Part3: Krabbameinsvirkni náttúrulegra og tilbúinna kalkóna

Smelltu á hlekkinn til að læra hluta 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

Smelltu á hlekkinn til að læra Part 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Fyrir frekari upplýsingar, hafðu sambandtina.xiang@wecistanche.com

4. Tilbúnar afleiður kalkóna með krabbameinslyfjaeiginleika

Starfsemi gegn krabbameiniaf náttúrulegum kalkónum hefur leitt til aukins áhuga á að bera kennsl á nýjar tilbúnar kalkónur með krabbameinseiginleika. Markmið með myndun nýrra líffræðilega virkra kalkóna eru að bera kennsl á efnasambönd með betri eðlisefnafræðilega og líffræðilega eiginleika. Til að fá kalkóna með yfirburða krabbameinseiginleika voru notaðar þrjár aðferðir við mótun náttúrulegra kalkóna: (1) mótun á tveimur arómatískum leifum (aldehýðinu og asetófenóninu) kalkóna; (2) skipting á arómatískum leifum með heteróarómatískum leifum; og (3) að fá blendinga með samtengingu við aðrar sameindir meðæxlishemjandieignir. Mismunandi skiptihópar á tveimur arómatískum leifum kalkóna, allt eftir staðsetningu þeirra, hafa áhrif ákrabbameinslyfgetu með því að trufla mismunandi líffræðileg markmið [158]. Það er vitað að líffræðilegir eiginleikar kalkóna eru háðir nærveru og fjölda hýdroxý- og metoxýhópa á arómatísku undireiningunum tveimur. Til dæmis hamla kalkónar með þremur metoxýhópum í sameindinni á 3,4 og 5 stöðum asetófenónsins flutningsvirkni P-glýkópróteins og koma í veg fyrir upphaf ónæmis gegn meðferð [155,159].

Smelltu hér til að læra meira um vörur

4.1.XN asýlafleiður

Byrjað er á þeirri hugmynd að esterun áflavonoidser leið til að breyta vatnsfælnum einkennum efnasambanda, röð af ein- og díasetýleruðum afleiðum XN (efnasambönd 14-20, töflur S1 og S2) var mynduð af Zolnierczyk o.fl. Andfjölgunarvirkni XN og afleiða þess voru prófuð in vitro á HT-29 frumulínum. Þrjú efnasambönd úr röðinni (efnasambönd 14-16) sýndu XN-líka lífvirkni og fjögur prófuð efnasambönd (efnasambönd 17-20) höfðu minni lífvirkni. Úr röðinni sem fékkst hafði ekkert efnasamband meiri virkni en XN [215].

Önnur röð af XN afleiðum var fengin með því að hringlaga prenýlhópinn úr byggingu hans. Þannig var röð af sex hringlaga afleiðum kalkóna (töflur S1 og S2, efnasambönd 21-26) fengin af Poplonski et al. Andfjölgunarvirkni efnasambandanna sem fengust var metin á þremur frumulínum úr mönnum (MCF-7, PC-3 og HT-27). Styrkur XN afleiðanna var metinn með SRB aðferðinni. Öll efnasambönd sem fengust sýndu miðlungsmikla/aukna lífvirkni, viðkvæmasta frumulínan er MCF-7. Efnasambönd 21 og 23((E)-1-(5-hýdroxý-7-metoxý-2,2-dímetýl-2H-krómen-6- ýl)-3-(4-hýdroxýfenýl)próp-2-en-1-ón og (E)-1-(5-hýdroxý-7-metoxý -2,2-dímetýlkróman-8-ýl)-3-(4-hýdroxýfenýl) prop-2-en-1-einn) sýndi best virkni á PC-3 línum, virkni þeirra er sambærileg við virkni staðalsins (cis-platinum) [216].

4.2. Chalcone Derioatioes sem inniheldur díarýleterhluta

Wang o.fl. mynduðu kalkónafleiður með díarýleterleif (töflur S1 og S2, efnasambönd 27-42) í sameindinni og metu andfjölgunarvirkni þeirra á þremur frumulínum (MCF-7, HepG2 og HCT116). Niðurstöður sýna að flest efnasamböndin hafa miðlungs/góða virkni, á frumulínunum þremur, með IC50 á milli 3,44 ±0.19 og 8.89±0.42μM. Úr röðinni sem fékkst er efnasambandið skipt út fyrir 4-metoxý á aldehýðinu (töflur S1 og S2, efnasamband 28) virkasta efnasambandið (IC50=3.44±0.19, 4,64±0.23, og6.31±0.27uMán MCF-7, HepG2 og HCT116, í sömu röð). Skipting á 4-metoxýhópnum fyrir 4-díakýlamínó (töflur S1 og S2, efnasamband 29) leiddi til marktækrar minnkunar á óvirkni. Þetta efnasamband er öflugur hemill á fjölliðun túbúlíns, með colchicine-líkan búnað. Að auki hefur 4-methoxychalcone (efnasamband 28) andfjölgunareiginleika á MCF-7 frumum með því að auka hlutfall frumna í G2/M fasanum. Að auki framkallar kalkóninn frumudauða MCF-7 frumna, eins og ákvarðað er með Annexin V-FITC/PI aðferðinni. Læknisrannsóknir benda til bindingarorku upp á -8,0 kcal/mól til að binda túbúlín efnasambandið 28, í vasanum sem það tekur upp Y-laga sköpulag. 4-metoxý og trímetoxýfenýl hópar efnasambandanna mynda sterk vatnsfæl tengsl með leifum Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318 og Ala354. Að auki myndar fenýlhópur efnasambandanna katjón-víxlverkun við Lys254 leifin. Að auki myndar efnasambandið tvö vetnistengi með leifum Asn101 og Ser178. Þessar milliverkanir auðvelda festingu efnasambands 28 við túbúlínbindingarstaðinn [150,217].

4.3. Chalcone Derioatioes sem innihalda súlfónamíðhluta

, -Ómettaðar afleiður súlfónamíðs (Tafla S1 og S2, efnasambönd 43-54) voru fengnar og eðlisefnafræðilega einkenndar af Castano et al. Úr röð efnasambanda höfðu efnasambönd 43,44, 45 og 50 frumudrepandi áhrif við 10 μM. Allar blendingssameindir voru virkar á HTC-116 frumulínu (-78.33-44.62 prósent ) og U251 (glioblastoma frumulínu,-4.20-35 .40 prósent). Efnasambönd 44 og 50 voru virkust á flestum frumulínum （IC50=0.57-12.4 μM fyrir efnasamband 44 og 1.56-40.1 uM fyrir efnasamband 37）. Chalcone 44 hafði bestu virknina á K562 hvítblæðisfrumulínum（IC50=0.57 μM）. Efnasambandið hafði einnig góða getu til að hindra HCT-116 línur (IC50=1.36 uM, LOX IMVI sortuæxlalínur （IC50=1.28 μM） og MCF-7 （IC50 =1.30 μM） 【218】.

4.4. Bis-Chalcone Derioatiies

Efnasambönd sem hafa tvær undireiningar kalkóna í sameindinni eru kölluð bis-kalkónar. Sumar bis-chalcones eru frumudrepandi efni á ýmsum frumulínum manna (A549, DU145, KB (keratínmyndandi æxlisfrumulína), HeLa og KB-VN). Bis-chalcones með biphenyl leifa í sameindinni eru virk á MCF-7, MDA-MB 231, HeLa og HEK-293 (fósturnýra manna) frumulínum. Út frá þessum forsendum var framleidd röð átta bis-chalcones (töflur S1 og S2, efnasambönd 55-62), en krabbameinsvirkni þeirra var metin á MCF-7 og Caco2 frumulínum með MTT aðferðinni. Öll efnasambönd úr röðinni höfðu betri cis-platínuvirkni á frumulínunum sem prófuðu. Bis-chalcone skipt út fyrir tvo flúorhópa í stöðu 2 og 5 (efnasamband 61) hafði bestu IC50 gildin á MCF-7 frumulínunum (1,9 μM), sem gefur til kynna um það bil þrefalt betri virkni en hin efnasamböndin úr seríunni. Formfræðilegar breytingar, ákvarðaðar á MCF-7 frumum eftir 24 klst. af bis-chalcone, sýna marktæka lækkun á stigi frumusamrennslis samanborið við önnur efnasambönd. Fyrir Caco2 frumulínurnar voru niðurstöðurnar svipaðar og fyrir MCF-7. Að auki höfðu efnasambönd 61 og 62 mestu eiturverkanir á frumulínunum og efnasambönd 58 og 59 höfðu minnstu virkni [140].

4.5. Kalkónur með köfnunarefni í sameindinni

Vitað er að amínókalkónar hafa sterk frumudrepandi áhrif. Til dæmis sýna 2-amínókalkóna með metýlendíoxýleifum í sameindinni mjög góða virkni á flöguþekjukrabbameini í nefkoki (KB-VIN) frumulínum úr mönnum. Að auki bendir önnur rannsókn til þess að óútskipt 2-amínókalkón á aldehýðinu hafi for-apoptótísk áhrif á 20 apoptótísk merki [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-amínó (efnasamband 77). Það kom einnig fram að innlimun nítróhóps í stöðu 4 aldehýðsins (efnasambönd 66, 72 og 78) olli minni óvirkni [220].

Röð amínókalkóna og nítrókalkóna voru fengnar til að meta frumueiturhrif þeirra. Virknin var ákvörðuð með MTT aðferð á sortuæxlisfrumulínum. Í samanburði við nítrókalkóna hafa amínókalkónar (töflur S1 og S2, efnasambönd 81-91) þann kost að leynast í líffræðilegum miðlum aukið. Það var ákvarðað að skipting á kalkónum með amínóhópi er hagstæð, virkni þessara efnasambanda er betri en nítrókalkóna. IC50 gildin sýndu að tilvist amínóhóps á aldehýðinu olli aukningu á frumueiturhrifum og amínóhópasambönd á acetófenóninu höfðu veikari virkni. Til dæmis hefur efnasamband 87 (þar sem amínóhópurinn er á aldehýðleifinni) meiri frumueiturhrif en efnasamband 86 (þar sem amínóhópurinn er á acetófenónleifinni). Að auki ákvarðar fjöldi metoxýhópa á asetófenóninu hamlandi virkni þessara efnasambanda. Gögn sem fengust benda til þess að amínókalkónar sem skiptar eru út fyrir tvo eða þrjá metoxýhópa séu virkari. Þegar um er að ræða kalkóna sem skipt er út fyrir amínóhóp í stöðu 3 í aldehýðinu (efnasambönd 87 og 90), eru frumueiturhrifin meiri samanborið við amínóútskipt efnasambönd í stöðu 4 (efnasambönd 88 og 89). Úr kalkónum sem fengust hafði efnasamband 87 (með amínóhóp í stöðu 3 í acetófenóni og með fjórum metoxýhópum) bestu virkni [221].

Wang o.fl. fékk röð af amínókalkónum (sambönd {{0}}, töflur S1 og S2) sem voru metin með tilliti til krabbameinsvirkni á frumulínum (HTC116 og HepG2) með MTT aðferðinni. Öll efnasambönd reyndust hafa góða/í meðallagi frumudrepandi getu. Óútskipt köfnunarefnisefnasambandið (efnasamband 92) hafði bestu virkni (IC50=0.28 ± 0.06 fyrir HCT116 og 0.19 ± 0,04 fyrir HepG2). Skipting amínsins með alkýlhópum (efnasambönd 93,94,96 og 98) olli marktækri minnkun á virkni gegn fjölgun. Áberandi minnkun á virkni kom fram á amínókalkoninu með tveimur 4-(tertbútýl)bensýlleifum (efnasambandi 99). Niðurstöður fengnar úr in vitro mati á túbúlínhömlunargetu efnasambands 92 benda til þess að sameindamarkmið þess sé túbúlín, IC50 gildið fyrir amínókalkon er 7,1 uM og fyrir kolkísín er 9,0 μM. Það kom einnig fram að amínókalkonið (efnasamband 92) hafði getu til að auka hlutfall frumna í G2/M fasa og hindra frumuhringinn. Hafnarrannsóknir fyrir efnasamband 92 sýna að það binst bindistað kolkísíns í túbúlíni. Amínókalkóninn tileinkar sér „L-laga“ sköpulag í túbúlínvasanum. 4-metoxýnaftýlhópurinn í amínókalkoninu er staðsettur í vatnsfælna vasanum, umkringdur leifum Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318 og Ala354, sem hann myndar sterkt vatnsfælin tengi við [222].

Breyting á amínóhópnum í byggingu amínókalkons ákvarðar í hvert skipti aukningu á krabbameinsvirkni efnasambanda [223]. Út frá þessari forsendu gerðum við bókmenntarannsókn á æxlishemjandi virkni sumra heteróhringlaga kalkóna með köfnunarefni í sameindinni (azól).

4.5.1.Asól

Azól (imídasól, oxazól, pýrasól, tetrasól, tíasól, 1,2,3-tríazól og 1,2,4-tríazól, mynd 8) eru mikilvægasti flokkurinn af heteróhringjum köfnunarefnis. Asól eru mikilvæg lyf til að bera kennsl á ný krabbameinslyf. Sumar asólafleiður (cicatrizing, carboxyamidotriazol og AZD8835) eru notaðar klínískt eða eru í klínískum rannsóknum til meðferðar á ýmsum krabbameinum. Blöndun kalkóna með asólum er talin vera mikilvæg leið til að bera kennsl á ný krabbameinslyf [162].

4.5.2. Imídazól

Imídasól (Mynd 8), fimm atóm heteróhringur, hefur aukna pólun vegna nærveru tveggja köfnunarefnisatóma. Kerfið hefur amfóterískan karakter (það getur haft basíska eða súra eiginleika). Vitað er að imidazól er til staðar í mörgum líffræðilega virkum efnasamböndum með krabbameinseiginleika [224,225]. Mismunandi útskiptingar 2-bensímídasólafleiður eru virkar á frumulínum kirtilkrabbameins í brjóstum, lifrarfrumukrabbameins í mönnum og ristilkrabbameins í mönnum [226].

4.6. Iidazole Chalcone Derioatices

Oskuei et al. fengu imidazolechalcones (töflur S1 og S2, efnasambönd 104-121) til að meta getu þeirra til að hamla túbúlíni. Andfjölgunarvirkni efnasambandanna var metin á fjórum mismunandi krabbameinsfrumulínum (A549, MCF-7, MCF-7/MX(mítoxantrónónæm brjóstakrabbameinsfrumulína) og HepG2). Mörg efnasambönd úr röðinni sem fengust sýndu miðlungs/mikla andfjölgunarvirkni við míkrómólstyrk. Almennt höfðu imidazol chalcones meiri frumueiturhrif á A549 frumulínum samanborið við aðrar frumugerðir sem greindar voru. Efnasambandið sem skipt var út fyrir þrjá metoxýhópa á asetófenóninu (töflur S1 og S2, efnasamband 121) hafði bestu virknina, sem má skýra með nærveru trimetoxýfenýl undireiningu sem mikilvæg lyfjaefni fyrir öfluga túbúlínhemla (td combretastatin A4, mynd 7). Aukin frumueiturhrif teimídasólekóns með trímetoxýfenýlleifum (efnasamband 121) var vegna milliverkunar þess við túbúlín. Efnasambönd þar sem fenýlleifinni á asetófenóninu var skipt út fyrir naftýlleif (efnasamband 108, efnasamband 117) höfðu góðan virkni. Þetta má skýra með getu þessara kalkóna til að komast inn í frumuhimnuna vegna aukinnar fitusæku. Þessi efnasambönd hafa hagstæð samskipti við virka staði túbúlíns. Notkun túbúlínfjölliðunaraðferðarinnar sýndi að ímídasól-kalkónarnir sem fengust hamluðu, á styrkleikaháðan hátt, túbúlínfjölliðun á svipaðan hátt og combretastatin A4. Að auki var frumueiturhrif virkustu efnasambandanna í röðinni í tengslum við blokkun frumuhringsins í G2/M fasa og framkalla frumudauða. Rannsóknir á tengikví sýndu að imidazolechalcon með þremur metoxýhópum (efnasambandi 121) á acetófenóninu hafði bestu getu til að bindast colchicine bindistað túbúlíns. Efnasambandið hefur tvær milliverkanir í gegnum vetnistengi við hvatavirkar leifar (Ser178 og Ala316) og katjón-II milliverkun við Asn258. Aðrar vatnsfælin milliverkanir sáust milli efnasambandsins og leifa Glu183, Thr224, Lys254, Asn101, Val351, Lys352 og Leu248. Vatnsfælin milliverkanir og vetnistengi sem myndast á milli efnasambandsins og túbúlíns reyndust bera ábyrgð á hamlandi áhrifum þess [227].

4.6.1. Pýrasól

Pýrasól (Mynd 8) er mikilvægur hluti af fimm atóma heteróhringjum í sameindum. Tvö köfnunarefnisatóm eru í samliggjandi stöðu. Þar af er einn grunnur og einn hlutlaus. Fjölmargar aðferðir hafa verið auðkenndar til að fá pýrazól afleiður, sem eru mikilvægir þættir í lyfjaefnafræði. Rannsóknir hafa sýnt að sumar pýrazól afleiður hafa krabbameinslyf. Til dæmis, pýrazól sem lyf fyrir krabbameinslyf eins og Ruxolitinib (blóðkrabbamein), Axitinib(nýrukrabbamein), og Crizotinib (lungnakrabbamein) [228-231].

4.6.2. Pyrazole Chalcone afleiður

Röð níu kalkóna með pýrasóli í sameindinni (töflur S1 og S2, efnasambönd 122-130) voru mynduð til að meta möguleika þeirra gegn krabbameini. Frumueiturhrif voru metin in vitro á A549 frumulínum með MTT aðferðinni. Efnasambandið sem skipt var út fyrir trímetoxýfenýlleif á asetófenóninu (efnasambandi 124) var virkasta, krabbameinsvaldandi möguleiki þess var til staðar við stórsameindastyrk. Niðurstöður sem fengnar eru eru í samræmi við gögn úr heimildum sem gefa til kynna lyfjafræðilega virkni pýrazóla með trímetoxýfenýlleifum í sameindinni (krabbameinslyf, and-

áhrif gegn fjölgun og and-túbúlín). Fyrir efnasamböndin sem fengust, áætluðu tengirannsóknir bindandi milliverkanir á milli Lys347, Lys356 og Glu354. Niðurstöður benda til þess að sterk binditengsl séu á milli metoxýhóps efnasambandsins við trímetoxýfenýlleif á asetófenóni og vetnisatómi Lys356, milli karbónýlsúrefnis við vetnisatóm Lys356 og LYS347, og milli vetnis úr bensópýróni með atóm Lys4747 [232]. Hawash o.fl. fengu blendingur kalkóna sameindir með 1,{{10}}þríútskiptum pýrasólum (tafla S1, efnasambönd 131-172) með heteróhring. Lífvirkni afleiðnanna var greind fyrir HCT116, lifrarfrumu (Hub7) og MCF-7 frumulínur. Almennt séð höfðu efnasambönd sem voru með þíenýl undireiningu í 3. stöðu pýrazólsins (efnasambönd 131-138) mjög góða virkni gegn fjölgun. Efnasambönd með metoxýhópa í stöðu 3 og 4 eða 2 og 5 í fenýlinu á kalkoninu (efnasambönd 135,136,143,144,160 og 170) höfðu IC50 gildi 0.4-3.4 uM á Hub7, MCF,{33}}} og HCT116 frumur. Skipting þíenýlleifarinnar fyrir bensó [d][1,3]díoxó-5-ýl(efnasambönd 139-150) leiddi til marktækrar minnkunar á frumueiturhrifum [233].

4.6.3. Tetrasól

Tetrasól, ómettaður tvöfaldur heteróhringur með fimm atóm, inniheldur fjögur köfnunarefnisatóm og eitt kolefnisatóm. Líffræðilega virk efni með tetrazóli í sameindinni hafa aukið aðgengi og að skipta karboxýlsýrunni út fyrir tetrazól veldur auknu aðgengi og minnkun á skaðlegum áhrifum. Tetrazól afleiðan letrozol er notuð klínískt til meðferðar á tamoxifen-þolnum brjóstakrabbameini [234].

Tetrazole Chalcone afleiður

Monaem o.fl. fékk röð tetrazólkalkóna (töflur S1 og S2, efnasambönd 173-179). Fyrir efnasamböndin sem fengust voru frumueiturhrif metin með MTT aðferðinni á HCT116, PC3 og MCF-7 frumulínum og á Vero B(afrískum grænum öpumnýru). Niðurstöður voru bornar saman við cisplatín og 5-flúorúrasíl. Mörg efnasambandanna sem fengust höfðu meiri virkni en staðla á HCT-116 og PC-3 frumulínum. Hringrás chalcones í samsvarandi pýrazólín leiddi til lækkunar á virkni [235].

4.6.4. Tíasól

Tíazól, heteróhringur sem er unnið úr þíósemíkarbazíði, er til staðar í efnasamböndum með sníkjudýra-, sveppa- og útbreiðslueiginleika. Efnasambönd með 1,3-tríazóli sem er skipt út í stöður 2 og 4 eru lyfjafræðilegir lyfjaefni fyrir æxlismiðla með marktæka virkni. Tíasólafleiður hafa andfjölgunarvirkni sem tengjast hömlun á málmpróteasa, sumum kínasa og Bdl2 fjölskyldupróteinum [236]. Tvö heteróatóm (köfnunarefni og brennistein) hafa rafeindapör sem hafa getu til að mynda vetnistengi við amínósýruleifar viðtakapróteina. Þessar milliverkanir eru ábyrgar fyrir apoptotic verkun tíasól efnasambanda á krabbameinsfrumur. Heteróhringurinn er lyfjagjafi fyrir krabbameinslyf eins og epothilones, ixabepilone, bleomycin, thiazofurine, dasatinib og kud773 [237].

Thiazole Chalcone afleiður

Farghali o.fl. fengu tíasól kalkóna (töflur S1 og S2, efnasambönd 173-178). Andfjölgunarvirkni efnasambandanna sem fengust var ákvörðuð á þremur frumulínum (HepG2, A549 og MCF-7).Efnasamband 178(3-(4-Metoxýfenýl)-1-({ {10}}metýl-2-(metýlamínóþíasól-4-ýl)própen-2-en-1-on) hafði betri krabbameinsvirkni en doxórúbísín og margs konar virkni Kalkóninn hefur IC50=1.56, 1.39 og 1.97 μM á HepG2, A549 og MCF-7 línum, hver um sig, gildin eru helmingur doxórúbísíngildanna (IC50=3. 54, 3,19 og 4,39 μM, í sömu röð) Frá sex tíasól kalkónum sýndu fimm efnasambönd mjög góða frumueiturhrif á frumulínunum sem prófaðar voru og efnasambandið sem var skipt út fyrir 2,4-klórfenýl leifar (efnasamband 178) hafði miðlungs virkni. Til að meta sértækni milli æxlisfrumna og eðlilegra frumna voru þrjár kalkónar með mjög góða frumudrepandi möguleika prófaðar á lungnafrumulínu sem ekki er krabbameinsvaldandi WI-38. Hækkuð IC50 gildi(93.44-137 .36 uM) gaf til kynna sértæka frumueiturhrif í illkynja lungnafrumum öruggasta kalkonið reyndist vera það sem skipt var út fyrir 4-metoxýfenýl (efnasamband 173). Þessi kalkón hamlaði HepG2, A549 og MCF-7 frumur 88.04,98.8 og 69.72 sinnum meira en WI38 frumur. Afleiðan lokaði einnig verulega fyrir frumuhringinn í G2/M fasanum. Kalkóninn jók DNA innihaldið í G2/M fasanum um 2,6 sinnum og minnkaði magn DNA í G0/G1 og S fasanum samanborið við viðmiðunarfrumur. Að auki olli efnasambandið 14.3-faldri aukningu á hlutfalli pre-G1 frumna samanborið við samanburðarhópinn, sem benti til hugsanlegs hlutverks kalkóns í frumudauða. Apoptotic getu efnasambandsins var metin með Annexin V-FITC aðferðinni. Hlutfall apoptotic frumna jókst verulega, sem gefur til kynna getu efnasambandsins til að framkalla apoptosis. Hlekkingarrannsóknir á þremur virkustu kalkónunum sýna að þær bindast ATP á CDK1 bindistaðnum, bindiorkan er -6.373, -5.857 og 5.519. Efnasamböndin bindast á sama hátt amínósýrunni Leu83, með því að mynda tvö vetnistengi á milli tíasólbrennisteinsins og á milli 2-amínómetýlhópsins og Leu83. Að auki hafa tvær kalkónar getu til að mynda annað vetnistengi við Glu81 leifar markensímsins á stigi brennisteinsins á tíasólinu [238].

Suma et al fengu og eðlisefnafræðilega og líffræðilega einkenndu tíu kalkóna með tíasól-imidazópýridínleifum í sameindinni (töflur S1 og S2, efnasambönd 179-188). Efnasamböndin sem fengust voru prófuð á fjórum frumulínum (MCF-7, A549, DU-145 (frumulína í blöðruhálskirtli) og MDA MB231 (brjóstakrabbameinsfrumulína)). Aðferðin sem krabbameinsvirknin var prófuð með var MTT aðferðin og staðallinn sem notaður var var etópósíð. Virkasta efnasambandið úr röðinni hafði þrjá metoxýhópa í stöðu 3, 4 og 5 af asetófenóninu (efnasamband 180).IC5{{20}} gildi efnasambands 18{{24 }} fyrir MCF-7, A549,DU-145 og MDA MB-231 voru 0.18± {{30}}.094 μM, 0,66 ± 0,071 μM, 1,03± 0,45 μM og 0,065±0,082 μM, í sömu röð.

Efnasamband með einum metoxýhópi á asetófenóni (efnasamband 182) hafði mun minni krabbameinsvirkni. Í SAR rannsóknum kom í ljós að tilvist þriggja metoxýhópa (rafeindagjafa) ræður marktækri aukningu á lífvirkni þegar um er að ræða tíasól-imidasópýridín afleiður. Læknisrannsóknir voru gerðar á þremur hugsanlegum markmiðum: próteinkínasa CLK1(5X81), EGFR (2J5F) og túbúlín (1SAO). Stig sem fengust bentu til fylgni á milli virkni efnasambanda og virkni þeirra á CLK1 [239].

4.6.5.Tríasól

Tríazól er Penta-atóm heteróhringlaga lífrænt efnasamband sem inniheldur þrjú köfnunarefnisatóm og tvö kolefnisatóm. Það er til í tveimur ísómerískum formum, 1,2,3-tríazól og 1,2,4-tríazól [240]. Heteróhringurinn er mikilvægur lyfjagjafi fyrir sameindir með krabbameins-, HIV-, bólgueyðandi og berklaeyðandi eiginleika. Efnasambandið 1,2,3-Tríazól er grunnþáttur í lyfjaefnafræði vegna þess að það hefur getu til að mynda vetnistengi með mikilvægum líffræðilegum markmiðum [241]. Efnasambandið 1,2,4-tríazól hefur einnig áhrif á fitusæki, skautun og getu sameinda til að mynda vetnistengi [242].

Triazole Chalcone afleiður

Rannsóknir úr bókmenntum sýna að 1,2,3-tríazól-kalkón blendingar sameindir hafa ótrúlega krabbameinsvirkni á SK-N-SH frumulínum (IC50=1.52 uM) með því að framkalla frumudauða [243] . Blöndun 1,2,4-tríazólhrings með kalkóni olli einnig marktækri hömlun á vöxt krabbameinsfrumna og framkallaði frumufrumur A549 frumna háðar virkni kaspasa 3 með IC50=4.4 μM (efnasamband 189) samanborið við IC 50=15,3 μM【244】-platíns. Gurrapu et al. mynduðu 1,2,3-tríazól kalkóna (töflur S1 og S2, efnasambönd 190-198) og frumueiturhrif þeirra voru ákvörðuð með tilraunum og í kísil. Krabbameinsfrumulínurnar sem frumueiturhrif voru ákvörðuð á voru MCF-7, HeLa og MDA MB231 og aðferðin sem notuð var var MTT aðferðin. Af efnasamböndunum níu sem prófuð voru sýndi tríasólafleiðan með klór í metastöðu skiptihópsins tengdur við tríazólið og tveir metoxýhópar á asetófenóninu (efnasamband 196) bestu virkni á öllum línum sem prófuð voru (td IC50 fyrir MCF-7=1.27 μM og 0.02 μM eftir 24 og 48 klst.), niðurstöðurnar sem fengust fyrir þetta efnasamband eru sambærilegar við niðurstöður cis-platíns. Lækkun á lífvænlegum frumum sást með því að auka styrkinn. Niðurstöður beitingu frumulífvænleikaaðferðarinnar sýndu að tríazól chalkónar hafa gott aðgengi til inntöku. Lyfjalíking var ákvörðuð af fjölda snúnings frjálsra tengsla og reglum Lipinski, Veber, Eagan og Mugge. Öll efnasambönd úr röðinni höfðu góða lyfjahvörf og uppfylltu skilyrði lyfja. Röð samanstanda af lyfjakjörum með tríasólkjarna sem er bundinn við leif -OCH2-. Efnasambönd sem hafa rafeindagjafahópa, einkum sameindir skipt út fyrir klór í metastöðu tríasólhringsins og tvo metoxýhópa í meta- og parastöðu acetófenóns (efnasamband 150), með klór í metastöðu tengihópsins á tríasólinu og hýdroxý hópur í meta stöðu kalkons (efnasamband 194), eða metýl í meta stöðu tengihópsins tengdur við tríazól og með tveimur metoxýleifum (efnasamband 193) voru virkastu frumueyðandi efnin úr röðinni. Möguleg bindiaðferð fyrir fengin efnasambönd var ákvörðuð fyrir EGFR kínasa. Sameindir voru á bilinu -8.102 og -6.008 kcal/mól og gildi bindiorku á milli -83.05 og 43.696 kcal/mól. Efnasamband með klór í meta stöðu tengihóps tengdur við tríazól og hýdroxýhóp í meta stöðu kalkons (efnasamband 198) sýndi hæstu einkunnir (-8.102 og -83.05 kcal/mól). Þetta efnasamband myndar vetnistengi víxlverkun við Asp800, sterka I-II víxlverkun við Phe856 og Phe997 og II-katjóna víxlverkun við Lys745. Fyrir öll efnasambönd úr röðinni myndar fenýlið sem er tengt við tríazólið II-II milliverkanir við Phe856. Fenólhýdroxýhópurinn myndar víxlverkanir í gegnum vetnistengi við amínósýruna Asp800 [245].

5. Ályktanir

Krabbameiner sjúkdómur sem orsakast af mörgum aðferðum og er stórt lýðheilsuvandamál. Kalkónar eru undanfari allra annarra flavonoids og margra annarra heteróhringlaga efnasambanda. Kostir þessara efnasambanda eru tengdir fjölmörgum líffræðilegum eiginleikum þeirra, skorti á skaðlegum áhrifum, möguleikanum á að fá þau auðveldlega og möguleikanum á að mynda fjölmörg líffræðilega virk efnasambönd með því að breyta grunnbyggingu þeirra. Að auki eru kalkónar upphafspunktur fyrir auðkenningu nýrra krabbameinslyfja. Náttúruleg og tilbúin kalkónar hafa æxliseyðandi eiginleika in vivo og in vitro og eru einnig virkir í lyfjaþolnum krabbameinum.

Mikilvægur aðferð við útbreiðslu virkni chalcones er hömlun á túbúlíni og truflun þessara efnasambanda á samsetningu örpípla. Skipting chalcones með þremur metoxýhópum er hagstæð fyrir and-túbúlínvirkni þeirra, þar sem þessi efnasambönd hafa svipaða byggingu og A4 combretastatin. Blöndun kalkóna með krabbameinslyfjum er hagstæð fyrir virkni þeirra. Til dæmis hefur innleiðing asóls í sameind þessara efnasambanda leitt til verulegrar aukningar á líffræðilegum eiginleikum þeirra. Þessa staðreynd er hægt að tengja við bindingu þessara efnasambanda og við hagstæða breytingu á fitusæknum breytum.

Heimildir

1. Yang, L.; Shi, P.; Zhao, G.; Xu, J.; Peng, W.; Zhang, J.; Zhang, G.; Wang, X.; Dong, Z.; Chen, F.; o.fl. Miða á krabbameinsstofnfrumuleiðir fyrir krabbameinsmeðferð. Merkjaflutningur. Skotmark. Þr. 2020, 5, 1–35. [Krossvísun]

2. Persi, E.; Duran-Frigola, M.; Damaghi, M.; Roush, W.; Aloy, P.; Cleveland, J.; Gillies, R. Ruppin, E. Kerfisgreining á innanfrumu pH varnarleysi fyrir krabbameinsmeðferð. Nat. Commun. 2018, 9, 2997. [Krossvísun]

3. Vasan, N.; Baselga, J.; Hyman, D. Skoðun á lyfjaþol í krabbameini. Náttúra 2019, 575, 299–309. [CrossRef] [PubMed]

4. Cheng, Y.; Hann, C.; Wang, M.; Ma, X.; Mo, F.; Yang, S.; Han, J.; Wei, X. Að miða á epigenetic eftirlitsaðila fyrir krabbameinsmeðferð: Aðferðir og framfarir í klínískum rannsóknum. Merkjaflutningur. Skotmark. Þr. 2019, 4, 62. [Krossvísun]

5. Lu, Y.; Chan, YT; Tan, HY; Li, S.; Wang, N.; Feng, Y. Epigenetic reglugerð í krabbameini í mönnum: Hugsanlegt hlutverk epi-lyfs í krabbameinsmeðferð. Mol. Krabbamein 2020, 19, 79. [CrossRef] [PubMed]

6. Maman, S.; Witz, I. Saga um að kanna krabbamein í samhengi. Nat. Séra Krabbamein 2018, 18, 359–376. [Krossvísun]

7. Gun, SY; Lee, SWL; Sieow, JL; Wong, SC Miðar á ónæmisfrumur til krabbameinsmeðferðar. Redox Biol. 2019, 25, 101174. [CrossRef] 8. Leone, R.; Powell, J. Umbrot ónæmisfrumna í krabbameini. Nat. Séra Krabbamein 2020, 20, 516–531. [Krossvísun]

9. Fares, J.; Fares, M.; Khachfe, H.; Salhab, H.; Fares, Y. Sameindareglur um meinvörp: A aðalsmerki krabbameins endurskoðað. Merkjaflutningur. Skotmark. Þr. 2020, 5, 28. [CrossRef] [PubMed]

10. Lieu, E.; Nguyen, T.; Rhyne, S.; Kim, J. Amínósýrur í krabbameini. Exp. Mol. Med. 2020, 52, 15–30. [Krossvísun]

11. Murata, M. Bólga og krabbamein. Umhverfi. Heilsa Fyrr. Med. 2018, 23, 50. [Krossvísun]

12. Zhang, S.; Logandi.; Zhang, L.; Wang, X.; Dong, H.; Li, L.; Fu, D.; Li, Y.; Zi, X.; Liu, HM; o.fl. Ný chalcone afleiða S17 framkallar frumudauða í gegnum ROS háða DR5 uppstjórnun í magakrabbameinsfrumum. Sci. Rep. 2017, 7, 9873. [CrossRef] [PubMed]

13. Seo, JH; Choi, HW; Ó, HN; Lee, MH; Kim, E.; Yoon, G.; Cho, SS; Park, SM; Cho, YS; Chae, JI; o.fl. Licochalcone D beinist beint að JAK2 að framkallaðri frumufrumukrabbameini í flöguþekjukrabbameini í mönnum. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 1780–1793. [CrossRef] [PubMed]

14. Yun, CW; Kim, HJ; Lim, JH; Lee, SH Heat Shock Prótein: Miðlar krabbameinsþróunar og meðferðarmarkmið í krabbameinsmeðferð. Frumur 2020, 9, 60. [CrossRef] [PubMed]

15. Brown, M.; Recht, L.; Strober, S. Loforð um að miða á átfrumur í krabbameinsmeðferð. Clin. Cancer Res. 2017, 23, 3241–3251. [CrossRef] [PubMed]

16. Karmakar, U.; Arai, M.; Koyano, T.; Kowithayakorn, T.; Ishibashi, M. Boesenberols IK, ný isopimarane diterpenes frá Boesenbergia pandurata með TRAIL-viðnám sem sigrast á virkni. Tetrahedron Lett. 2017, 58, 3838–3841. [Krossvísun]

17. Hao, Y.; Zhang, C.; Sun, Y.; Xu, H. Licochalcone A hamlar frumufjölgun, flæði og innrás með því að stjórna PI3K/AKT boðleiðinni í flöguþekjukrabbameini í munni. OncoTargets Ther. 2019, 12, 4427–4435. [Krossvísun]

18. Kocyigit, UM; Budak, Y.; Gürdere, MB; Ertürk, F.; Yencilek, B.; Taslimi, P.; Gülçin, I.; Ceylon, M. Nýmyndun kalkón-imíð afleiða og rannsókn á krabbameins- og örverueyðandi virkni þeirra, hömlunarsnið kolsýruanhýdrasa og asetýlkólínesterasa ensíma. Arch. Physiol. Biochem. 2018, 124, 61–68. [CrossRef] 19. Thakkar, S.; Sharma, D.; Kalia, K.; Takada, R. Tumor microenvironment targeted nanotherapeutics fyrir krabbameinsmeðferð og greiningu: endurskoðun. Acta Biomater. 2020, 101, 43–68. [Krossvísun]

20. Yan, X.; Qi, M.; Li, P.; Zhan, Y.; Shao, H. Apigenin í krabbameinsmeðferð: Áhrif gegn krabbameini og verkunarmáta. Cell Biosci. 2017, 7, 50. [Krossvísun]