmtum af RT sýndi hvetjandi svörun, aukna íferð ónæmisfrumna og hagstæðar eiturverkanir við endurtekið eða versnandi hágráða glioma (PHGG). Í I. stigs rannsókn á G207 voru tólf sjúklingar í aldurshópi barna og unglinga (7 til 18 ára) með endurtekið og versnandi heilaæxli sem sannað hefur verið með vefjasýni. Þessi áfanga -I rannsókn hafði fjóra skammtahópa. G207 (107 eða 108 skellumyndandi einingar) var gefið í höfuðkúpu með stýrðu innrennsli í 6 klst. Innan 24 klukkustunda frá gjöf G207 fengu hópar 3 og 4 geislameðferð (5 Gy) að heildarmagni æxla. Niðurstöður rannsóknarinnar sýndu að engin skammtatakmarkandi eiturverkanir eða marktækar aukaverkanir tengdar G207 voru til staðar. Tuttugu óhagstæð atvik-1 sem kennd eru við G207 voru skráð. Engin merki um veirulosun sáust. Ellefu sjúklingar sýndu röntgenmynda, taugameinafræðilega og klíníska svörun. Miðgildi OS var 12,2 mánuðir (95 prósent CI-8-16,4 mánuðir) og 4 af hverjum 11 sjúklingum voru á lífi í meira en 18 mánuði eftir G207 meðferð (53).

DELYTACT

DELYTACT (G47D; teserpaturev), þrefaldur stökkbreyttur og þriðju kynslóðar krabbameinslyfjaveira, með úrfellingum á a47 geni og skarast US11 verkefnisstjóra frá móður G207, annarri kynslóð krabbameinslyfs HSV-1 með brottfellingum í báðum eintökum af g34.5 gen og óvirkjun ICP6 gensins (54). Það varð fyrsta krabbameinslyfjaveiran í heiminum sem var samþykkt fyrir sjúklinga með leifar eða endurtekið glioblastoma. Forklínískar vísbendingar sýndu að G47D er áhrifaríkt með tveimur mismunandi aðferðum: bein krabbameinslyf, tafarlaus áhrif af völdum fjölgun vírusa og seinkuð áhrif sem sýna æxlisónæmi. Uppörvandi forklínískar niðurstöður leiddu til þess að rannsakendur gerðu fyrstu rannsókn á mönnum á G47D margföldu innrennsli í æxli (tvisvar innan tveggja vikna), hjá sjúklingum sem greindust með endurtekið glioblastoma. Öryggissniðið var greint og G47D OV var talið öruggt. Eftir það, í sérstakri fasa-2 rannsókn, var þetta krabbameinslyfandi HSV-1 gefið 19 fullorðnum sjúklingum með leifar eða endurtekið ofnblóðæxli. Delytact var gefið í æxli í allt að sex lotur, eftir geislun og temózólómíð meðferð. Niðurstöður fasa-2 rannsóknarinnar sýndu frábæra svörun með 1-ár heildarlifun hjá 84 prósentum sjúklinga og miðgildi heildarlifunar 20,2 mánuði eftir upphaf OVT (16,8–23,6) (55). Meðferðin tengdist einnig hagstæðu öryggissniði (56).

Aðrir efnilegir umboðsmenn

ParvOryx

ParvOryx getur breiðst út í æxlinu með því að fara yfir blóð-heila þröskuldinn. Ennfremur virkjar það mótefnamyndunina á skammtaháðan hátt sem leiðir til T-frumuviðbragða. Oncolytic H-1 parvóveira (ParvOryx) var rannsökuð hjá 18 sjúklingum með endurtekið GBM í skammtahækkandi stigs I/IIa rannsókn. Í hópi 1, þar á meðal hópum 1 og 3, var ParvOryx sprautað í æxli sem fyrsti skammturinn fyrir meðferðina. Í armi 2 með hóp 2 fengu sjúklingar fimm skammta af veirunni í bláæð frá 1 til 5 daga innrennsli. Sjúklingar úr öllum hópunum gengust undir æxlisnám á degi 10 og fylgt eftir með veiruinnrennsli í kringum brottnámsholið. Lyfjahvarfagreining sýndi tilvist veiruerfðamengis (Vg) og smitandi agna í blóði í mælanlegum styrk. Stöðug aukning á styrk Vg í blóði kom fram við hvert innrennsli eftir gjöf í bláæð. Eftir 22 klst. eftir innrennsli lækkaði Vg gildi um tvær stærðargráður. ParvOryx-afrit greindust í skornu æxlunum hjá 4 af 6 sjúklingum sem fengu ParvOryx í bláæð, sem bendir til þess að vírusinn geti farið yfir blóð-heila/æxlisþröskuldinn. Miðgildi OS var 15,5 mánuðir, óháð fæðingarleið. Að auki komust CD8 plús og CD4 plús T frumur í gegnum æxli eins og rannsakað var í vefjasýni úr 6 sjúklingum (57).

Toca 511

Vocimagene amiretrorepvec, hvítblæðisveira úr músum tjáir gergen sem kóðar cýtósín deamínasa sem breytir sveppaeyðandi lyfi, 5-flúorflúorósíni (5-FC) í 5-flúorúrasíl, andefnaskiptalyf. Sjúklingar með HGG sem komu aftur eftir að hafa fengið staðlaða meðferð fengu skurðaðgerð í þessari stigs-skammta I. stigs rannsókn á Toca 511 (NCT01470794). Toca 511 var sprautað í vegg skurðholsins og Toca FC lotur voru síðan teknar til inntöku. Varanleg svörun sást hjá 21 prósenti sjúklinga og varanlegur svörun sýndi sterka lifun 33,9 til 52,2 mánuði eftir Toca 511 innrennsli (58). Í fjölmiðju stigs II/III rannsóknum sem gerðar voru á 58 stöðvum voru 403 sjúklingar skráðir til að rannsaka verkun og 400 sjúklingar voru skráðir í öryggisrannsóknir. Toca 511 var sprautað í skurðholavegg sjúklinganna í aðgerð, fylgt eftir með Toca FC inntökuskammti í sex vikur eftir aðgerð. Ekki tókst að ná aðalendapunkti bættrar stýrikerfis í rannsókninni. Stýrikerfið var 11,1 mánuðir. Hins vegar sýndu öryggisrannsóknirnar fram á öryggissnið þess. Það veitti ekki frekari lifunarávinning umfram hefðbundna umönnun eða meðferð (59).

Mislingaveira krabbameinsmótefnavaka úr mönnum

Edmonston stofninn af Mislingum er hannaður til að tjá blaðamannstransgen sem kóðar krabbameinsmótefnavaka manna. Í áfanga, I rannsókn hjá 23 sjúklingum, sýndi MV CEA sem var gefið með æxlisleið fyrirfram áður en æxlisnám eða í skurðarholinu, miðgildi OS 11,4 og 11,8 mánuðir, í sömu röð (60).

Hindranir í klínískri framkvæmd krabbameinslyfjaveirumeðferðar í hágæða glioma

Meðferð með krabbameinslyfjaveiru fyrir glioma er í þróun, bæði forklínískar og II. stigs klínískar rannsóknir sýna marktæka virkni og hagstæð öryggissnið. Þrátt fyrir nokkrar klínískar rannsóknir sem rannsaka notkun OV í glioma, eru enn sérstakar grundvallaráskoranir við að þýða efnilegar niðurstöður í fyrstu klínískum rannsóknum. Þessar áskoranir eru ma;

1. Stöðug OVs-miðluð ónæmissvörun hýsils og langvarandi æxlissvörun.

2. Skortur á greinilegum einkennum röntgenmyndasvars við gerviframgangi af völdum OV meðferðar frá raunverulegri sjúkdómsframvindu.

3. Að finna viðeigandi merki fyrir meðferðaráhrif.

4. Að yfirstíga núverandi hindranir í afhendingu OVs með lágmarks ífarandi gjöf.

5. Líkamlegar hindranir í og ​​í kringum æxlisörumhverfið hindra árangurslausa afritun veirunnar í æxlinu sem leiðir til óhagkvæms æxlisfrumudauða. flutningsprótein og ónæmisörvandi þættir geta myndað ónæmissvörun (69).

Vel hannaðar klínískar rannsóknir, þar á meðal samverkandi samsetning OVT og ónæmismeðferðar, munu ryðja brautina fyrir árangursríkar og sértækar OV glioma meðferðir.

Niðurstaða

Veirur hafa sýnt sig að eignast margþætta æxlisdrepandi aðferð. Þeir eru nú að koma fram sem efnilegir aðilar til að stilla ónæmissvörun innan æxlsins með því að innleiða aðferðir til að nota vírusa með getu til að fara yfir blóð-heila þröskuldinn og/eða með beinni æxlissprautun til að auka öryggi, æxlissértæka afritun og til að efla ónæmiskerfið með því að nota ýmsar genabreytingaraðferðir. Breytingar eru einnig nauðsynlegar, ekki aðeins til að draga úr skaðlegum áhrifum og meðferðartengdum eiturverkunum heldur einnig til að bæta sjúkdómshraða hjá sjúklingum með glioma.

Ýmsar forklínískar og klínískar rannsóknir hafa verið hannaðar með krabbameinslyfjaveirumeðferðum sem einlyfjameðferð eða sem samsetta nálgun, þar með talið ónæmiseftirlitshemla eða ættleiðingarfrumumeðferð, eða frumulyf. Verið er að kanna þessar samsettu aðferðir í ýmsum klínískum rannsóknum til að bæta lifunarárangur í hágæða glioma. Möguleg notkun OV sem annaðhvort sem einlyfjameðferð eða samsetta meðferð ætti að kanna vandlega í klínískum rannsóknum með tilliti til klínískrar virkni þeirra og öryggissniðs í hágæða glioma til að þýða þennan nýja meðferðarvettvang yfir í venjulega klíníska framkvæmd.

Framlög höfunda

SA og AC - hugsuðu, skrifaði greinina og fór yfir greinina. JG - lagði mikið af mörkum til hugmyndafræðinnar, ritunarinnar og ritstýrði greininni. SY og GC lögðu til töflur og myndir. RP hafði umsjón með, útfærði og ritstýrði greininni. Allir höfundar lögðu sitt af mörkum við greinina og samþykktu innsenda útgáfu.

Hagsmunaárekstur

Höfundar lýsa því yfir að rannsóknin hafi verið gerð án viðskipta- eða fjárhagstengsla sem gætu talist hugsanlegur hagsmunaárekstrar.

Athugasemd útgefanda

Allar fullyrðingar sem settar eru fram í þessari grein eru eingöngu kröfur höfunda og eru ekki endilega fulltrúar tengdra samtaka þeirra, eða útgefanda, ritstjóra og gagnrýnenda. Sérhver vara sem kann að vera metin í þessari grein, eða fullyrðingar sem kunna að vera settar fram af framleiðanda hennar, er ekki tryggð eða samþykkt af útgefanda.

For more information:1950477648nn@gmail.com