Part1: Krabbameinsvirkni náttúrulegra og tilbúinna kalkóna

Fyrir frekari upplýsingar. sambandtina.xiang@wecistanche.com

Ágrip: Krabbameiner ástand sem orsakast af mörgum aðferðum (erfðafræðilegu, ónæmiskerfi, oxun og bólgu).Krabbameinsmeðferðmiðar að því að eyða eða stöðva vöxt krabbameinsfrumna. Ónæmi fyrir meðferð er helsta orsök óhagkvæmni núverandi hefðbundinna meðferða. Markvissar meðferðir eru árangursríkastar vegna fárra aukaverkana og lítillar mótstöðu. Meðal náttúrulegra efnasambanda með litlum sameindum eru flavonoids sérstaklega áhugaverðir til að bera kennsl á ný krabbameinslyf. Kalkónar eru undanfari allra flavonoids og hafa marga líffræðilega virkni. Krabbameinsvirkni kalkóna er vegna getu þessara efnasambanda til að verka á mörg skotmörk. Náttúruleg chalcones, eins og licochalcones, xanthohumol (XN), pandurate (PA) og loncocarpine, hafa verið mikið rannsökuð og mótuð. Breyting á grunnbyggingu chalcones til að fá efnasambönd með betri frumudrepandi eiginleika hefur verið framkvæmd með því að stilla arómatískar leifar, skipta út arómatískum leifum fyrir heteróhringjum og fá blendingasameindir. Mikill fjöldi kalkónafleiðna með leifum eins og díarýleter, súlfónamíði og amíni hefur fengist, tilvist þeirra er hagstæð fyrir krabbameinsvirkni. Breyting á amínóhópnum í uppbyggingu amínókalkóna er alltaf hagstæð fyriræxlishemjandistarfsemi. Þetta er ástæðan fyrir því að blendingar sameindir af kalkónum með mismunandi heteróhringum köfnunarefnis í sameindinni hafa verið fengnar. Af þeim eru azól (imídasól, oxazól, tetrasól, tíasól, 1,2,3-tríazól og 1,2,4-tríazól) sérstaklega mikilvæg til að bera kennsl á ný krabbameinslyf.

Leitarorð: kalkóna; asól;krabbamein;frumulína; lífvirkni; bindill-viðtaka víxlverkun

Smelltu til að læra fleiri vöruáhrif

1. Inngangur

Krabbameiner verulegt lýðheilsuvandamál sem hefur fáan fjölda árangursríkra meðferða, slæmar horfur og háa dánartíðni [1]. Margar krabbameinsfrumur aðlagast efnaskiptum að Warburg áhrifunum, sem felur í sér aukið frásog glúkósa og næringarefna og mjólkursýruframleiðslu, jafnvel við loftháðar aðstæður. [2] Nákvæm þekking á faraldsfræði krabbameins veitir nauðsynlegar upplýsingar um mögulegar orsakir og þróun íbúa fyrir þessum sjúkdómi, sem gerir mögulegt hagstæð íhlutun til að bera kennsl á árangursríkar aðferðir við forvarnir, eftirlit og greiningu. [3] Orsakir krabbameina eru undir áhrifum arfgengra og umhverfisþátta. Til dæmis hafa breyttar erfðafræðilegar upplýsingar sést í krabbameinsfrumum |4]. Af þessum sökum hefur mikill fjöldi rannsókna einkennt erfðafræðilegar breytingar í krabbameini frá krabbameinsvaldandi frumumyndandi boðleiðum yfir í litróf stökkbreytinga í mismunandi undirgerðum krabbameins[5]. Að auki, í krabbameinsvaldandi ferlum, eru bólgu- og ónæmisferlar tengdir fjölmörgum frumu- og húmorsþáttum og hafa sameiginlegar boðleiðir. Þegar um er að ræða bólgu í tengslum við æxlissjúkdóma eru ferlar langir og alvarlegir. [6] Vitað er að bólgur og krabbamein tengjast á tvo vegu: innri leið og ytri leið. Ytri leiðin er virkjuð með því að hefja krabbameinsfræðilega ferla afbólga. Þegar um er að ræða innri ferilinn, virkjar líkamsbrestur og erfðafræðilegar stökkbreytingar boðleiðir og valda aukningu á bólgusvörun [7]. Annar áhrifaþáttur krabbameins er virkjun ónæmiskerfisins, sem tengist mörgum efnaskiptaferlum í krabbameinsfrumum [8]. Hjá krabbameinssjúklingum er mikill fjöldi frumna losaður út í blóðrásina daglega. Til að mynda meinvörp fara krabbameinsfrumur út af aðalstaðnum, fara inn í blóðrásina, verða fyrir þrýstingi í æðum, aðlagast öðru frumuumhverfi og trufla ónæmisfrumur 9]. Fjölgun krabbameinsfrumna stafar einnig af uppsöfnun súrefnistegunda, sem hafa getu til að skekkja stórsameindir og framkalla frumudauða [10]. Hvarfgjarnar súrefnis- og köfnunarefnistegundir (ROS/RNS) eru framleiddar af bólgufrumum og þekjufrumum. ROS/RNS veldur DNA-eðlun í líffærum undir þrýstingi frá bólguferlinu og veldur því að krabbameinsmyndun hefst. Sýnt hefur verið fram á að DNA skemmdir, sérstaklega á 8-oxo-7,8-díhýdró-2'-deoxýgúanósíni og 8-nítrógúanidíni, eru sameindakerfi krabbameins[ 11]. Frumufrumumyndun eða forritaður frumudauði er ein af nauðsynlegu aðferðunum til að stjórna krabbameinsmyndun og er samdráttur frumunnar, sem framkallar DNA sundrun og litningaþéttingu [12,13]. Það eru tvær nauðsynlegar apoptotic leiðir (dauði viðtaka og hvatbera ferlar). Margar rannsóknir hafa bent á mörg hugsanleg markmið fyrir krabbameinsmeðferð [14]. Að bregðast við þessum markmiðum miðar að því að eyða eða stöðva vöxt krabbameinsfrumna [15]. Caspases, hópur cysteinpróteasa sem brjóta niður frumuprótein, eru mikilvæg markmið fyrir krabbameinsmeðferð vegna þess að þeir gegna mikilvægu hlutverki í apoptotic boðskap [16]. PI3K/AKT ferillinn er einnig talinn einn af lykilaðferðum sem taka þátt í frumuflutningi, innrás og umskipti í gegnum lungnaþekjuþekjuvef. Að auki tengist þessi boðleið útbreiðslu og meinvörpum í nýrnafrumukrabbameini, frumudauða frumna í kokkrabbameini og hefur áhrif á framvindu krabbameinsfrumna í hola [17].

Skynsamlegt markmið krabbameinsmeðferða er að virka á krabbameinsfrumur án þess að hafa áhrif á frumuþætti sem ekki eru æxli eða örumhverfi æxlis [18]. Krabbameinsfrumur sem myndast úr venjulegum frumum er erfitt að meðhöndla með hefðbundnum krabbameinslyfjum sértækt. Þessi lyf virka með ýmsum aðferðum, svo sem að hindra frumuhringinn á mismunandi stigum, framkalla frumudauða og koma í veg fyrir útbreiðslu krabbameinsfrumna og trufla endurforritun efnaskipta [19]. Bæði krabbameinslyfjameðferð og geislameðferð valda DNA röskun og valda frumulotu eða frumudauða. Hins vegar byggist ný kynslóð krabbameinsmeðferða á því að auka innri áhrif æxlisfrumna með því að innlima efni með einstakan verkunarmáta eða sem hafa þekkta innri leið til að koma upp ónæmi gegn meðferð [20].

Frumueyðandi lyf eru flokkuð, í samræmi við verkunarmáta þeirra, í alkýlerandi efni, þungmálma (platínu), and-metabolites, frumueyðandi sýklalyf og frumuhringsblokka. Flest frumudrepandi efnasambönd hafa áhrif á heilleika DNA og frumuskiptingar í krabbameinsfrumum [21]. Klínísk notkun platínufléttna sem viðbótarefni íkrabbameinsmeðferðbyggir á getu þeirra til að valda æxlisfrumudauða, þar sem þessi efnasambönd hafa margvíslega virkni |22]. Ástæður fyrir árangursleysi krabbameinslyfja eru meinvörp, endurkomur, misleitni, ónæmi fyrir krabbameinslyfjameðferð og geislun og minnkuð getu ónæmiskerfisins. Öll þessi meðferðarbrest má útskýra með eiginleikum krabbameinsstofnfrumna [23-25]. Mesenchymal stofnfrumur eru tegund frumna sem almennt er notuð í endurnýjunarlækningum. Þessar frumur eru þekktar fyrir að hafa bælandi áhrif á krabbameinsfrumur [26]. Ónæmi gegn meðferð heldur áfram að vera aðal takmarkandi þátturinn í meðferð krabbameinssjúklinga. Núverandi hefðbundnum meðferðum (skurðaðgerð, krabbameinslyfjameðferð og geislameðferð) er ábótavant vegna skaðlegra og eitrunaráhrifa, óþols sjúklinga og lágrar langtímalifunar [27-30]. Skurð- og geislameðferð miðar að því að uppræta staðbundin krabbamein og aðeins er hægt að stjórna langt gengið stigi sjúkdómsins með krabbameinslyfjameðferð [31]. Í flutningsferli líffræðilega virks efnasambands getur dreifing þess valdið ósértækum milliverkunum, sem mun leiða til lækkunar á skilvirkni og aukaverkana [32]. Meðal krabbameinslyfja eru markvissar meðferðir árangursríkastar vegna þess að þær hafa lítið magn aukaverkana, gott lífvænleika, lágir skammtar eru gefnir og erfiðara er að setja upp meðferðarþol [33]. Til dæmis er nanólyf notað með góðum árangri sem burðarefni fyrir markvissan flutning ónæmisörvandi efna til að auðvelda ónæmissvörun gegn æxlum. Fjölmargar aðferðir hafa verið rannsakaðar til að draga úr eituráhrifum ónæmismeðferðar gegn krabbameini. Nanósamsetningar mótefnavaka, cýtókína, kemókína, núkleótíða og Toll-eins viðtakaörva sýndu hagstæðar niðurstöður [34]. Eins og er, vekur aukinn áhuga að finna nýjar aðrar lækningalyf, sem eru áhrifaríkari og hafa minni eitrunaráhrif. Þetta markmið er krefjandi að ná vegna þess hve æxlismyndanir eru flóknar [35]. Einstofna mótefni og efnavarnir með náttúrulegum efnasamböndum eru tvær mikilvægar leiðir til að meðhöndla og koma í veg fyrir krabbamein [36]. Ein af nauðsynlegum aðferðum í þessu sambandi er notkun líffræðilega virkra plöntuefna, þar sem þau hafa litla eituráhrif og pleiotropic áhrif í ýmsum frumuferlum sem trufla upphaf og framvindu krabbameins. Truflun á krabbameinsvaldandi áhrifum með mataræði eða viðbót við náttúruleg efnasambönd kallast efnavarnir [37-41]. Yfir 3000 plöntusambönd með krabbameinslyfjaeiginleika hafa verið auðkennd [42]. Meðal þessara efnasambanda,flavonoidshafa fjölmarga fulltrúa með frumudrepandi eiginleika á margar tegundir krabbameinsfrumna í mönnum og eru ekki til eða hafa minni skaðleg áhrif á eðlilegar frumur [43]. Flavonoids eru polyphenolic efnasambönd og tákna flokk líffræðilega virkra efri umbrotsefna í plöntum með grunnbyggingu dífenýlprópans (C6-C3-C6) og sem hafa lága mólmassa. Þau eru lífmynduð úr fenýlprópanóíði og kalkónar eru fyrstu flavonoids sem myndast [44-51]. Algengur undanfari flavonoids er fenýlalanín og kalsíumsyntetasi, kalsíumísómerasi og flavan 3 hýdrólasar eru talin lykilensím fyrir lífmyndun þeirra [52-56]. Fyrir marga flavonoids myndar brú pýranískan eða Byronic hring [57]. Það fer eftir grunnbyggingunni, þessi efnasambönd eru flokkuð í chalcones, aurones, flavanones, flavones, isoflavones, dihydroflavonols, flavonols, leucoanthocvanidins, anthocyanidins og flavan-3-ols (Mynd 1)[58-61].

Uppbyggingarfjölbreytileiki þessara efnasambanda stafar af samsettum áhrifum flavonoid lífmyndunarensíma með mismunandi hvata- og sérhæfniaðgerðum [62]. Neysla flavonoids í fæðu tengist minni hættu á langvinnum sjúkdómum, svo sem hjarta- og æðasjúkdómum, taugahrörnunarsjúkdómum, astma, sjálfsofnæmissjúkdómum og krabbameini (sérstaklega lungna-, blöðruhálskirtils-, maga- og brjóstakrabbamein)[63-71]. Flavonoids eru einnig þekktir fyrir að hafa marga lífvirkni, svo sem ofnæmislyf, bólgueyðandi, bakteríudrepandi, krabbameinsvaldandi, andoxunarefni, sykursýkislyf, blóðþrýstingslækkandi, ónæmisbælandi, lifrarverndandi, gegn offitu, hormóna (td estrógenlík virkni) og eiginleikar gegn öldrun[72-85]. Það eru fjölmargar rannsóknir sem sýna að flavonoids bæla vöxt æxlisfrumna in vitro og in vivo [86]. Náttúruleg smásameindasambönd í flokki flavonoids eru talin hafa ótrúleg lífeðlisfræðileg áhrif, hafa ekki stökkbreytandi eiginleika í mannslíkamanum og hafa vakið aukinn áhuga á því að greina ný krabbameinslyf. Krabbameinslyf flavonoids fela í sér að hindra frumuvöxt og fjölgun með því að hindra frumuhringinn, framkalla frumudauða og aðgreining eða sameina þessa aðferðir [87,88]. Að auki sýna faraldsfræðilegar rannsóknir að náttúruleg flavonoids hafa sterka andoxunargetu sem tengist lágri tíðni krabbameins [89,90]. Andoxunarvirkni flavonoids er afleiðing af getu þeirra til að gefa vetnisatóm frá hýdroxýhópum til sindurefna, kerfi sem auðveldað er með lengri samtengingu sem veitt er af II rafeindum frá flavonoids [91]. Vitað er að flavonoids hafa umtalsverða andoxunargetu á ofuroxíð anjónir, hýdroxýl stakeindir og peroxý radicals. Að auki eru flavonoids áhrifaríkari en askorbínsýra við að hlutleysa sindurefna sem myndast af oxunarálagi [92]. Undanfarin ár hefur krabbameinsvirkni flavonoids, einkum meinvörpandi eiginleika þeirra, verið viðurkennd og rannsökuð. Klínískir möguleikar þeirra í krabbameinsmeðferð hafa verið sýndir. Til dæmis er LFG-500(C30H32N2O5) tilbúið flavonoid með bólgueyðandi og krabbameinsvaldandi eiginleika. Þetta efnasamband hefur einnig virkni gegn meinvörpum 93]. Lífvirkni flavonoids fer eftir hýdroxýleringu þeirra, byggingarflokki, eðli og stöðu núverandi skiptihópa, samtengingum og fjölliðunarstigi [94]. Mörg flavonoids í mataræði eru til staðar á glýkósíðformi, þar sem sykran er bundin fenól- eða hýdroxýhópi efnasambandsins [95,96]. Uppbygging sykrna er ráðandi þáttur fyrir aðgengi flavonoids [97]. Flavonoids eru nú nauðsynlegir þættir ýmissa lyfja-, snyrtivöru- og lyfjaforma [98,99]. Lítil eiturhrif þessara efnasambanda eru talin stór kostur þessa flokks[100]. Í sumum tilfellum er glýkósýlering flavonoids ábyrg fyrir því að draga úr eitruðum og óæskilegum áhrifum þessara efnasambanda [101].

Kalkónar (13-dífenýl-2-própen-1-einn) er einn mikilvægasti flokkur flavonoid efnasambanda sem eru til staðar í ávöxtum, grænmeti og tei [102] og tákna líferfðafræðilega forvera flavonoids og ísóflavónóíða [103]. Þetta eru fitusækin jurtaefnafræðileg efni sem samanstanda af tveimur arómatískum leifum (aldehýði og asetófenóni) sem tengd eru saman með , -ómettað karbónýlkerfi þriggja kolefnisatóma (Mynd 2) [102,104].

, -ómettaði karbónýlhópurinn er góður Michael viðtakandi og tekur þátt í kjarnasæknum viðbótum [105]. Kalkónar finnast í tveimur ísómerískum formum (cis og trans), umbreytingin er varmafræðilega stöðugri og óbeint er ríkjandi uppsetning þessara efnasambanda (Mynd 3) [106-108].

Mikilvægi þessara efnasambanda stafar af einfaldri efnafræði þeirra, auðveldri myndun þeirra og getu þeirra til að skipta um fjölda vetnisatóma og mynda þannig gríðarlegan fjölda líffræðilega virkra afleiða [109]. Mikilvægur þáttur sem tengist kalkónum er möguleikinn á að þessi efnasambönd geti auðveldlega myndað kolefnis-kolefni, kolefnisbrennisteins- og kolefnis-köfnunarefnistengi, sem eru forverar fyrir myndun ýmissa heteróhringlaga efnasambanda, svo sem pýrimídína, pýridína, benzódíazepína, pýrasóla, 2-pýrasólín, imidazól og öll önnur flavonoids|110-114. Ísómerun kalkóna í samsvarandi flavanón í viðurvist sýru eða basa skýrir mikilvægi þessara efnasambanda sem bindla (Mynd 4) [115]. Til dæmis, Pandey o.fl. fékkst 5-nítró-flavanón með bakflæði 2-hýdroxýkalkóna í viðurvist óblandaðri brennisteinssýru [116].

Vegna sveigjanlegrar uppbyggingar þeirra geta kalkónar á áhrifaríkan hátt tengst mörgum ensímum og viðtökum, sem útskýrir hina mörgu líffræðilegu notkun þessara efnasambanda [117]. Önnur skýring á lyfjafræðilegri virkni þessara efnasambanda er samtenging milli tvítengisins og karbónýlhópsins sem er til staðar í byggingunni [118]. Lífvirkni chalcones er háð stöðu, fjölda og eðli skiptihópa á arómatískum leifum tveimur (aldehýði og asetófenóni). Gögn úr bókmenntum sýna að gríðarlegur fjöldi náttúrulegra og tilbúinna kalkóna hefur verið auðkenndur með klínískum og lyfjafræðilegum notum, þessi efnasambönd hafa krabbameinslyf, bakteríudrepandi, veirueyðandi, hitalækkandi, blóðþrýstingslækkandi and-Alzheimer, bólgueyðandi, HIV, andoxunarefni, sárastillandi, estrógenvirkni og taugavarnarvirkni. Kalkónar hafa getu til að hamla -glúkósíðasa, MAO-B (mónóamínoxíðasa), túbúlíni og týrósínkínasa [118-137]. Aftur á móti hafa chalcones, við vissar aðstæður, oxandi eiginleika. Þessi áhrif geta tengst æxlishemjandi virkni þessara efnasambanda og byggjast á aðferðum eins og aukinni súperoxíðmyndun, tæmingu glútaþíons í frumum og myndun fenoxíðróteinda. Að auki hafa tiltækar rannsóknir sýnt fram á markvissa virkni chalcones á fjölmörgum kínasa, örpíplum, fjölmeðferðarónæmum próteinum og ýmsum boðleiðum sem tengjast lifun og dauða frumna [138]. Áhugaverð uppbygging þessara efnasambanda og ýmis líffræðileg virkni hefur leitt til samþykkis nýrra lyfja úr flokki kalkóna, svo sem metókalkóna (lyf gegn bólgueyðandi lyfi) og sófalkóna (sárlyf) (mynd 5) [139,140].

Gögn úr bókmenntum benda til þess að skipti á arómatískum leifum kalkóna með heteróhringjum ákvarða myndun sameinda með sérstaka líffræðilega eiginleika [141].

Blendingar sameindir hafa getu til að leysa vandamálið við ónæmi fyrir meðferð vegna þess að mismunandi lyfjafræðilegir lyf hafa marga verkunarmáta. Vegna þess að blending sameinda er mikilvæg aðferð til að bera kennsl á ný lækningaefni, eru fjölmargar blendingar sameindir í klínískum rannsóknum [142]. Til dæmis breytir innleiðing köfnunarefnisatóms á hagstæðan hátt grunneiginleika sameinda og ákvarðar möguleikann á að mynda sterk tengsl við markmið. Annar mikilvægur breyttur eiginleiki er pólun, sem hægt er að nota til að draga úr fitusæknum eiginleika, sem veldur uppleysni í vatni og hagstæðri frásog inntöku [143].

Það hefur komið fram að líffræðilega virkar lífrænar sameindir með köfnunarefni í sameindum hafa góða eiginleika gegn krabbameini. Meðal sameinda með köfnunarefni hafa morfólín og píperídín mikilvæga virkni á mismunandi tegundir krabbameina [144]. Yadav o.fl. fengu tríazól kalkóna með verulegan krabbameinsvaldandi möguleika á frumulínum manna [145]. Dæmi um þar sem innleiðing lyfjafors er hagstæð fyrir líffræðilega virkni efnasambanda eru sum hýdríðkalkóna með leifum af kínasólíni, bífenídati og indóli í sameindum. Nýmyndaðar sameindir hafa getu til að ákvarða afturkræf ónæmi fyrir meðferð þegar um brjóstakrabbamein er að ræða [146]. Köfnunarefnisútskipt bensímídazól chalkónar með alkýlleifum eða fimm eða sex manna heteróhring hafa einnig veruleg frumudrepandi áhrif á kirtilkrabbamein í brjóstum (MCF-7) og eggjastokkakrabbameini (OVCAR-3). Aðrar hýdríð sameindir með frumudrepandi virkni yfir stöðlum á frumulínum úr mönnum (MCF-7, MA-PA-Ca2human briskrabbameinsfrumur, A549lungnakirtilkrabbamein, HepG2human krabbameinsfrumulínur) eru 1,2,3-tríazól chalcones. Blending tíasól efnasambönd framkalla frumudauða með því að hindra G2/S fasa frumuhringsins og minnka hvatbera möguleika á MIA-PA-Ca2 frumulínum í briskrabbameini [147]. Rannsóknir á verkunarháttum 1,2A-tríazól kalkóna sýna að þeir hafa getu til að framkalla frumudauða með því að auka Bax próteinmagn, losa cýtókróm C úr hvatberum og virkja kaspasa 3, 8 og 9 [148]. Tilgangur þessarar greinar er að draga saman upplýsingar sem fengnar eru með tilraunum og í silico um krabbameinsvirkni sumra náttúrulegra og tilbúna kalkóna.

2. Claisen-Schmidt viðbrögð

Aðferðin sem er mest notuð til að fá tilbúna kalkóna er Claisen-Schmidt þéttingarviðbrögðin (mynd 6). Þetta er aldolization-landnámsviðbrögð milli asetófenónafleiða með arómatískum aldehýðum. Hvarfið fer fram í mjög súrum eða basískum hvata við einsleitar aðstæður [149-152].

Notkun basísks miðils er skilvirkari til að fá kalkóna [153]. Claisen-Schmidt þétting í grunnmiðli felur í sér myndun asetófenón anjón fylgt eftir með árás á karbónýl hóp asetófenóns [154]. Hvarfið heldur áfram með ávöxtun á bilinu 10 prósent til 60 prósent. Þétting er framkvæmd við 50 gráður, viðbragðstími er 12-15 klst. eða ein vika við stofuhita [155]. Ókostir þessarar aðferðar eru vanhæfni til að endurheimta hvata, myndun aukaefnasambanda, skortur á sértækni, langur viðbragðstími, miklar hvarfaðstæður og erfiðleikar við að einangra vörur [156]. Nýjar tegundir misleitra hvata (Lewis-sýrur, Bronsted-sýrur, fastar sýrur og fastir basar) hafa verið auðkenndar fyrir myndun kalkóna með mikilli sértækni. Notkun þessara hvata forðast hliðarviðbrögð, svo sem Cannizaro þéttingarviðbrögðin eða Michael viðbót [157]. Að auki, til að koma í veg fyrir óhófleg viðbrögð aldehýðs, var reynt að skipta um það fyrir bensýlíðen díasetat [155]. Önnur dæmi um efnahvörf til að fá kalkóna eru Heck karbónýlerunartengihvarfið, Sonogashira sundrun og tengingarhvörf, samfellt flæðisflögnunarhvarf, Suzuki-Myaura tengihvarf og nýmyndunarhvarf sem miðlað er af föstu sýruhvata [158-160].

Smelltu á hlekkinn til að fá hluta 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Smelltu á hlekkinn til að fá hluta 3:https://www.xjcistanche.com/news/part3-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54978140.html