Hluti annar sem endurnýtir lyf fyrir mjög algenga sjúkdóma: Pentoxifylline, gamalt lyf og nýtt tækifæri fyrir nýrnasjúkdóma af völdum sykursýki

PENTOXIFYLLINE Í DKD

Gamall-nýr vinur

Pentoxifyllín [3,7-dímetýl-1-(5-oxóhexýl)-3,7-díhýdró-1Hpúrín-2,{{8 }}díón] er efnileg bólgueyðandi metýlxantínafleiða með blæðingarfræðileg áhrif. Pentoxifylline var samþykkt af FDA í Bandaríkjunum til meðferðar á hléum sem stafar af útæðasjúkdómum fyrir 30 árum síðan [87-89]. Þetta lyf dregur úr seigju í blóði, samloðun rauðkorna, stífni rauðkorna og samloðun blóðflagna. Framfarir á sveigjanleika og aflögunarhæfni rauðra blóðkorna leiða til bætts blóðflæðis [89, 90]. Lyfjafræðilegir eiginleikar pentoxifyllíns hafa oft verið endurskoðaðir og nýlegar vísbendingar benda til annarra hugsanlegra jákvæðra áhrifa þessa gamla lyfs [91]. Þannig hefur verið stungið upp á endurnotkun pentoxifyllíns til að meðhöndla blóðþurrð í heila, óáfengum fitulifursjúkdómum og varðveita starfsemi beinagrindarvöðva [90].

Smelltu hér til að fákosti Cistanche

Blæðingareiginleikar og möguleiki þeirra á að lækka þrýsting í blóðfrumum leiddu til snemma áhuga á pentoxifyllíni sem meðferðarefni við nýrnasjúkdómum. Árið 1982, Blagosklonnaia o.fl. [92] kynnti fyrstu klínísku vísbendingar um nýrnaverndandi áhrif pentoxifyllíns. Sjúklingar með sykursýki sem fengu meðferð með 300 mg/dag af pentoxifyllini í 3 vikur bættu eGFR og minnkuðu próteinmigu. Hugsanleg notkun pentoxifyllíns til nýrnaverndar við DKD var nýlega endurnýjuð þar sem rannsóknir sýndu pentoxifylline bólgueyðandi, fjölgunar- og trefjahamlandi áhrif [93, 94] (tafla 1).

Röð af fimm opnum klínískum rannsóknum sem gerðar voru á milli 1999 og 2006 beindust að hugsanlegum nýrnaverndandi áhrifum pentoxifyllíns við DKD (tafla 1). Í fyrsta lagi Navarro o.fl. [95] greindi frá 42,2 og 59,3 prósenta lækkun á þéttni æxlisdrepsþáttar í sermi (TNF ) og próteinmigu, í sömu röð, hjá litlum hópi sjúklinga með DM og langt genginn nýrnasjúkdóm í meðferð með pentoxifyllíni (400 mg/dag; 6 mánuðir) samanborið við viðmiðunarhópur. Að aftan, tveir opnir RCT-rannsóknir framkvæmdar af Aminorroaya o.fl. [96] og Rodríguez-Morán o.fl. [97] greindi einnig frá minnkun á próteinmigu hjá sjúklingum sem ekki eru með háþrýsting í DM sjúklingum af tegund 2 með míkróalbúmínmigu sem er sambærileg við þá sem næst með ACEI meðferð (captopril) eftir gjöf 400 mg af pentoxifyllini þrisvar á dag (tid) fyrir 2 (40 prósent í pentoxifyllíni) -hópur og 38,5 prósent í kaptópríl hópnum) og 6 mánuði (77,2 prósent í pentoxifyllín hópnum og 76,6 prósent í kaptópríl hópnum), í sömu röð. Í síðari slembiraðaðri, opinni rannsókn, Navarro o.fl. [98] fann aukna prósentu lækkun á próteinmigu um 11,2 prósent hjá þeim ARB-meðhöndluðu DM sjúklingum sem fengu einnig 1200 mg/dag af pentoxifyllíni í 4 mánuði; þ.e. sjúklingar sem fá pentoxifyllín. Pentoxifylline meðferð lækkaði einnig bæði sermis- og þvagþéttni TNF, án marktækra breytinga hjá sjúklingum sem voru eingöngu í meðferð með ARB. Próteineyðandi áhrif pentoxifyllíns tengdust lækkun á TNF-gildum í þvagi [98]. Að lokum, síðari RCT eftir Rodríguez-Morán o.fl. [99] Nýlega var greint frá lækkun á magni útskilnaðar próteina í þvagi bæði með háum og lágum mólþunga (73,8 og 86,4 prósent lækkun, í sömu röð) hjá sjúklingum sem ekki eru með háþrýsting með öralbúmínúrískum sjúkdómum af tegund 2 sem fengu 400 mg af pentoxifyllíni ( tíma í 16 vikur) ekki fengið ACEi eða ARB meðferð. RCT gefin út af Badri o.fl. [100] sýndi 56 prósenta lækkun á próteinmigu hjá litlum hópi sjúklinga sem ekki voru með sykursýki með glomerulonephritis með viðbótar pentoxifylline meðferð við RAS-blokkun í bakgrunni án þess að hafa áhrif á eGFR. Aðrar klínískar rannsóknir með mismunandi rannsóknarhönnun, lyfjaskammta og eftirfylgnitíma skoðuð einnig nýrnaverndandi áhrif pentoxifyllíns með almennt ófullnægjandi niðurstöðum. Opin klínísk samanburðarrannsókn gerð af Diskin o.fl. [101] fann engin aukandi próteineyðandi áhrif pentoxifyllíns hjá sykursýkissjúklingum með gauklakölkun með bakgrunn á ACEI og ARB meðferð eftir 1 árs eftirfylgni. Mikilvægar áhyggjur þessarar rannsóknar eru hönnun hennar sem ekki er slembiraðað, lítill fjöldi þátttakenda (14 sjúklingar) og notkun tvöfaldrar RAS blokkunar, sem hefur mikilvægar öryggisvandamál [25, 112]. Í tvíblindri RCT, Perkins o.fl. [102] fann heldur engan mun á próteinmigu hjá 40 DKD sjúklingum með væga til miðlungs alvarlega langvinnan nýrnasjúkdóm eftir 1 árs viðbótar pentoxifyllín meðferð við RAS blokkun. Hins vegar sáu þeir hröðun á skerðingu á nýrnastarfsemi í hópnum sem var meðhöndluð með pentoxifyllíni samanborið við samanburðarhópinn, með meðalmun á milli hópa upp á 6,0 ml/mín./1,73 m2, og héldu því fram að próteinmigu gæti ekki alltaf verið ákjósanleg staðgönguútkoma. breytu í þessum rannsóknum.

Hingað til er mikilvægasta RCT-rannsóknin sem metur nýrnaverndandi áhrif pentoxifyllíns í DKD Pentoxifylline for Renoprotection in Diabetic Nephropathy (PREDIAN) rannsóknin, gefin út árið 2015 af Navarro Gonzalez o.fl. [84]. Rannsóknin náði til 169 sjúklinga með DM tegund 2 með langvinnan nýrnasjúkdóm á stigi 3 og 4 og leifar albúmínmíu þrátt fyrir RAS blokkun. Eftir 2 ára eftirfylgni sýndu sjúklingar sem var slembiraðað í virka hópinn (1200 mg/dag af pentoxifyllíni ofan á RAS blokkun) lækkun á hraða framvindu nýrnasjúkdóms, með eGFR meðalmun á milli hópa sem voru 4,3 ml/ mín/1,73 m2, samfara 14,9 prósenta lækkun á próteinmigu (jókst um 5,7 prósent í samanburðarhópnum). Hækkunin á lækkun GFR í pentoxifylline arminum hófst í 6. mánuði og náði tölfræðilegri marktekt eftir 1 ár, sem bendir til þess að lækningalegur ávinningur gæti aðeins komið fram til lengri tíma litið. Þar að auki sýndi þvag TNF 10,6 prósent lækkun í pentoxifylline hópnum, án breytinga í samanburðarhópnum.

Cistanche viðbót

Sem stendur er auðkenning á aðalhlutverki bólgu í þróun og framgangi langvinnrar nýrnasjúkdóms og möguleg meðferðarmarkmið hennar mikilvægt rannsóknarsvið fyrir nýrnalækna. Bólgueyðandi verkun pentoxifyllíns hefur verið tengd við albúmínúrísk áhrif [93, 113-118]. Í þessu sambandi hefur einnig fundist áhrif pentoxifyllíns til að varðveita prótein eða nýrnastarfsemi hjá einstaklingum sem ekki eru með sykursýki. Goicoechea o.fl. [103] greint frá stöðugleika nýrnastarfsemi og marktækri minnkun á bólgumerkjum, svo sem TNF, fíbrínógeni og C-viðbragðspróteini með mikilli næmni (CRP; 45,5, 11,1 og 57,4 prósent lækkun, í sömu röð) hjá sjúklingum með stig 3. Langvinn nýrnasjúkdómur eða hærri sem fengu pentoxifyllín meðferð samanborið við þá sem voru eingöngu á RAS blokkun. Próteinmigu minnkaði ekki í hópnum sem fékk pentoxifyllín, þó að það væri brottfall og ófullnægjandi eftirfylgni. Lin o.fl. [104] komst að því að pentoxifyllín ofan á ARB bakgrunnsmeðferð stöðvaði GFR og minnkaði próteinmigu (-23,9 prósent) hjá sjúklingum með albúmínúrískum nýrnasjúkdómum á stigi 3 eftir 1 árs eftirfylgni samanborið við ARB einlyfjameðferð, þar sem próteinmiga jókst um 13,8 prósent. Ennfremur lækkaði pentoxifyllín magn TNF í þvagi og monocyte chemoattractant prótein 1 (MCP-1) (TNF: 42,8 prósent á móti 18,8 prósent og MCP-1: -28,9 prósent á móti 6,2 prósent, fyrir pentoxifylline og samanburðarhópa, í sömu röð). Lækkun á báðum breytum tengdist beint breytingunni á próteinmigu í pentoxifyllín hópnum. Chen o.fl. [105] greindi frá því að 800 mg/dag af pentoxifyllíni í 6 mánuði minnkaði próteinmigu hjá 17 sjúklingum með aðal gauklasjúkdóma [36,5 prósent og 33,9 prósent minnkun á bletti og 24 klst. próteinmigu (g/g Cr)]. Þessi lækkun tengdist lækkun á meðalhlutfalli í þvagi um 46 prósent í útskilnaði MCP-1 í þvagi. Í stærri rannsókn, Chen o.fl. birt afturskyggn greining á rannsókn sem náði til 661 sjúklings með langvinn nýrnasjúkdómsstig 3-5 sem fengu meðferð með pentoxifyllíni [106]. Aftur, pentoxifyllín ofan á RAS blokkun hafði nýrnaverndandi áhrif hjá undirhópi sjúklinga með hærra magn próteinmigu. Rannsókn sem Shu o.fl. [107] greindi frá 19,6 prósenta lækkun á próteinmigu á þriðja mánuðinum og bættri lifun ígræðslu í lok rannsóknarinnar hjá nýrnaþegum sem ekki eru með sykursýki með langvarandi nýrnakvilla og öralbúmínmigu sem voru meðhöndlaðir með pentoxifyllíni í að minnsta kosti 6 mánuði.

Tvær nýlegar meta-greiningar greindu frá áhrifum pentoxifyllíns eitt sér eða í samsettri meðferð með öðrum meðferðum á minnkun próteinmigu og varðveislu nýrnastarfsemi hjá sjúklingum með sykursýki eða ekki sykursýki. Í fyrstu meta-greiningunni, Leporine o.fl. [119] komst að þeirri niðurstöðu að pentoxifyllín væri áhrifaríkt við að draga úr próteinmigu samanborið við samanburðarhóp, ávinningur sem var augljósari hjá sjúklingum með tegund 1 DM, meiri próteinmigu í upphafi og snemma skerta nýrnastarfsemi. Þeir fundu einnig bata á nýrnastarfsemi (eGFR/kreatínín úthreinsun) til lengri tíma litið og hjá sjúklingum með lengra komna langvinna lungnateppu. Í seinni meta-greiningunni, Liu o.fl. [120] komst að þeirri niðurstöðu að pentoxifyllín í samsettri meðferð með RAS blokkun dregur úr próteinmigu og hægir á hnignun nýrnastarfsemi hjá sjúklingum með langvinn nýrnasjúkdóm á stigi 3-5.

Að lokum greindi greining á landsvísu stjórnunargagnagrunni yfir langt gengna nýrna- og nýrnasjúkdómssjúklinga, þar sem tveir hópar samræmdu tilhneigingarstig (pentoxifylline notendur og nonnoters) að pentoxifylline hópurinn væri verndaður gegn ESKD [121] Þetta var fyrsta vísbendingin um getu pentoxifyllins til að draga úr hætta á ESKD, jafnvel hjá sjúklingum með langt genginn langvinnan nýrnasjúkdóm.

Cistanche tubulosa

Aðgerðir til að vernda nýrna með pentoxifyllíni

Pentoxifylline er metýl-xantínafleiða með nokkur áhrif, þar á meðal ósértæka hömlun á fosfódíesterasa (PDE). Jafnvægi innanfrumuhringlaga adenósíns- 3,5-mónófosfats (cAMP), mikilvægs innanfrumu annars boðefnis, er aðallega háð virkni tveggja ensíma: adenýlýlsýklasa, sem gegnir stóru hlutverki í cAMP. nýmyndun og PDEs, sem vatnsrofa cAMP [122, 123]. Þess vegna kemur hömlun PDEs með pentoxifyllíni í veg fyrir niðurbrot cAMP (mynd 1). Hátt cAMP gildi stuðlar aftur að virkjun próteinkínasa A (PKA) sem leiðir til fosfórunar á margvíslegum áhrifum sem fylgt er eftir með hömlun á boðleiðum sem taka þátt í próteinmigu og nýrnatrefjun [124-126].

PDEs hafa komið fram sem efnileg markmið fyrir lyfjafræðilega inngrip gegn versnun CKD [127-129]. Spendýrafrumur eru með 11 genafjölskyldur (PDE1–PDE11) og hver fjölskylda nær yfir 1–4 aðskild gen, sem gefur ˃20 gen í spendýrum sem kóða ˃60 mismunandi PDE ísóform. In vitro hamlar pentoxifyllín PDE3 og/eða PDE4 ísósím í gegnum PKA-háða leið [124, 126, 130]. Mikilvægt er að PDE3 og PDE4 samsím eru aðallega tjáð í einfrumu og daufkyrningum [131-133], sem gerir þau að lækningamarkmiði í mörgum bólgusjúkdómum, þar á meðal astma, langvinnri lungnateppu, bólgusjúkdómum í þörmum, psoriasis, taugakerfisbólgu og gigt. liðagigt [133]. Pentoxifylline hefur bólgueyðandi eiginleika sem miðlað er af hömlun PDEs sem styður hugsanlega notkun þess í nýrnavernd sjúklinga með DM [113-118]. Í tilraunalíkönum stjórnar pentoxifyllín boðleiðum eða hlutum sem koma af stað af bólgusýtókínum. In vitro hamlar pentoxifyllín endotoxín-framkallaða TNF nýmyndun í RAW 264.7 átfrumum [108]. Pentoxifylline hamlaði einnig endotoxin-framkallaða TNF framleiðslu bæði í sermi músa og í ræktuðum viðloðandi kviðhimnufrumum [93]. Í rottulíkani af hálfmánans glomerulonephritis, hefur pentoxifyllín bólgueyðandi og ónæmisbælandi verkun með því að hindra nýrna-TNF, ICAM-1, RANTES, MCP-1 og OPN, og bælar þar með versnandi nýrnaskaða [109]. Á sama hátt dregur pentoxifyllín úr nýrnatjáningu bólgueyðandi frumudrepna þar á meðal TNF og IL6 í streptózótósín- eða alloxan-völdum sykursýkisrottumlíkönum [110, 111], sem dregur úr nýrnastækkun og natríumsöfnun [110]. Klínískar rannsóknir sem meta bólgueyðandi eiginleika þessa lyfs hjá sjúklingum sem eru ekki með sykursýki greinir frá töluverðum mótandi áhrifum á framleiðslu bólgusýtókína og viðloðunsameinda hjá sjúklingum með kransæðasjúkdóm og æðakölkun [134, 135]. Á sama hátt minnkaði pentoxifyllín TNF og interferon-gamma Tcell tjáningu hjá ESKD sjúklingum [136].

Eins og fjallað er um hér að ofan, hafa flestir RCT-rannsóknir sem meta nýrnaáhrif pentoxifyllíns hjá sjúklingum með DM sýnt nýrnavernd, sem sést af minnkun próteinmigu og, í sumum tilfellum, bata eða varðveislu GFR (mynd 2). Mikilvægt er að sumir RCTs sáu einnig marktæka lækkun á bólgubreytum. Próteinhemjandi áhrif pentoxifyllíns hafa verið tengd marktækri lækkun á TNF gildum [95, 99]. Á sama hátt greindu klínískar rannsóknir sem gerðar voru á sjúklingum með langvinn nýrnasjúkdóm með 3. stigs eða hærra stöðugleika á nýrnastarfsemi og minnkuðu magni TNF, fíbrínógens og CRP í blóðrás eftir meðferð með pentoxifyllíni [118] og lækkun á próteinmigu og magni TNF og MCP1 í þvagi eftir 1. ári á viðbót við pentoxifyllín við ARB bakgrunnsmeðferð [104]. PREDIAN rannsóknin [84] metin nýrnaverndandi áhrif pentoxifyllíns hjá DKD sjúklingum undir RAS blokkun. Eftir 2 ár sýndu sjúklingar á pentoxifyllíni minnkun á framgangi nýrnasjúkdóms sem fylgdi lækkun á próteinmigu og magni TNF í þvagi. Tvær meta-greiningar bentu einnig til minnkunar á bólgueyðandi cýtókínframleiðslu sem líklegasta skýringuna á þessum andpróteináhrifum hjá DKD sjúklingum [137] og komust að þeirri niðurstöðu að pentoxifylline dregur auk þess úr próteinmigu og TNF hjá DKD sjúklingum sem fá RAS hemla [138].

Óvænt jákvæð áhrif pentoxifyllíns hjá DKD sjúklingum gætu verið örvun þátta sem stuðla að nýrnaheilbrigði [139]. Próteinið Klotho er mikilvægur eftirlitsaðili steinefnaefnaskipta sem er aðallega tjáð í nýrnapíplum þekjufrumum og, í minna mæli, í kalkkirtlum, æðahnút í heila, æðavef og útlægum blóðfrumum [140, 141]. Tvær gerðir af Klotho er hægt að finna: einhliða yfirhimnuprótein og leysanlegt form sem myndast við próteinlýsandi klofnun á utanfrumu léni himnubundins forms [142]. Leysanlegt Klotho er að finna í heila- og mænuvökva, þvagi og blóði og minnkar hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm með framgangi sjúkdómsins. Klotho hefur öldrunar- og nýrnaverndandi áhrif. Sérstakar epigenetic forvarnir gegn niðurstýringu Klotho komu í veg fyrir bráðan nýrnaskaða hjá músum [143]. Athyglisvert er að sjúklingar með tegund 2 DM hafa einnig lægri leysanlegt Klotho gildi [144, 145] og nýra Klotho minnkar í vefjasýnum frá sjúklingum með snemma stig DKD [146]. Samanlagt benda þessi gögn til hugsanlegs notagildis Klotho sem snemma lífmerkis um skerta nýrnastarfsemi hjá sjúklingum með DM tegund 2 og að niðurstýring Klotho sem drifkraftur framvindu DKD [147]. Þar að auki hefur Klotho verið öfugt tengt bólgu. Bólgueyðandi cýtókín eins og TNF og TWEAK (æxlisdrep sem líkist veikburða frumudauða) hamla nýrna Klotho tjáningu á NF-KB miðlaðan hátt in vivo og in vitro [148-151]. Klínísk þýðing á þessari athugun er studd af post hoc greiningu á PREDIAN rannsókninni [84]. Gjöf pentoxifyllíns til sjúklinga með DM tegund 2 með langvinn nýrnasjúkdóm á stigi 3 og 4 lækkaði TNF í sermi og þvagi og hækkaði Klotho í sermi og þvagi [85]. Jafnvel þó að nákvæmar aðferðir séu óþekktar, er möguleg tilgáta sú að örvun Klotho-framleiðslu með pentoxifyllíni geti stafað af bólgueyðandi eiginleikum þess, þó að í ræktuðum píplufrumum hafi pentoxifyllín beint komið í veg fyrir albúmínuríu-framkallaða niðurstýringu Klotho-tjáningar [85, 152 ]. Þar að auki jók pentoxifyllín píplufrumu Klotho umfram grunngildi, sem bendir til þess að stuðla að nýrnatjáningu gæti verið einn af leiðum nýrnaverndar með pentoxifyllíni. Þar að auki staðfesti nýlega birt tilraunarannsókn jákvæð áhrif meðferðarskammta af pentoxifyllíni (10 ug/ml) á Klotho tjáningu í RAW 264.7 frumum, sem sýnir að þessi uppstjórnun er ekki takmörkuð við nýrnafrumur [153].

Herba Cistanche

NIÐURSTÖÐUR OG FRAMTÍÐARHORFUR

Spáð er að alheimsbyrði sykursýki muni aukast verulega á næstu áratugum samhliða aukinni offitu. Einn mikilvægasti fylgikvilli sykursýki er DKD, sem eykur verulega hjarta- og æðasjúkdóma og dánartíðni, sem veldur töluverðri skerðingu á lífsgæðum. Reyndar stefnir í að CKD verði fimmta alheimsdánarorsök árið 2040 [154]. Í nýlegri stórri, afturskyggnri hóprannsókn, þar á meðal 65 000 fullorðnum með DM og nýrnasjúkdóm af tegund 2, sýndi hátt hlutfall (10 prósent –17 prósent) sjúklinga versnun sjúkdóms á miðgildi eftirfylgni sem var aðeins 2 ár [153] . Fyrri rannsóknir bentu einnig til þess að DM sé tíðari orsök hraðari framvindu frá langvinnri langvinnri nýrnastarfsemi í ESKD samanborið við aðra spáþætti, þar á meðal próteinmigu, hjartabilun, blóðleysi og hækkaðan slagbilsþrýsting [155].

Jafnvel með víðtækri notkun SGLT2i og GLP-1 viðtakaörva, er enn umtalsverð áhætta á versnun DKD. Þess vegna er þörf á að finna ný meðferðarmarkmið og aðferðir. Pentoxifylline er hugsanlegt endurtekið lyf til meðferðar á DKD. Þrátt fyrir að endurnýting pentoxifyllíns feli í sér vænlegt tækifæri til að veita ódýran aðgang að raunhæfri meðferð við DKD, eru ýmsar áskoranir eftir. Nýleg rannsókn greindi frá aukinni hættu á meiriháttar blæðingartilvikum hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm á pentoxifyllín meðferð [156]. Þessi hópur hefur meiri hættu á blæðingum vegna truflunar á blóðflagnastarfsemi og blóðleysi, sérstaklega hjá sjúklingum með albúmínmigu [157, 158].

Eins og bent er á af Leporini o.fl. [119] í kerfisbundinni endurskoðun og meta-greiningu sem miðar að því að meta ávinning pentoxifyllíns á nýrnaárangur hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm, hvort þetta lyf gæti verið gagnlegt til að hægja á framvindu sjúkdóms er að hluta til ósvarað af ákveðnum ástæðum. Ein þeirra er misleitni rannsóknanna varðandi sýnisstærð, skammta af pentoxifyllíni, þýði í rannsókninni (CKD stig og orsök, magn próteinmigu), samanburðarhópa og samhliða RAS-blokkandi meðferðir. Flestar RCT-rannsóknir voru af lágum aðferðafræðilegum gæðum og gerðar með litlum úrtaksstærðum og gáfu aðeins skammtímagögn fyrir staðgengill nýrnaendapunkta eins og eGFR eða kreatínín í sermi, próteinmigu og albúmínmigu.

Framtíðarrannsóknir með lengri eftirfylgni, stærri úrtaksstærð og erfiðar klínískar niðurstöður eru nauðsynlegar. Eins og við vitum, eru tveggja fasa IV klínískar rannsóknir að meta áhrif pentoxifyllíns á framgang DKD sjúklinga. The Veterans Affairs (VA) PTXRx (NCT03625648) er tvíblindur, lyfleysu-stýrður, fjölsetra RCT sem er hannaður til að meta notagildi pentoxifyllíns, þegar það er bætt við venjulega umönnun, í lækkun á tíðni ESRD eða dauða hjá sjúklingum með tegund. 2 sykursýki með DKD [159]. Skráning sjúklinga í þessa rannsókn (sem er áætlað að 2510 þátttakendur) hófst árið 2019 og fyrsti lokadagur verður í byrjun árs 2028. Önnur klíníska rannsóknin á námskeiðinu, PENFOSIDINE (Pentoxifylline Effect in Patients With Diabetic Nephropathy, NCT03664414 ), hófst árið 2018. PENFOSIDINE innihélt 196 sjúklinga með DKD og markmiðin voru meðal annars að meta andoxunar-, bólgueyðandi og trefjalyfjaáhrif þess að fá pentoxifyllín (400 mg/þrisvar á dag) í 2 ár. Niðurstöður þessara rannsókna munu varpa ljósi á langtímaáhrif pentoxifyllíns á ýmis merki bólgu, oxunarálags og bandvefs, á staðgöngumerki um nýrnastarfsemi eins og minnkun á próteinmigu og breytingar á eGFR, og á harða endapunkta ss. sem ESRD og dauða.

Cistanche þykkni

Í öllum tilvikum, mikilvægt vandamál sem stendur frammi fyrir endurnotkun margra lyfja, þar á meðal pentoxifyllíns, er skortur á einkarétt fyrir iðnaðinn. Þar sem pentoxifyllín var samþykkt fyrir hléaskil voru engar rannsóknir gerðar á notagildi þess fyrir aðra sjúkdóma fyrir samþykki eða áður en einkaleyfið rann út. Þetta gefur til kynna að fjármögnun til framtíðarrannsókna sé mjög í hættu þó að núverandi rannsóknir kunni að sýna fram á virkni pentoxifyllíns við öðrum sjúkdómum. Lyfjafyrirtækjum finnst minna ábatasamt að beina fjármagni í átt að endurnýtingu áætlana í ljósi skorts á stöðluðum reglugerðum sem tryggja markaðsvernd. Þar að auki, jafnvel eftir markaðssamþykki, skilur ómerkt og óleyfisbundin ávísun á almenna útgáfu af þessu gamla lyfi lítið sem ekkert pláss fyrir hagnað fyrir iðnaðinn. Þess vegna ættu mikilvægar RCT-rannsóknir í leit að DKD vísbendingu fyrir pentoxifyllíni að vera fjármagnaðar með stuðningi stjórnvalda.

Að auki krefst árangursríkrar nýrrar vísbendingar um endurtekna lyfið víðtæka þekkingu á meingerð marksjúkdómsins, sem og áætluðum verkunarmáta lyfsins. Núverandi gögn benda til getu pentoxifyllíns til að hægja á framgangi langvinnrar nýrnasjúkdóms þegar makróalbúmínmía er til staðar, jafnvel á langt stigi DKD með hámarksmeðferð með RAS blokka. Hins vegar, þó að vísbendingar séu um bólgueyðandi áhrif, er nákvæmur gangur fyrir jákvæðu áhrifin ekki þekktur og getur einnig falið í sér aukna Klotho framleiðslu. Sjúkdómsvaldandi leiðir fyrir DKD eru illa skilnar, eins og dæmi eru um af lélegum meðferðarverkfærum og lágstig bólga er bara einn af innbyrðis samverkandi aðferðum ásamt blóðsykrishækkun, breyttum fituefnaskiptum, RAS ofvirkjun og aukinni sympatískri virkni. Í öllum tilvikum, ítarleg rannsókn á falnum meðferðarmöguleikum pentoxifyllíns og endurnýtingu þess fyrir DKD nýju ábendinguna býður upp á gríðarlega von til að minnka eftirstöðvar nýrnaáhættu og koma í veg fyrir vöxt DKD heimsfaraldursins.

HEIMILDIR

87. Matvæla- og lyfjaeftirlit Bandaríkjanna. Lyfja-FDA: FDA samþykktar lyfjavörur. http://www.accessdata.fda.gov (15. október 2021, síðasti dagsetningin)

88. De Sanctis MT, Cesarone MR, Belcaro G o.fl. Meðferð á hléum með pentoxifyllíni: 12 mánaða, slembiröðuð rannsókn – göngufjarlægð og örhringrás. Æðafræði 2002; 53:7–12

89. Aviado DM, Porter JM. Pentoxifylline: nýtt lyf til meðferðar á hléum. Verkunarháttur, lyfjahvörf, klínísk verkun og aukaverkanir. Lyfjameðferð 1984; 4: 297–307

90. Aviado DM, Dettelbach HR. Lyfjafræði pentoxifyllíns, blæðingafræðilegs efnis til meðferðar á hléum. Angiology 1984; 35: 407–417

91. Bell DSH. Eru próteináhrif pentoxifyllíns í meðferð við sykursýki og fylgikvillar þess enn viðeigandi? Sykursýki Ther 2021; 12: 3025–3035

92. Blagosklonnaia IAV, Mamedov R, Kozlov VV o.fl. Áhrif trental á mælikvarða á nýrnastarfsemi við sykursýki. Probl Endokrinol 1982; 28:3–8

93. Doherty GM, Jensen JC, Alexander HR o.fl. Pentoxifylline bæling á genaumritun æxlisdrepsþáttar. Skurðlækningar 1991; 110: 192–198

94. Wen WX, Lee SY, Siang R o.fl. Endurnýting pentoxifyllíns til meðferðar á bandvefsmyndun: yfirlit. Adv Ther 2017; 34: 1245–1269

95. Navarro JF, Mora C, Rivero A o.fl. Próteinútskilnaður í þvagi og æxlisdrep í sermi hjá sykursýkisjúklingum með langt gengna nýrnabilun: áhrif pentoxifyllíns. Am J Kidney Dis 1999; 33: 458–463

96. Aminorroaya A, Janghorbani M, Rezvanian H et al. Samanburður á áhrifum pentoxifyllíns og kaptópríls á próteinmigu hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Nephron Clin Pract 2005; 99: c73–c77

97. Rodríguez-Morán M, Guerrero-Romero F. Pentoxifylline er eins áhrifaríkt og kaptópríl við að draga úr öralbúmínmigu hjá sjúklingum með sykursýki sem ekki eru með háþrýsting af tegund 2 - Slembiröðuð, jafngild rannsókn. Clin Nephrol 2005; 64: 91–97

98. Navarro JF, Mora C, Muros M o.fl. Aukin próteinhemjandi áhrif pentoxifyllíns hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 undir angíótensín II viðtakablokkun: skammtíma, slembiröðuð, samanburðarrannsókn. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2119-2126

99. Rodríguez-Morán M, González-González G, BermúdezBarba MV o.fl. Áhrif pentoxifyllíns á útskilnað próteina í þvagi hjá sykursýkissjúklingum af tegund 2 með örpróteinmigu: tvíblind, slembiröðuð rannsókn með lyfleysu. Clin Nephrol 2006; 66:3–10

100. Badri S, Dashti-Khavidaki S, Ahmadi F o.fl. Áhrif viðbótarpentoxifyllíns á próteinmigu í himnuheklabólgu: 6-mánaðar samanburðarrannsókn með lyfleysu. Clin Drug Investig 2013; 33: 215–222

101. Diskin CJ, Stokes TJ, Dansby LM o.fl. Mun viðbót pentoxifyllíns draga úr próteinmigu hjá sjúklingum með glomerulosclerosis af völdum sykursýki sem þola hámarksskammta af bæði angíótensínbreytandi ensímhemli og angíótensínviðtakablokka? J Nephrol 2007; 20: 410–416

102. Perkins RM, Aboudara MC, Uy AL o.fl. Áhrif pentoxifyllíns á hnignun GFR í langvinnum nýrnasjúkdómum: tilraunarannsókn, tvíblind, slembiröðuð, samanburðarrannsókn með lyfleysu. Am J Kidney Dis 2009; 53: 606–616

103. Goicoechea M, García de Vinuesa S, Quiroga B et al. Áhrif pentoxifyllíns á bólgubreytur hjá sjúklingum með langvinna nýrnasjúkdóm: slembiröðuð rannsókn. J Nephrol 2012; 25: 969–975

104. Lin SL, Chen YM, Chiang WC, o.fl. Áhrif pentoxifyllíns auk lósartans á próteinmigu og GFR við langvinnri nýrnasjúkdóm: 12 mánaða slembiröðuð rannsókn. Am J Kidney Dis 2008; 52: 464–474

105. Chen YM, Lin SL, Chiang WC, o.fl. Pentoxifylline dregur úr próteinmigu með bælingu á nýrnaeinkorna efnasamdráttarefnispróteini-1 hjá sjúklingum með frumkomandi gauklasjúkdóma. Nýra Int 2006; 69: 1410–1415

106. Chen P, Lai T, Chen P o.fl. Endurvörnandi áhrif þess að sameina pentoxifyllin og angíótensín-umbreytandi ensímhemli eða angíótensín II viðtakablokka við langt genginn langvinnan nýrnasjúkdóm. J Formos Med Assoc 2015; 113: 219-226

107. Shu KH, Wu MJ, Chen CH o.fl. Áhrif pentoxifyllíns á ígræðslustarfsemi nýrnaþega sem eru flóknir með langvarandi nýrnakvilla. Clin Nephrol 2007; 67: 157–163

108. Han J, Thompson P, Beutler B. Dexamethasone og pentoxifylline hamla endotoxin-framkallað cachektín/æxlisdrep þáttar nýmyndun á aðskildum stöðum í boðleiðinni. J Exp Med 1990; 172: 391–394

109. Chen YM, Ng YY, Lin SL, o.fl. Pentoxifylline bælir nýrnaæxlisdrep factor-alfa og dregur úr tilrauna hálfmána glomerulonephritis hjá rottum. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 1106–1115

110. DiPetrillo K, Gesek FA. Pentoxifyllín dregur úr tjáningu á nýrnaæxlisdrepi, natríumsöfnun og nýrnastækkun hjá rottum með sykursýki. Am J Nephrol 2004; 24: 352-359

111. Garcia FA, Rebouças JF, Balbino TQ o.fl. Pentoxifyllín dregur úr bólguferli hjá rottum með sykursýki: tengsl við minnkun bólgueyðandi cýtókína og framkallanlegs nituroxíðsyntasa. J Inflamm (Lond) 2015; 12:33

112. Gentile G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Tvöfalt renín-angíótensín kerfisblokkun fyrir nýrnavörn: enn í skoðun. Nephron 2015; 129: 39–41

113. Voisin L, Breuillé D, Ruot B o.fl. Cýtókínmótun með PX hefur mismunandi áhrif á ákveðin bráðafasaprótein við blóðsýkingu hjá rottum. Am J Physiol Content 1998; 275: R1412–R1419

114. Strutz F, Heeg M, Kochsiek T o.fl. Áhrif pentoxifyllíns, pentífyllíns og gamma-interferóns á fjölgun, aðgreiningu og fylkismyndun nýrnatrefja í mönnum. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 1535–1546

115. Abdel-Salam O. Bólgueyðandi áhrif fosfódíesterasahemils pentoxifyllíns í rottum. Pharmacol Res 2003; 47: 331–340

116. Dávila-Esqueda ME, Martínez-Morales F. Pentoxifylline dregur úr oxunarskemmdum á nýrnavef af völdum streptósótósíns í rottum. Exp Sykursýki Res 2004; 5: 245–251

117. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. Hlutverk bólgueyðandi cýtókína í nýrnakvilla í sykursýki. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 433–442

118. Donate-Correa J, Martín-Núñez E, Muros-de-Fuentes M et al. Bólgusýtókín í nýrnakvilla af völdum sykursýki. J Sykursýki Res 2015; 2015: 948417

119. Leporini C, Pisano A, Russo E o.fl. Áhrif pentoxifyllíns á nýrnaárangur hjá sjúklingum með langvinna nýrnasjúkdóm: kerfisbundin endurskoðun og meta-greining. Pharmacol Res 2016; 107: 315–332

120. Liu D, Wang LN, Li HX o.fl. Pentoxifylline auk ACEIs / ARBs fyrir próteinmigu og nýrnastarfsemi í langvinnum nýrnasjúkdómum: meta-greining. J Int Med Res 2017; 45: 383–398

121. Wu PC, Wu CJ, Lin CJ o.fl. Pentoxifyllín dregur úr hættu á skilun hjá sjúklingum með langt genginn langvinnan nýrnasjúkdóm. Clin Pharmacol Ther 2015; 98: 442–449

122. Lugnier C. Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) ofurfjölskylda: nýtt markmið fyrir þróun sérstakra lækningaefna. Pharmacol Ther 2006; 109: 366–398

123. Cheng J, Grande JP. Hringlaga núkleótíðfosfódíesterasa (PDE) hemlar: ný lækningaefni fyrir versnandi nýrnasjúkdóm. Exp Biol Med (Maywood) 2007; 232: 38–51

124. Lin SL, Chen RH, Chen YM o.fl. Pentoxifylline hindrar blóðflöguafleidd vaxtarþáttarörvuð sýklín D1 tjáningu í mesangial frumum með því að hindra flutning á Akt himnu. Mol Pharmacol 2003; 64: 811–822

125. Lin SL, Chen RH, Chen YM o.fl. Pentoxífyllín dregur úr millivefsfíbrósa í tubulointerstitial með því að hindra Smad3/4-virkjaða umritun og sjúkdómsvaldandi áhrif bandvefsvaxtarþáttar. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2702–2713

126. Chen YM, Chiang WC, Lin SL, o.fl. Tvöföld stjórnun æxlisdrepsþáttar-alfa-framkallaðs CCL2/monocyte chemoattractant prótein-1 tjáningu í sléttum vöðvafrumum í æðum með kjarnaþátt-kappaB og virkjapróteini-1: mótun með fosfódíesterasahömlun af tegund III. J Pharmacol Exp Ther 2004; 309: 978–986

127. Ward A, Clissold S. Pentoxifylline: endurskoðun á lyfhrifum þess og lyfjahvörfum og meðferðarvirkni þess. Fíkniefni 1987; 34: 50–97

128. Lee SY, Kim SI, Choi ME. Meðferðarmarkmið til að meðhöndla trefjasjúkdóma í nýrnastarfsemi. Transl Res 2015; 165: 512–530

129. Toth-Manikowski S, Atta MG. Nýrnasjúkdómur með sykursýki: meinafræði og lækningaleg markmið. J Sykursýki Res 2015; 2015: 697010

130. Chen YM, Wu KD, Tsai TJ o.fl. Pentoxifyllín hindrar PDGF-framkallaða fjölgun TGF-beta-örvaðs kollagenmyndunar í sléttum vöðvafrumum í æðum. J Mol Cell Cardiol 1999; 31: 773–783

131. Tenor H, Schudt C, Hatzelmann A. Greining á PDE ísóensímsniðum í frumum og vefjum með lyfjafræðilegum aðferðum. Í fosfódíesterasahemlum. Eur Respir J 1995; 8: 1179–1183

132. Wang P, Wu P, Ohleth KM o.fl. Fosfódíesterasi 4B2 er ríkjandi fosfódíesterasa tegundin og gengur undir mismunastjórnun á tjáningu gena í einfrumu og daufkyrningum manna. Mol Pharmacol 1999; 56: 170–174

133. Li H, Zuo J, Tang W. Fosfódíesterasa-4 hemlar til meðferðar á bólgusjúkdómum. Front Pharmacol 2018; 9: 1048

134. Fernandes JL, De Oliveira RTD, Mamoni RL o.fl. Pentoxifylline dregur úr bólgueyðandi og eykur bólgueyðandi virkni hjá sjúklingum með kransæðasjúkdóm - Slembiraðað samanburðarrannsókn með lyfleysu. Æðakölkun 2008; 196: 434–442

135. Mohammadpour AH, Falsoleiman H, Shamsara J o.fl. Pentoxifyllín dregur úr sermiþéttni viðloðunsameinda hjá sjúklingum með æðakölkun. Íran Biomed J 2014; 18:23–27

136. Cooper A. Pentoxifylline bætir blóðrauðagildi hjá sjúklingum með rauðkornavaki ónæmt blóðleysi í nýrnabilun. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1877–1882

137. McCormick BB, Sydor A, Akbari A, o.fl. Áhrif pentoxifyllíns á próteinmigu í nýrnasjúkdómum með sykursýki: safngreining. Am J Kidney Dis 2008; 52: 454–463

138. Tian ML, Shen Y, Sun ZL o.fl. Verkun og öryggi þess að sameina pentoxifyllín með angíótensín-umbreytandi ensímhemli eða angíótensín II viðtakablokka við nýrnakvilla í sykursýki: safngreining. Int Urol Nephrol 2015; 47: 815–822

139. Ruiz-Andres O, Sanchez-Niño MD, Moreno JA o.fl. Niðurstjórnun nýrnaverndarþátta með bólgu: hlutverk umritunarþátta og epigenetic kerfi. Am J Physiol Renal Physiol 2016; 311: F1329– F1340

140. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H o.fl. Stökkbreyting á Klotho geninu í músum leiðir til heilkennis sem líkist öldrun. Náttúra 1997; 390: 45–51

141. Donate-Correa J, Mora-Fernández C, Martínez-Sanz R et al. Tjáning á FGF23/KLOTHO kerfi í æðavef manna. Int J Cardiol 2013; 165: 179–183

142. Mencke R, Harms G, Moser J o.fl. Mannlegt val Klotho mRNA er bull-miðlað mRNA rotnunarmarkmið sem er óhagkvæmt splæst í nýrnasjúkdómum. JCI Insight 2017; 2: e94375

143. Liao HK, Hatanaka F, Araoka T o.fl. In vivo markgenavirkjun með CRISPR/Cas9-miðluðu trans-epigenetic mótun. Cell 2017; 171: 1495–1507

144. Liu JJ, Liu S, Morgenthaler NG o.fl. Samband plasmaleysanlegs -klotho við pro-endóþelín-1 hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Æðakölkun 2014; 233: 415-418

145. Wu C, Wang Q, Lv C o.fl. Breytingar á sermisþéttni klotho og NGAL og fylgni þeirra hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 með mismunandi stig albúmíns í þvagi. Sykursýki Res Clin Pr 2014; 106: 343–350

146. Asai O, Nakatani K, Tanaka T o.fl. Minnkuð nýrna-Klotho tjáning í byrjun sykursýkis nýrnakvilla hjá mönnum og músum og hugsanlegt hlutverk þess í útskilnaði kalsíums í þvagi. Nýra Int 2012; 81: 539–547

147. Kim SS, Song SH, Kim IJ o.fl. Minnkað plasma -Klotho spáir fyrir um framvindu nýrnakvilla hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. J Sykursýki Flækja 2016; 30: 887–892

148. Moreno JA, Izquierdo MC, Sanchez-Niño MD o.fl. Bólgusýtókínin TWEAK og TNF draga úr nýrnaklótó tjáningu í gegnum NF-κB J. Am Soc Nephrol 2011; 22: 1315–1325

149. Zhao Y, Banerjee S, Dey N, o.fl. Klotho eyðing stuðlar að aukinni bólgu í nýrum í db/db músarlíkani sykursýki með RelA (serín)536 fosfórýleringu. Sykursýki 2011; 60: 1907–1916

150. Martín-Núñez E, Donate-Correa J, Ferri C o.fl. Samband milli sermisþéttni Klotho og bólgusýtókína í hjarta- og æðasjúkdómum: samanburðarrannsókn. Öldrun (Albany NY) 2020; 12: 1952–1964

151. Kovesdy CP, Isaman D, Petruski-Ivleva N o.fl. Langvinn framþróun nýrnasjúkdóms meðal sjúklinga með sykursýki af tegund 2 sem greint er frá í bandarískum stjórnsýslufullyrðingum: íbúahóprannsókn. Clin Kidney J 2020; 14: 1657–1664

152. Fernandez-Fernández B, Valiño-Rivas L, Sánchez-Niño MD o.fl. Lækkun albúmínuríu á öldrunarþættinum klotho: týndi hlekkurinn sem hugsanlega útskýrir tengsl sjúklegrar albúmínmíu við ótímabært dauða. Adv Ther 2020; 37: 62–72

153. Seo MH, Kim DW, Kim YS, o.fl. Próteintjáningarbreyting af völdum pentoxifyllíns í RAW 264.7 frumum eins og hún er ákvörðuð með vökvaskiljun sem byggir á ónæmisútfellingu. PLoS One 2022; 17: e0261797

154. Ortiz A, o.fl. Asociación Información Enfermedades Renales Genéticas (AIRG-E), European Kidney Patients' Federation (EKPF) RICORS2040: þörfin fyrir samvinnurannsóknir á langvinnum nýrnasjúkdómum. Clin Kidney J 2021; 15: 372-387

155. Go AS, Yang J, Tan TC o.fl. Samtímatíðni og spár um hraða framvindu langvinns nýrnasjúkdóms hjá fullorðnum með og án sykursýki. BMC Nephrol 2018; 19:146

156. Fang JH, Chen YC, Ho CH o.fl. Hættan á meiriháttar blæðingum hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm á pentoxifyllínmeðferð. Sci Rep 2021; 11: 13521

157. Ocak G, Rookmaaker MB, Algra A o.fl. Langvinnir nýrnasjúkdómar og blæðingarhætta hjá sjúklingum í mikilli hættu á hjarta- og æðasjúkdómum: hóprannsókn. J Thromb Haemost 2018; 16:65–73

158. Acedillo RR, Shah M, Devereaux PJ o.fl. Hættan á blæðingum í kringum aðgerð hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm: kerfisbundin endurskoðun og meta-greining. Ann Surg 2013; 258: 901–913

159. Leehey DJ, Carlson K, Reda DJ, o.fl. Pentoxifylline í nýrnasjúkdómi með sykursýki (VA PTXRx): siðareglur fyrir raunsærri slembiraðaða samanburðarrannsókn. BMJ Open 2021; 11: e053019

Javier Donate-Correa1,2,3, María Dolores Sanchez-Niño4, Ainhoa ​​González-Luis1,5, Carla Ferri1,5, Alberto Martín-Olivera1,5, Ernesto Martín-Núñez1,3, Beatriz Fernandez-Fernandez4,6, . Tagua1, Carmen Mora-Fernández1,2,3, Alberto Ortiz 4,6 og Juan F. Navarro-González 1,2,3,7,8

1 Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Spáni,

2 GEENDIAB (Grupo Español para el estudio de la Nefropatía Diabética), Sociedad Española de Nefrología, Santander, Spáni,

3 RICORS2040 (RD21/0005/0013), Instituto de Salud Carlos III, Madríd, Spáni,

4 Departamento de Nefrología e Hipertensión, IIS-Fundación Jiménez Díaz og Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Spáni,

5 Escuela de doctorado, Universidad de La Laguna, La Laguna, Spánn,

6 RICORS2040 (RD21/0005/0001), Instituto de Salud Carlos III, Madríd, Spáni,

7 Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Spáni

8 Instituto de Tecnologías Biomédicas, Universidad de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, Spáni