Part1: Hugsanleg ávinningur flavonoids á framvindu æðakölkun eftir áhrifum þeirra á örvun sléttra vöðva í æðum

Fyrir frekari upplýsingar, hafðu sambandtina.xiang@wecistanche.com

Ágrip: Flavonoids eru hópur afleiddra umbrotsefna sem unnin eru úr matvælum úr jurtaríkinu, og þau bjóða upp á marga heilsufarslegan ávinning á mismunandi stigum nokkurra sjúkdóma. Þessi endurskoðun mun einbeita sér að áhrifum þeirra á jónagöngur sem birtast í sléttum vöðvum í æðum við æðakölkun. Þar sem hægt er að stjórna jónagöngum með afoxunargetu, er búist við því að við upphaf sjúkdóma sem tengjast oxunarálagi, sýni jónagöng breytingar á leiðnivirkni þeirra, sem hafa áhrif á framgang sjúkdómsins. Dæmigert ástand sem tengist oxunarálagi er æðakölkun, sem felur í sér truflun á starfsemiæðarmjúkur vöðvi. Við stefnum að því að kynna nýjustu tækni um hvernig afoxunarmöguleiki hefur áhrif á jónarásarvirkni í sléttum vöðvum í æðum og draga saman hvort ávinningurinn sem sést í þessum sjúkdómi með því að nota flavonoids felur í sér að endurheimta jónarásarvirknina.

Leitarorð: flavonoids; framgangur; æðakölkun; jónarásir; æðar; mjúkur vöðvi; kalsíumstraumar; oxunarálag; himnugetu; æsingur

1. Inngangur

Æðakölkun er helsta orsökhjarta- og æðasjúkdóma[1,2]; þessir sjúkdómar eru taldir vera fyrsta dánarorsök á heimsvísu, sérstaklega í þróuðum löndum og hátekjulöndum, og kosta tæplega 18 milljónir manna lífið á hverju ári [3]. Æðakölkun er sjúkdómur sem þróast með árunum og getur haft áhrif á alla, án kynþáttar eða kynjatakmarkana; þó, erfðafræðilegir og umhverfisþættir setja ákveðna stofna í hættu [4]. Fylgikvillar þessa sjúkdóms eru einnig mikil útgjöld fyrir sjúklinga og heilbrigðiskerfi. Þess vegna er brýnt að gera tilraunir til að koma í veg fyrir framgang þessa sjúkdóms [3,5,6]. Helstu fyrirbyggjandi aðgerðir fela í sér að bæta næringarvenjur. Mataræði auðgað af fjölómettuðum fitusýrum og andoxunarefnum með réttri trefjainntöku og lítið af unnum matvælum og mettuðum fitusýrum hefur verið tengt lægri tíðni hjarta- og æðasjúkdóma. Eitt dæmi er neysla andoxunarefna eins og askorbínsýru, karótenóíða, E-vítamíns og pólýfenóla. Margar rannsóknir benda til ávinnings þess að neyta ávaxta og grænmetis sem innihalda andoxunarefni þekkt sem flavonoids [7,8].

Flavonoidseru afleidd umbrotsefni úr plöntum og stærsti hópur fjölfenólefnasambanda. Það eru meira en 5000 mismunandi flavonoids með fjölbreytta starfsemi. Fjölfenól hafa verið rannsökuð mikið, allt frá því Albert Szent-Gyorgyi uppgötvaði þau árið 1930 þegar hann einangraði sítrín úr sítrónu og kallaði það P-vítamín. Þetta nafn var valið vegna þess að sameindin stjórnaði gegndræpi háræða [9]. Við neytum flavonoids í venjulegu mataræði okkar þegar við borðum ávexti og grænmeti á hverjum degi |10]. Þeim er skipt í undirhópa: chalcones, aurones, flavones, flavanols, anthocyanidins, flavonols, flavanones og isoflavones [11]. Þeir hafa sameiginlega eiginleika sem gefa þeim hátt næringargildi, þó að þeir hafi mismunandi frásog, umbrot og aðgengi[12]; þau hafa öll umtalsverðan ávinning fyrir heilsu manna ef þau eru neytt reglulega. Hjálp við æðaheilbrigði stafar af líffræðilegri starfsemi þeirra sem andoxunarefni frá andstöðu viðoxunarálagdregur úr hættu á þróun æðakölkun [13]. Sumar þessara aðgerða eru fengnar af samspili þeirra við hvarfgjarnar súrefnistegundir (ROS) og hvarfgjarnar köfnunarefnistegundir (RNS); Hins vegar hefur einnig verið greint frá áhrifum á jónagöng í plasmahimnu æðaþels- og sléttvöðvafrumna [13,14].

Jónagöngur eru óaðskiljanleg prótein í plasma- og innri himnum. Þeir bera ábyrgð á hreyfingu jóna yfir himnur sem kallast jónastraumar. Þessir straumar valda breytingum á rafeiginleikum frumna eins og æðaþels og sléttvöðvafrumna í æðum (VSMCs) í æðum. Margt af þessu ójafnvægi hefur áhrif á styrk kalsíums í frumum, sem truflar samdráttar-slökun reglu á æðum [14]. VSMCs mynda veggæðar og stjórna þvermáli meðalstórra og stórra blóðæða. Þessi frumuhópur dregst saman eða slakar á til að halda blóðþrýstingi og súrefnisgjöf vefja. Þegar æðar byrja að safna oxuðu kólesteróli myndast æðakölkun sem veldur fylgikvillum í hjarta og mismunandi útlægum æðasjúkdómum með háum sjúkdóms- og dánartíðni [11,15].

Þessi grein fjallar um áhrif jónastrauma í sléttum vöðvum í æðum á framvindu æðakölkun og hvernig hægt er að snúa þessu breytta ástandi við með því að nota flavonoids.

2. Æðakölkun

Æðakölkun er ónæmis-efnaskiptasjúkdómur vegna þess að það felur í sér frumur ónæmiskerfisins og lífrænar efnaskiptasameindir. Æðakölskuskemmdir sýna mikið magn af einfrumum, átfrumum, lípópróteinum og lágþéttni kólesteróls. Framgangur sjúkdómsins er talinn langvinnur. Það felur í sér hrörnunarferli sem á sér stað í mörgum áföngum. Skemmdir myndast í æðaveggjum vegna uppsöfnunar lípíða, kalsíums, blóðflagna og annarra blóðefnasambanda [16]. Ferlið við veggskjöldþroska á sér stað í kransæðum, ósæð, hálsslagæðum, mjaðmarslagæðum og lærleggslagæðum í mörg ár[17]. Ferlið byrjar með því að þroskast snemma á barnæsku; þá myndast snemmbúið vefjagigt á unglingsárum og á tvítugsaldri. Háþróuð æðaæxli eða þunnt lok af vefjagigt kemur fram hjá öldruðum eldri en 55 ára [18].

2.1. Almenn hugtök

Hægt er að halda áfram meingerð æðakölkun með fjórum tilgátum: (a) oxunarbreytingu lágþéttni lípópróteina (LDL)[19,20], (b)svörun við skemmdum [21], (c) svörun við LDL varðveislu [22, og (d) sjálfsofnæmis eðli sjúkdómsins [23,24](Mynd 1). Tvær tilraunir styðja tilgátuna um oxandi LDL breytingar: Í fyrsta lagi var sýnt fram á að oxað-LDL (ox-LDL) veldur skemmdum á ræktuðum æðaþelsfrumum [25, 26; í öðru lagi var ox-LDL þekkt af mismunandi hreinsiviðtökum (Lectin-like oxidated LDL receptor-1(LOX-1) þ.m.t. scavenger viðtökum sem binda LDL(CD36), hreinsiviðtaka fyrir fosfatidýlserín og oxað LDL í mönnum æðakölkun (SR-PSOX), og fjölvirki viðtakinn í æðakölkun (SR-A átfrumnaviðtökum), sem miðlar innstreymi lípíða inn í átfrumur. Virkjun allra þessara viðtaka stuðlaði að myndun froðufrumna í ræktuðum æðaþelsfrumum [27].

Önnur tilgátan telur að tjónið sem varð áæðaræðaþel er ábyrgt fyrir virkjun æðaþels og upphaf æðakölkunarferlisins. Ferlið fól í sér aukið gegndræpi lípópróteina og tjáningu viðloðunsameinda, eins og E-selektín, P-selektín, æðaþelsfrumuviðloðunarsameind-1(VCAM-1) og millifrumuviðloðunarsameind{{ 4}} (ICAM-1). Þessar sameindir bindast samsvarandi viðtökum sínum á einfrumum og T eitilfrumum í blóðrás og örva nýliðun þessara frumna á skaðastaðinn, þar sem ROS tegundir frá trefjafrumur og öðrum frumum valda æðamyndun [28].

Þriðja tilgátan fjallar fyrst um varðveislu LDL. Uppsöfnun lípópróteina innan slagæðaveggsins og slagæðapróteóglýkana getur hrundið af stað bólgueyðandi hlaupi og stuðlað að æðakölkun [29,30]. Fjórða tilgátan tengist sjálfsofnæmis eðli sjúkdómsins; þetta felur í sér ónæmissvörun áður en veggskjöldur þróast. Við upphaf veikindanna taka mótefnavakar, mótefnafléttur, T-eitilfrumur, B-eitilfrumur og prótein komplementkerfisins þátt, og íferð einkjarna frumna inn í meinið, svo sem CD8 plús eitilfrumur, CD4*(Th1) T-eitilfrumur, hjálpar, mastfrumur, einfrumur og átfrumur, eiga sér stað. DAMPs (skaðatengd sameindamynstur) eins og hitastreituprótein (HSP) og ox-LDL birtast; í raun er hægt að nota and-HSP60 mótefni sem sjúkdómsmerki fyrir framvindu. Meðfæddar ónæmisfrumur þekkja ox-LDL og HSP og virkjabólga; allir þessir atburðir styðja mikilvægi ónæmis við þróun sjúkdóms [31-33].

Einhver þessara fjögurra ferla veldur æðakölkun, en hægt er að koma í veg fyrir það með því að minnka áhættuþætti. Helstu æðamyndunaráhættuþættir eru miðlæg offita, oxunarálag, blóðfituhækkun, blóðsykurshækkun og bólgueyðandi ástand 34,35]. Rannsóknir hafa greint frá því að há sermisþéttni LDL-kólesteróls, glúkósa og C-hvarfandi próteins (CRP) tengist beint hættunni á að fá hjarta- og æðasjúkdóma [35,36].

Nauðsynlegt er að skilja smáatriðin í meinafræði sjúkdómsins til að þróa viðeigandi fyrirbyggjandi og/eða lækningaaðferðir sem geta komið í veg fyrir æðakölkun [37J. Í þessu ferli er ríkjandi frumugerð í slagæðaveggnum sléttar vöðvafrumur; þeir bera ábyrgð á uppbyggingu skipa og virkni heilleika [21]. Kölkun myndast í innri æðum á tilteknum stöðum sem mynda kristalbletti með drepkjarnarými [37,38]. Á upphafsstigi æðakölkun eru sléttar vöðvafrumur 90 prósent af frumuinnihaldi á skemmdasvæðinu. Hins vegar breytist þetta í langt gengið sárum; í þeim tilfellum er utanfrumufylki ríkjandi yfir sléttum vöðvafrumum og myndar trefjahjúp veggskjölds. Sléttar vöðvafrumur með samdráttarsvipgerð sem ekki fjölgar útbreiðslu er umbreytt í frumur sem fjölga sér á virkan hátt, flytjast til af efnafræðilegum efnum og framleiða utanfrumu fylkisprótein (kollagen, elastín og próteóglýkan). Þessi umbreyting virkjar tjáningu gena sem kóða mem-brane viðtaka fyrir vaxtarþætti [22]. Flutningur sléttra vöðvafrumna stuðlar að kölkun á slasaða svæðinu, sem tengist hærri dánartíðni og dánartíðni [39].

Sjálfkrafa rof á æðakölkun veldur virkjun segamyndunarþátta æðaþelssins. Þegar blóðflögur safnast saman, losa þær korn sín sem eru rík af mítógenefnum og örva flæði og fjölgun sléttra vöðvafrumna, þar með talið bólgu og oxunarálag, sem eru til staðar á öllum stigum sjúkdómsins [40,41].

2.2. Stig æðakölkun

Það er leið til að flokka framvindu æðakölkun út frá vefjafræðilegum rannsóknum úr krufningu manna og dýra á eftirfarandi stigum: foræðakölkun, snemma æðakölkun, síð æðakölkun og klínískum afleiðingum [42,43]. Í öllum áföngum eru sléttar vöðvafrumur í æðum mikilvægar fyrir þróun veggskjölds. Foræðakölkun hefst við fæðingu vegna þess að hinar dreifðu innri þykkingar og æðakölkun eru notuð sem aðlögun að blóðflæðinu[44-46]; þetta er álitið forskjalda [42]. Við snemma æðakölkun myndast sjúkleg intima þykknun. Þessi snemma veggskjöldur inniheldur utanfrumu lípíð laugar djúpt í nándinni með miklu magni af VSMC og utanfrumu fylki (ECM) [42,43]. Framvindan felur í sér varðveislu og oxun LDL, framkalla bólgu og fjölgun VSMCs, með svipgerðarbreytingum og dauða [22,47]. VSMCs framleiða ECM í intima, þar sem það gegnir mikilvægu hlutverki í upphafi æðakölkun. Í þessu ferli hefur verið sýnt fram á að neikvætt hlaðnar hliðarkeðjur próteóglýkana hafa samskipti við jákvætt hlaðna hlið apólípópróteina [48] til að halda lípópróteinum úr plasma [30]. Föstu lípópróteinin þjást af oxun, átfrumur eru fengnir og bólga hefst [22]. Stundum á sér stað örkölkun nálægt miðilsvef, sem hefur tengst VSMC frumudauða [49]. Þykknun á meinafræðilegri nánd á seint stigum kemur alltaf fram með ríkulegum átfrumum, sem er mikilvægt skref fyrir framgang í vefjagigt [50-54] og útbreiðslu VSMCs, fólksflutninga og svipgerðabreytingar [55]. Á seinni stigum er uppsöfnun átfrumna í ljósarýminu nauðsynleg. Skemmdin einkennist af trefjahettu og drepkjarna, sem myndast af dauðum VSMC og átfrumum sem átfrumur lípíð og verða froðufrumur [56,57]; þá myndast vefjabólga og fyrst er hægt að sjá kölkun í drepkjarnanum og síðan í nærliggjandi ECM [58-60]. Þessi fullþroska veggskjöldur myndar blöð þar sem brot þeirra geta skaist inn í holrýmið og valdið segamyndun [42,60]. Að lokum eru klínískar afleiðingar háðar því hvaða slagæð hefur verið fyrir áhrifum [6].

2.3. Hlutverk oxunar

ROS og RNS tegundir eru framleiddar í litlum styrk í VSMCs, adventitia og æðaþelsfrumum við eðlilegar aðstæður. Þeir virka sem miðlarar í frumuboðum til að stjórna æðavirkni[13,62-64], taka þátt í vexti sléttra vöðva í æðum og stjórna samdrætti og slökun [65,66]. Hins vegar, við meinafræðilegar aðstæður, er ójafnvægi milli andoxunarefna og oxunarefna og þegar oxunarefni eru ívilnuð myndast oxunarálag. Uppsprettur ROS eru lípóoxýgenasar, cýtókróm P450, sýklóoxýgenasi, xantínoxíðasi, hvatberaöndun, NADPH oxidasi og ótengdir nituroxíðsyntasar [13]. Að auki getur innanfrumu ROS framleiðsla stafað af rafeindaflutningakeðjunni [67]. Einn af fyrstu vefjum sem verða fyrir áhrifum í æðakölkun er æðaþelið, þar sem nituroxíð (NO), endóþelín I, angíótensín II, viðloðunsameindir og cýtókín eru framleidd [13,68]. Oxunarálag hefur áhrif á starfsemi frumna, veldur truflun á starfsemi æðaþels og dregur úr myndun NO; minnkað aðgengi NO hefur æðarvaldandi áhrif [69]. Mikilvægur þáttur sem ekki hefur verið kannaður djúpt er hvernig oxunarálag stjórnar oxun jónarása í VSMC við þróun æðakölkun. Jónarásir tákna yfirskilvitlega þætti fyrir rétta virkni VSMCs; ef starfsemi þeirra er í hættu er mikilvægt að skýra hvernig þetta hefur áhrif á sjúkdómsþróun [70].

ROS og RNS geta haft áhrif á jónagöng beint eða óbeint: beint með því að framleiða breytingar á próteinum eftir þýðingu, svo sem nítrósýleringu, súlfvötnun eða nítrun sérstakra amínósýruleifa; eða óbeint með því að breyta mismunandi boðleiðum. Brennisteinsatóm í cysteini og metíóníni veita næmni fyrir redoxmöguleikum sem og arómatískum hringjum frá histidíni, fenýlalaníni, tryptófani og hýdroxýlhópum í týrósínleifum [14]. Mikil hvarfgirni þíólhópa cysteins stuðlar að myndun súlfensýru, súlfínsýru eða súlfínsýru, allt eftir styrk oxunarefnis og hvarfskilyrðum; metíónín myndar metíónínsúlfoxíð og metíónínsúlfón; histidín oxast í 2-hexahistídín og tryptófan oxast í 5-hýdroxýtryptófan og oxindólalanín [71]. Cystein getur orðið fyrir öðrum breytingum eins og nítrósýleringu og glútaþíónýleringu [70]. Til dæmis, í sléttum vöðvafrumum í æðum, geta ROS og NO oxað spennustýrðar kalsíumrásir Cav1.2b cystein leifar innan alfa undireiningarinnar og framkallað sköpulagsbreytingar [14].

2.4. Skemmdir í sléttum vöðvafrumum æða

Sléttar vöðvafrumur í æðum sýna mun á tjáningu merkjapróteina, viðtaka og jónaganga samanborið við hjarta- og beinvöðva. Samdráttarhæfni þess er í grundvallaratriðum öðruvísi vegna þess að VSMC beita ekki aðgerðarmöguleika. Þau dragast að hluta saman í hvíld, sem eykur samdráttarhæfni þeirra sem svar við tauga-, húmors- eða æðaþels áreiti sem verkar á himnuviðtaka. Þessi samdráttur er tiltölulega hægur og getur stundum verið viðvarandi og styrkjandi [72]. Viðhaldi æðatóns er stjórnað af VSMC himnugetu. Afskautun virkjar L-gerð háspennu-stýrð kalsíumgöng (Cav1.2) við plasmahimnuna, sem kemur af stað aukningu á Ca2 plús innkomu [73]

Aukningin á Ca2 innanfrumu stuðlar að samdráttarsvörun með því að virkja kalsíum calmodulin-háðan myosin light chain kinase (MLCK) og losa meira Ca2 plús úr innanfrumu kalsíumbirgðum [74]. Á hinni hliðinni, K plús útstreymi í gegnum Ca2 plús -virkjaðar K rásir (KCa) mótar himnugetu óbeint vegna þess að þær takmarka flæði Ca2 plús jóna inn í frumur, sem veldur Cav1.2 hömlun [75]. Himna sléttvöðva í æðum inniheldur margar tegundir af rásum. Meðal kalsíumganga höfum við L-gerð rásir sem helstu eftirlitsaðila, eins og Cav1.2b, sem er annað ísóform en Cav1.2a í hjartavöðvum [14]. Þeir eru helstu stjórnendur sléttra vöðva [Ca2] I og samdráttar í æðum. Þessar rásir virka á tveimur mismunandi stigum: afskautun og ofskautun. Hópurinn sem sér um afskautun inniheldur skammtímaviðtakamögulega fjölskylduna (TRP), TRPC3, TRPC6 og TRPM4 rásir, og hópurinn sem stuðlar að ofskautun felur í sér verulegar leiðni kalsíumvirkjaðar kalíumgöng, TRPV4 og Cav3.2 rásir. Innkoma kalsíums inn í frumuna er aðallega miðlað af L-gerð rásum (Cav1.2b) og að einhverju leyti T-gerð Cav3.1/3.3 rásum; þeir stjórna samdrætti og virkni þeirra er stjórnað af breytingum á himnugetu [76].

Aðrar rásir í plasmahimnunni eru klóríðgöng. Þeir hafa ýmsar aðgerðir, þar á meðal frumurúmmálsstjórnun, þekjuflutninga, jónajafnvægi og stjórnun á rafspennu [77]. Í sléttum vöðvafrumum er rafefnafræðileg möguleiki fyrir klóríð hærri en hvíldargetan. Þá getur opnun klóríðganga framkallað nægilega afskautun til að valda virkjun á Cav rásum og Ca2 plús innstreymi, sem er mikilvægt fyrir æðaviðbrögð við vélrænni streitu [78].

Himnujónarásir VSM eru flokkaðar sem hér segir:

(a) Spennustýrðar Ca rásir (VGCC).Þessar rásir stjórna samdrætti og genatjáningu í VSCM. L-gerð og T-gerð Ca rásir eru dæmigerðir meðlimir þessarar fjölskyldu. Þegar rásir af L-gerð eru virkjaðar afskautast himnan og kalsíumjónir komast inn í umfrymið; þá eru kalíumgöng virkjuð og himnuofskautun á sér stað með síðari óvirkjun VGCCs [79]. Virkjun PKG stuðlar að æðavíkkun sem miðlað er af NO og hindrar Cav1.2 strauma [80].

T-gerð rásir geta stuðlað að vöðvaspennu við lágan æðaþrýsting þegar sléttar vöðvafrumur eru tiltölulega ofskautaðar; þó þarf að útskýra sérstakt hlutverk þeirra frekar [81].

(b)Ca2-virkjaðar K rásir (KCa).Þessar rásir eru virkjaðar með auknum Ca2 plús innanfrumuþéttni; BKCas eru algengustu í VSMCs. Hingað til hafa aðeins tvær rannsóknir bent á litlar leiðni kalsíumvirkjaðar kalíumgöng (SK Ca) í VSMC frá almennum æðum [82] og millileiðni kalsíumvirkjaðar kalíumgöng (IKCa) eru aðeins tjáðar í fjölgandi VSMCs [83] .

(c) Spennustýrðar K plús rásir (Kv).Þeir stuðla að hvíldartóni lítilla kransæða og eru víkkandi áhrif á kransæðarásina. Kv1.X er aðalhópur spennustýrðra kalíumganga í VSMC kransæðar. Skilgreindir fjölskyldumeðlimir í æðakerfinu eru Kv1.2 og Kv1.5. Mikil framleiðsla á peroxýnítríti við blóðsykurshækkun hefur áhrif á þessar Kv rásir og hindrar víkkun sléttra vöðva í æðum [84]. Þeir stjórna lungnahringrásinni og stjórna endurgerð æða í sléttum vöðvafrumum í lungnaslagæðum [71].

(d) Tímabundin viðtakamöguleg rás (TRP).Byggt á samlíkingarröðum er þessari tegund rásar skipt í sex meðlimi: canonical(TRPC1-7), melanostatin (TRPM1-8), vanilloid (TRPV1-6), ankyrin(TRPA1), polycystin(TRPP1-3) og mucolipin (TRPML1-3). Hver fjölskylda hefur mismunandi eiginleika og uppbyggingu [85].

Tafla 1 sýnir dæmigerðustu rásirnar sem eru til staðar í VSMC, hvernig þær verða fyrir áhrifum af oxunarálagi, afleiðingar í himnugetu og hvernig þær taka þátt í æðakölkun.

Auk þess er örvun sléttra vöðva mótuð óbeint af kalsíumstyrk í umfrymi sem losnar úr hvatberum og sarcoplasmic reticulum [86].

2.5. Náttúruleg efnasambönd til meðferðar á æðakölkun

Margar plöntuafleiður eru notaðar sem lyf; Kostir þeirra eru meðal annars færri aukaverkanir og minnkun á oxunarálagi, LDL kólesterólmagni og bólgu [87]. Notkun náttúrulegra efnasambanda við æðakölkun hefur einbeitt sér að forvörnum eða meðferð til að draga úr magni blóðfitu. Meðal mismunandi prófuðra efna hefur komið fram að neysla polyphenol efnasambanda eins og flavonoids hjálpar til við að draga úr þróun æðakölkun vegna öflugrar andoxunarvirkni þess [88], Miðjarðarhafsmataræðið, sem felur í sér neyslu ólífuolíu og hneta, dregur úr hjarta- og æðakerfi. sjúkdómstíðni um 30 prósent samanborið við fitusnauð fæði sem tengist háu fenólinnihaldi þess [89]. Minnkun á svæði æðakölkun sársauka hefur sést með flavonoid meðferðum í mismunandi ex yivyo rannsóknum á ósæðum á breyttum Apo E músum [o0-o4] Samantekt á hinum ýmsu jákvæðu áhrifum flavonoids á hjarta- og æðasjúkdóma er sýnd í töflu 2.

Smelltu á hlekkinn til að fá frekari upplýsingar
https://www.xjcistanche.com/news/part2-potential-benefits-of-flavonoids-on-the-55147397.html