Fyrsti hluti sem endurnýtir lyf fyrir mjög algenga sjúkdóma: Pentoxifyllín, gamalt lyf og nýtt tækifæri fyrir nýrnasjúkdóma af völdum sykursýki

ÁSTANDUR

Nýrnasjúkdómur með sykursýki er einn af algengustu fylgikvillunum hjá sjúklingum með sykursýki og er aðalorsök nýrnasjúkdóms á lokastigi. Algengi nýrnasjúkdóma af völdum sykursýki heldur áfram að aukast vegna vaxandi faraldurs sykursýki og offitu. Þess vegna er vaxandi brýnt að hanna og fínstilla nýjar aðferðir og lyf sem tefja framgang þessarar meinafræði og innihalda þessa þróun. Nýju aðferðirnar ættu að ganga lengra en núverandi meðferð sem beinist að stjórn á hefðbundnum áhættuþáttum eins og blóðsykurshækkun og háþrýstingi. Í þessari atburðarás er endurnotkun lyfja hagkvæm og framkvæmanleg nálgun sem byggir á uppgötvun á gagnlegri starfsemi fyrir gömul lyf. Pentoxifylline er ósérhæfður fosfódíesterasahemill sem er nú ætlaður fyrir útlæga slagæðasjúkdóm. Klínískar rannsóknir og meta-greiningar hafa sýnt endurvörn í kjölfar bólgueyðandi og trefjaeyðandi áhrifa hjá sykursýkissjúklingum sem meðhöndlaðir eru með þessu gamla þekkta lyfi, sem gerir pentoxifyllín að umsækjanda til endurnýjunar við nýrnasjúkdómum með sykursýki.

LYKILORÐ

sykursýki, nýrnasjúkdómur af völdum sykursýki, pentoxifyllín og endurnýjun.

Smelltu hér til að fá ávinninginn af Cistanche

SYKULSÍKUR NÝRASJÚKDÓMUR, ER AUKANDI VANDAMÁL

Sykursýki (DM) er heimsfaraldur sem hefur áhrif á ˃425 milljónir manna samkvæmt Alþjóða sykursýkissambandinu [1]. Nýlegar áætlanir frá þessari stofnun spá fyrir um ˃630 milljónir manna með DM fyrir árið 2045 [1]. Einn mikilvægasti fylgikvilli DM er nýrnasjúkdómur af völdum sykursýki (DKD) sem kemur fram hjá ˃40 prósent sykursýkissjúklinga, án munar á sjúklingum með tegund 1 eða tegund 2 DM [2–4]. Efnaskipta- og blóðaflfræðileg móðgun knýja fram meinalífeðlisfræði DKD sem veldur versnun á nýrnastarfsemi. Þar til nýlega var langvarandi nýrnasjúkdómur (CKD) afleiddur af DM greindur sem nýrnakvilla af völdum sykursýki, sem byrjar með míkróalbúmínmigu, fylgt eftir með smám saman hnignun í nýrnastarfsemi og augljósri makróalbúmínmigu. Hins vegar hefur skýrslan um sjúklinga með DM og skerta nýrnastarfsemi án albúmínmigu leitt til hugmyndarinnar um DKD. DKD er skilgreint sem langvinn nýrnasjúkdómur þar sem sykursýki tekur að hluta þátt í meingerð nýrnasjúkdóms, sem nær yfir hugmyndina um klassískan nýrnakvilla af völdum sykursýki [5-8]. Þrátt fyrir framfarir í meðferð, heilsugæslu og almennri heilsu íbúa, er DKD ein algengasta orsök lokastigs nýrnasjúkdóms (ESKD) [9, 10]. Sjúklingar með DKD sýna 20-40 sinnum hærri tíðni hjarta- og æðasjúkdóma og dánartíðni en sjúklingar með DM án skerðingar á nýrnastarfsemi; reyndar deyja flestir sjúklingar með DKD úr hjarta- og æðasjúkdómum áður en þeir hefja nýrnauppbótarmeðferð.

Sem afleiðing af sívaxandi faraldri sykursýki og offitu heldur alger fjöldi fólks með ESKD áfram að hækka [11]. Þetta ástand hefur gert forvarnir og meðferð DKD að alþjóðlegri áskorun og ógn við heilsu manna og dánartíðni, með verulegri félagslegri og efnahagslegri byrði [12, 13]. Sem stendur eru engar sérstakar meðferðaraðferðir fyrir DKD, sem gerir það að verulegri áskorun fyrir vísindasamfélagið að finna nýjar aðferðir, þar sem einföld stjórn á áhættuþáttum er ófullnægjandi til að takast á við framgang sjúkdómsins. Í leit að nýrri meðferð hafa vísindamenn kannað nokkur tækifæri til að endurnýta lyf [14].

Cistanche þykkni og Cistanche duft

Meingerð DKD felur í sér truflanir á efnaskiptum (blóðsykursfalli, blóðfituhækkun) og blóðaflfræðilegum (glomerular háþrýstingi) truflunum sem saman valda mesangial stækkun, skerðingu á starfsemi æðaþelsfrumna og tap á kjarnafrumum í gaukla og millivefstrefjun í pípuhólfinu [15–17] ]. Hins vegar á enn eftir að skilja fulla meingerð sjúkdómsins og sérstök meðferðarmarkmið hafa ekki verið ákveðin. Núverandi viðmiðunarreglur beinast að því að stöðva eða seinka framgangi DKD með ósértækum þverfaglegum meðferðaraðferðum sem byggjast á fullnægjandi efnaskiptastjórnun og stjórna blóðþrýstingi með renín-angíótensínkerfi (RAS) blokkun sem hornsteinsmeðferð [18, 19]. Þrátt fyrir að þessi nálgun bæti almennan blóðþrýsting sem og þrýsting í blóðfrumum, sem er lykilvaldur fyrir framgangi albúmínmigu og langvinnri nýrnasjúkdóms, og dregur einnig úr nýrnabólgu og bandvefsmyndun [20, 21], stöðvar hún almennt ekki framvindu til ESKD. Þar að auki bætti samsetning RAS-blokka eins og angíótensín-umbreytandi ensímhemla (ACEI) og angíótensínviðtakablokka (ARB) ekki árangur einlyfjameðferðar og tengist aukaverkunum þar á meðal blóðkalíumhækkun, bráðum nýrnaskaða og lágþrýstingi [22-25]. Mikilvægt er að natríum-glúkósa cotransporter 2 hemlum (SGLT2i) hefur nýlega verið bætt við þessar þverfaglegu meðferðir, sem valin lyf fyrir DKD meðferð [26]. Þrátt fyrir að sönnunargögnin sýni endurvörn með notkun SGLT2i ofan á RAS blokkun, þjást sjúklingar með DM áfram af nýrnasjúkdómum og hátt hlutfall þeirra þróast í ESKD. Þess vegna er þörf á að meta nýjar aðferðir til að bæta nýrnastarfsemi, seinka framgangi sjúkdómsins og að lokum bæta nýrnalifun. Þessar nýju meðferðaraðferðir verða enn nauðsynlegar ef við lítum á að nýlegar rannsóknir sem ætlaðar eru til að finna árangursríka endurvörn hjá sjúklingum með DM hafa mistekist eða var hætt ótímabært vegna öryggisvandamála; þ.e. ruboxistaurin og súlódexíð sýndu ekki skýra endurnýjunarvernd hjá sjúklingum með DM af tegund 2 og klínískum rannsóknum með avósentani og bardoxólónmetýli var hætt ótímabært vegna alvarlegra öryggisvandamála [25, 27-31]. Viðleitnin beinist að því að miða á lykilaðferðir sem taka þátt í upphafi og framvindu DKD þar á meðal blóðsykurshækkun, oxunarálag [32], bólgu [33] og bandvefsbólgu [34].

Lyfið pentoxífyllín er metýl-xantínafleiða og ósérhæfður fosfódíesterasahemill með bólgueyðandi, fjölgunar- og trefjaeyðandi verkun sem nú er ætlað við útlægum slagæðasjúkdómum. Klínískar rannsóknir og meta-greiningar hafa sýnt endurvörn í kjölfar bólgueyðandi og trefjaeyðandi áhrifa hjá sykursýkissjúklingum sem meðhöndlaðir eru með pentoxifyllini þegar það er bætt við RAS blokkun, sem gerir pentoxifylline að hugsanlegum frambjóðanda til endurnotkunar í DKD [35].

ÞRÓUNARMEÐFERÐIR OG MÖGULEGT ENDURNÝTT LYF Í DKD

Á undanförnum árum hafa komið fram efnilegar nýrnaverndandi meðferðaraðferðir með notkun nýrra sykursýkislyfja ofan á RAS blokkun. Eins og fjallað er um hér að ofan eru núverandi helstu lyfjafræðilegu lyfin í DKD RAS blokkar og SGLT2i. SGLT2i eru blóðsykurslækkandi lyf sem hindra endurupptöku glúkósa um SGLT2 rásir í nærliggjandi píplum og örva þar með glúkósamigu og lækka blóðsykursgildi á insúlínóháðan hátt [36]. En, umfram blóðsykursstjórnun, hafa síðari niðurstöður í slembiröðuðum samanburðarrannsóknum á hjarta- og æðaöryggi (RCT) hjá sjúklingum með DM tegund 2 sýnt fram á bættan nýrnaárangur hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm [26, 37, 38]. Sem afleiðing af þessum sönnunargögnum hafa nýleg samstöðuskjöl sett SGLT2i sem sykursýkislyf sem valið er ofan á RAS blokkun fyrir sjúklinga með DM tegund 2 með vísbendingar um nýrnasjúkdóm [39, 40]. Þrátt fyrir þennan árangur heldur nýrnahnignun áfram hjá mörgum einstaklingum með sykursýki og tilvik eða versnandi nýrnakvilli kemur fram hjá 12,7 prósentum einstaklinga sem meðhöndlaðir eru með empagliflozini [37] og þörf er á nýrri meðferð.

Cistanche pillur

Óvænt nýrnaverndandi árangur SGLT2i við DKD hefur ekki verið endurtekinn og mikill fjöldi lyfja, jafnvel með aukinni RAS blokkun, hefur mistekist [41]. Meðal nýrra lyfjaframbjóðenda eru hópar stera og óstera steinefnastera viðtakablokka (MRA). MRAs hafa blóðþrýstingslækkandi verkun með því að bæla verkun aldósteróns, lokaafurð RAS, og hefur verið greint frá því að þau dragi úr próteinmigu [42-47]. Tveir hópar sykursýkislyfja sem gætu haft nýrnaverndandi áhrif, hugsanlega óháð blóðsykursstjórnun, eru glúkagonlíka peptíð-1 (GLP-1) viðtakaörvar (GLP-1RA) og dípeptidýl peptíðasa-4 (DPP-4) hemlar [48, 49]. Þessi lyf sem byggja á inkretíni draga úr albúmínmigu hjá sjúklingum með DKD, en deilur eru enn um möguleika þeirra til að hægja á hraða áætluðum gaukulsíunarhraða (eGFR) hnignun [50-59].

Árangur þess að hindra uppsöfnun háþróaðrar glýkunarloka (AGE) hefur einnig verið framkvæmd. AGE uppsöfnun í nýrnasýnum tengist framvindu DKD og sem stendur er gjöf AGE hemla hjá DKD sjúklingum í brennidepli í klínískum og grunnrannsóknum, með umdeildum niðurstöðum í minnkun próteinmigu og versnun GFR lækkunar [60-63] .

Fyrir utan SGLT2i og fínna enón hafa engar nýjar meðferðir verið til við meðferð nýrnakvilla í tegund 2 DM síðan irbesartani og lósartani var samþykkt af Matvæla- og lyfjaeftirlitinu (FDA) fyrir 15 árum síðan. Það er örvæntingarfull þörf á að bera kennsl á meðferðir við DKD og nokkrar umfangsmiklar rannsóknir á fólki með DKD hafa verið gerðar og mistókst [24, 25, 29, 30]. Í þessum skilningi, ásamt nýjum sykursýkislyfjum, er endurnýting lyfja valkostur við nýja lyfjauppgötvun, til að finna efnilega frambjóðendur til að meðhöndla DKD. Endurnýting lyfja býður upp á marga kosti, svo sem hraðað og ódýrt lyfjaþróunarferli. Þessi nálgun dregur úr þróunaráhættu, þar sem öryggi efnasambandsins, sem er ein helsta ástæðan fyrir háu sliti, er þegar vel þekkt [35, 64, 65].

Stefnan um endurnýtingu lyfja hefur verið notuð víða að undanförnu í kórónavírussjúkdómnum 2019 (COVID-19) heimsfaraldri, þar sem mat og notkun nokkurra núverandi sameinda hefur verið beitt fyrir lækningamöguleika þeirra gegn kransæðaveirum, þar á meðal hýdroxýklórókín, remdesivír, ivermektín, lopinavír /ritonavir, baricitinib, dexamethasone og fleiri [66]. Þekkt dæmi um endurstillingu lyfja eru thalidomid, sem var notað til að koma í veg fyrir morgunógleði og aftur sett aftur til meðferðar á mergæxli [67]; minoxidil og finasteride, sem upphaflega voru samþykkt til meðferðar á háþrýstingi og góðkynja stækkun blöðruhálskirtils, í sömu röð, voru endurnotuð til meðferðar á sköllótti karla.

Cistanche viðbót

Methyl bardoxolone is a semi-synthetic triterpenoid with anti-inflammatory effects [68]. Methyl bardoxolone, initially studied for the prevention and treatment of cancer, was repurposed for other diseases with an inflammatory component including DKD following the observation of decreased serum creatinine in cancer patients [69, 70]. These promising results led to the Bardoxolone Methyl Evaluation in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Mellitus: The Occurrence of Renal Events (BEACON NCT01351675) phase III clinical trial [30], which included 2185 participants with type 2 DM. Although this trial was terminated due to serious adverse events originating from high rates of heart failure-related hospitalizations and deaths in patients treated with bardoxolone, post hoc analyses showed that the increase in heart failure events was most likely caused by fluid overload in the first 4 weeks after randomization [71]. Moreover, elevated baseline B-type natriuretic peptide (BNP) levels (>200 pg/mL) og saga um sjúkrahúsinnlögn voru auðkennd sem einu áhættuþættirnir fyrir hjartabilun. Sjúklingar án þessara tveggja áhættuþátta sýndu sömu tíðni hjartabilunar í bardoxólónmetýl- og lyfleysuhópunum (2 prósent) [72]. Stiga 2 rannsóknin á bardoxólónmetýli hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm og sykursýki af tegund 2 (TSUBAKI, NCT02316821) [73] til meðferðar á langvinnri lungnateppu hjá japönskum sjúklingum án þessara klínísku einkenna, gaf aftur til kynna aukningu á mældum GFR hjá sjúklingum sem fengu meðferð með metýl bardoxólón án tilvika dauðsfalla eða hjartabilunar hjá einhverjum þátttakanda.

Önnur bólgueyðandi lyf sem notuð eru aftur fyrir DKD eru CCX-140 og barítísíníb, sem bæði voru upphaflega þróuð fyrir iktsýki. CCX140-B er hemill á CC chemokine viðtaka tegund 2 (CCR2) sem dregur úr flutningi átfrumna og virkjun sem var endurnýtt fyrir DKD eftir niðurstöður II. gefið ofan á hefðbundið lyf [74]. Gjöf baricitinibs, sem hamlar Janus kínasa 1 og 2 (JAK1 og JAK2), hefur nýlega verið prófuð í II. fasa RCT þar á meðal 129 DKD sjúklingar, þar sem fram kom lækkun á albúmínmigu [75].

Endóþelín A er æðavirkt peptíð sem hefur æðasamdráttarverkun aðlægra og útvíkkandi slagæða í gaukla, afgerandi áhrifavalda á blóðaflfræði gaukla, sem leiðir til lækkunar á GFR [76] og veldur einnig nýrnaskaða með bólgu, æðaþelsskemmdum, æðaþelsskaða og vefjafrumnaskemmdum. Endóþelín A viðtakablokkar voru fyrst metnir hjá körlum með hormónaþolið krabbamein í blöðruhálskirtli með meinvörpum [77] og eru nú samþykktir til meðferðar á lungnaslagæðaháþrýstingi [78]. Endóþelín A viðtaka mótlyfið atrasentan dregur úr próteinmigu í nýrnasjúkdómi [79], sem hefur leitt til klínískra prófana á DKD [80-82]. Í DKD lækkaði atrasentan blóðþrýsting og albúmínmigu þegar bætt var við stöðuga RAS blokkun, en tengdist vökvaofhleðslu og versnun hjartabilunar [83].

áhrif Cistanche

Að lokum hefur pentoxifyllín nýlega verið bætt við þennan hóp nýrnavarnarlyfja sem hugsanlega eru endurnýtt á grundvelli bólgueyðandi og próteinstillandi áhrifa þess. Pentoxifyllín er sem stendur ætlað við útlægum slagæðasjúkdómum, en opnar rannsóknir hafa sýnt jákvæðar niðurstöður við DKD og einnig í ósértækum CKD og langvinnum ósamgena nýrnakvilla. Samhliða lækkun á albúmínmigu og bólgum eru hröðun á hnignunartíðni GFR og varðveisla öldrunarþáttarins Klotho mikilvægustu niðurstöðurnar hjá DKD sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með pentoxifyllini [84–86].

HEIMILDIR

1. Alþjóðasamtök sykursýki. IDF sykursýki Atlas. 8. útgáfa. Alþjóðasamtök sykursýki. 2017

2. Atkins RC, Zimmet P. Nýrnasjúkdómur með sykursýki: bregðast við núna eða borga síðar. Nýra Int 2010; 77: 375–377

3. Hovind P, Rossing P, Tarnow L, o.fl. Framgangur nýrnakvilla með sykursýki. Nýra Int 2001; 59: 702–709

4. Thomas MC, Cooper ME, Zimmet P. Breyting á faraldsfræði sykursýki af tegund 2 og tengdum langvinnum nýrnasjúkdómum. Nat Rev Nephrol 2016, 12: 73–81

5. Yamazaki T, Mimura I, Tanaka T o.fl. Meðferð við nýrnasjúkdómi með sykursýki: núverandi og framtíð. Sykursýki Metab J 2021; 45:11–26

6. Yokoyama H, Sone H, Oishi M o.fl. Almenni albúmínmigu og skert nýrnastarfsemi og tengdir klínískir þættir í sykursýki af tegund 2: Japanska sykursýkisrannsóknarrannsóknin (JDDM15). Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 1212–1219

7. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN o.fl. Klínískar einkenni nýrnasjúkdóms hjá okkur fullorðnum með sykursýki, 1988-2014. JAMA 2016; 316: 602–610

8. Gnudi L, Gentile G, Ruggenenti P. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 4. útgáfa. Oxford University Press. Oxford: 2016; 1199–1247

9. Ritz E, Rychlík I, Locatelli F o.fl. Nýrnabilun á lokastigi í sykursýki af tegund 2: læknisfræðilegt stórslys um allan heim. Am J Kidney Dis 1999; 34: 795–808

10. Atkins RC. Faraldsfræði langvinns nýrnasjúkdóms.Kidney Int 2005; 67: S14–S18

11. Gregg EW, Li Y, Wang J, o.fl. Breytingar á fylgikvillum tengdum sykursýki í Bandaríkjunum, 1990-2010. N Engl J Med 2014; 370: 1514–1523

12. Jha V, Garcia-Garcia G, Iseki K o.fl. Langvinnir nýrnasjúkdómar: alþjóðleg vídd og sjónarhorn. Lancet 2013; 382: 260-272

13. Cooper ME. Sykursýki: Að meðhöndla nýrnakvilla af völdum sykursýki er enn óleyst mál. Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 515–516

14. Cooper ME. Samspil efnaskipta- og blóðaflfræðilegra þátta í miðlun tilrauna sykursýkis nýrnakvilla. Diabetologia 2001; 44: 1957–1972

15. Gnudi L, Thomas SM, Viberti G. Vélrænir kraftar í nýrnasjúkdómum með sykursýki: kveikja fyrir skertri glúkósaefnaskiptum. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2226–2232

16. Brownlee M. Meinafræði fylgikvilla sykursýki: sameiningarkerfi. Sykursýki 2005; 54: 1615–1625

17. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Leiðbeiningar fyrir sykursýki og langvinnan nýrnasjúkdóm: 2012 uppfærsla. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

18. Sanz AB, Ramos AM, Soler MJ o.fl. Framfarir í skilningi á hlutverki angíótensínstýrðra próteina í nýrnasjúkdómum. Sérfræðingur Rev Proteomics 2019; 16:77–92

19. Thomson HJ, Ekinci EI, Radcliffe NJ o.fl. Hækkun gauklasíunarhraða (GFR) tengist óháð hraðari skerðingu á nýrnastarfsemi sjúklinga með sykursýki af tegund 1. J Sykursýki Fylgikvillar 2016; 30: 256-261

20. Mezzano SA, Ruiz-Ortega M, Egido J. Angiotensin II og bandvefsmyndun í nýrum. Háþrýstingur 2001; 38: 635–638

21. Makani H, Bangalore S, Desouza KA, o.fl. Verkun og öryggi tvíþættrar blokkunar á renín-angíótensínkerfinu: safngreining á slembiröðuðum rannsóknum. BMJ 2013; 346: F360

22. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M o.fl. Niðurstöður nýrna með telmisartani, ramipríl eða báðum, hjá fólki í mikilli hættu á æðum (The ONTARGET rannsóknin): fjölsetra, slembiraðað, tvíblind, samanburðarrannsókn. Lancet 2008; 372: 547–553

23. Esteras R, Perez-Gomez MV, Rodriguez-Osorio L o.fl. Samsett notkun lyfja úr tveimur flokkum renín-angíótensínkerfisblokka: hætta á blóðkalíumhækkun, lágþrýstingi og skertri nýrnastarfsemi. Ther Adv Drug Saf 2015; 6: 166–176

24. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, o.fl. Endpunktar hjarta- og nýrnasjúkdóma í rannsókn á aliskireni fyrir sykursýki af tegund 2. N Engl J Med 2012; 367: 2204–2213

25. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH et al. Samsett angíótensín hömlun til meðferðar á nýrnakvilla af völdum sykursýki. N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903

26. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B o.fl. Kanagliflozin og nýrnaárangur við sykursýki af tegund 2 og nýrnakvilla. N Engl J Med 2019; 380: 2295-2306

27. Packham DK, Wolfe R, Reutens AT o.fl. Sulodexide nær ekki að sýna fram á endurnýjunarvernd við augljósan nýrnakvilla af völdum sykursýki af tegund 2. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 123–130

28. Lewis EJ, Greene T, Spitalewiz S o.fl. Pyridorin í nýrnakvilla af tegund 2 sykursýki. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 131–136

29. Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY, o.fl. Tilraun á darbepoetin alfa við sykursýki af tegund 2 og langvinnum nýrnasjúkdómum. N Engl J Med 2009; 361: 2019–2032

30. de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P o.fl. Bardoxólón metýl við sykursýki af tegund 2 og 4. stigs langvinnan nýrnasjúkdóm. N Engl J Med 2013; 369: 2492-2503

31. Mann JF, Green D, Jamerson K o.fl. Avosentan við augljósum nýrnakvilla af völdum sykursýki. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 527–535

32. Singh DK, Winocour P, Farrington K. Oxunarálag í nýrnakvilla með sykursýki: kynda undir eldinn. Nat Rev Endocrinol 2011; 7: 176–184

33. Navarro-Gonzalez JF, Mora-Fernández C, Muros-deFuentes M o.fl. Bólgusameindir og leiðir í meingerð nýrnakvilla með sykursýki. Nat Rev Nephrol 2011; 7: 327–340

34. Zhang Y, Jin D, Kang X, o.fl. Merkjaleiðir sem taka þátt í nýrnatrefjun með sykursýki. Front Cell Dev Biol 2021; 9: 696542

35. Panchapakesan U, Pollock C. Drug repurposing in kidney disease. Nýra Int 2018; 94:40–48

36. Thomas MC, Cherney DZI. Aðgerðir SGLT2 hemla á umbrot, nýrnastarfsemi og blóðþrýsting. Diabetologia 2018; 61: 2098–2107

37. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM o.fl. Empagliflozin og versnun nýrnasjúkdóms í sykursýki af tegund 2. N Engl J Med 2016; 375: 323–334

38. Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW o.fl. Niðurstöður kanaglíflózíns og nýrna í sykursýki af tegund 2: niðurstöður úr slembiröðuðum klínískum rannsóknum CANVAS Program. Lancet sykursýki Endocrinol 2018; 6: 691–704

39. Sarafidis P, Ferro CJ, Morales E o.fl. SGLT-2 hemlar og GLP-1 viðtakaörvar fyrir nýrnavernd og hjartavörn hjá sjúklingum með sykursýki og langvinnan nýrnasjúkdóm. Samstaða yfirlýsing frá EURECAm og DIABESITY vinnuhópum ERA-EDTA. Nephrol Dial Transplant 2019; 34: 208–230

40. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J o.fl. Stjórnun á blóðsykrishækkun í sykursýki af tegund 2, 2018. Samstöðuskýrsla American Diabetes Association (ADA) og European Association for the Study of Diabetes (EASD). Sykursýkisþjónusta 2018; 41: 2669–2701

41. Perez-Gomez MV, Sanchez-Niño MD, Sanz AB o.fl. Miða á bólgu í nýrnasjúkdómi með sykursýki: snemma klínískar rannsóknir. Expert Opin Investig Drugs 2016; 25: 1045–1058

42. Hou J, Xiong W, Cao L, o.fl. Spírónólaktón viðbót til að koma í veg fyrir eða hægja á framvindu nýrnakvilla með sykursýki: safngreining. Clin Ther 2015; 37: 2086–2103

43. Williams GH, Burgess E, Kolloch RE o.fl. Virkni eplerenóns á móti enalaprili sem einlyfjameðferð við almennum háþrýstingi. Am J Cardiol 2004; 93: 990–996

44. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC o.fl. Áhrif fínna enóns á albúmínmigu hjá sjúklingum með nýrnakvilla í sykursýki: slembiröðuð klínísk rannsókn. JAMA 2015; 314: 884–894

45. Wan N, Rahman A, Nishiyama A. Esaxerenone, nýr nonsteroidal mineralocorticoid receptor blocker (MRB) í háþrýstingi og langvinnum nýrnasjúkdómum. J Hum háþrýstingur 2021; 35: 148–156

46. ​​Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, et al. Hjarta- og æðasjúkdómar með fínni enóni í nýrnasjúkdómum og sykursýki af tegund 2. N Engl J Med 2021; 385: 2252-2263

47. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD o.fl. Áhrif fínna enóns á niðurstöður langvinnra nýrnasjúkdóma í sykursýki af tegund 2. N Engl J Med 2020; 383: 2219-2229

48. Hattori S. Sitagliptin dregur úr albúmínmigu hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Endocr J 2011; 58:69–73

49. Sakata K, Hayakawa M, Yano Y o.fl. Virkni alógliptíns, dípeptíðýlpeptíðasa-4 hemils, á glúkósabreytur, virkni háþróaðrar glýkingarendaafurðar (AGE)-viðtaka fyrir AGE (RAGE) ás og albúmínmíu í japanskri sykursýki af tegund 2. Sykursýki Metab Res Rev 2013; 29: 624–663

50. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K o.fl. Liraglútíð og hjarta- og æðasjúkdómar í sykursýki af tegund 2. N Engl J Med 2016; 375: 311–322

51. Mann JFE, Orsted DD, Brown-Frandsen K o.fl. Liraglútíð og nýrnaárangur í sykursýki af tegund 2. N Engl J Med 2017; 377: 839–848

52. Marso SP, Bain SC, Consoli A o.fl. Semaglútíð og hjarta- og æðasjúkdómar hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. N Engl J Med 2016; 375: 1834–1844

53. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA o.fl. Natríum-glúkósa cotransporter prótein-2 (SGLT-2) hemlar og glúkagonlík peptíð-1 (GLP-1) viðtakaörvar fyrir sykursýki af tegund 2: kerfisbundin endurskoðun og netmeta -greining á slembiröðuðum samanburðarrannsóknum. BMJ 2021; 372: m4573

54. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL o.fl. Hjarta- og æðasjúkdómar, dánartíðni og nýrnaútkomur með GLP-1 viðtakaörvum hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2: kerfisbundin endurskoðun og meta-greining á slembiröðuðum rannsóknum. Lancet sykursýki Endocrinol 2021; 9: 653–662

55. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R o.fl. Lixisenatíð hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og brátt kransæðaheilkenni. N Engl J Med 2015; 373: 2247–2257

56. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, o.fl. Dúlaglútíð á móti glargíninsúlíni hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og í meðallagi til alvarlegan langvinnan nýrnasjúkdóm (AWARD-7): fjölsetra, opin, slembiröðuð rannsókn. Lancet sykursýki Endocrinol 2018; 6: 605–617

57. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE o.fl. Áhrif linagliptins samanborið við lyfleysu á meiriháttar hjarta- og æðasjúkdóma hjá fullorðnum með sykursýki af tegund 2 og mikla áhættu á hjarta- og æðasjúkdómum og nýrum: CARMELINA slembiraðaða klíníska rannsóknin. JAMA 2019; 321: 69–79

58. Groop PH, Cooper ME, Perkovic V, o.fl. Linagliptin og áhrif þess á blóðsykurshækkun og albúmínmigu hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og skerta nýrnastarfsemi: slembiraðaða MARLINA-T2D rannsóknin. Sykursýki Offita Metab 2017; 19: 1610-1619

59. Mosenzon O, Leibowitz G, Bhatt DL o.fl. Áhrif saxagliptíns á nýrnaárangur í SAVOR-TIMI 53 rannsókninni. Sykursýkisþjónusta 2017; 40: 69–76

60. Williams ME, Bolton WK, Khalifah RG, o.fl. Áhrif pýridoxamíns í samsettum fasa 2 rannsóknum á sjúklingum með sykursýki af tegund 1 og tegund 2 og augljósan nýrnakvilla. Am J Nephrol 2007; 27: 605–614

61. Rabbani N, Alam SS, Riaz S o.fl. Háskammta þíamínmeðferð fyrir sjúklinga með sykursýki af tegund 2 og öralbúmínmigu: slembiröðuð, tvíblind lyfleysu-stýrð tilraunarannsókn. Diabetologia 2009; 52: 208–212

62. Bolton WK, Cattran DC, Williams ME, o.fl. Slembiröðuð rannsókn á tálmi á myndun háþróaðrar glýkingarendaafurða við nýrnakvilla af völdum sykursýki. Am J Nephrol 2004; 24:32–40

63. Alkhalaf A, Klooster A, van Oeveren W o.fl. Tvíblind, slembiröðuð, klínísk samanburðarrannsókn með lyfleysu á meðferð með benfótiamíni hjá sjúklingum með nýrnakvilla af völdum sykursýki. Sykursýkisþjónusta 2010; 33: 1598–1601

64. Sleði S, Barton CL. Endurnýjunaraðferðir fyrir meðferð. Pharm Med 2010; 24: 151–159

65. Breckenridge A, Jacob R. Að yfirstíga laga- og reglugerðarhindranir fyrir endurnotkun lyfja. Nat Rev Drug Discov 2019; 18:1–2

66. Parvathaneni V, Gupta V. Notkun lyfja gegn COVID-19–virkni, takmörkunum og áskorunum. Life Sci 2020; 259: 118275 67. Moehler MT, Hillengass J, Glasmacher A o.fl. Thalidomide í mergæxli. Curr Pharm Biotechnol 2006; 7: 431-440

68. Dinkova-Kostova AT, Liby KT, Stephenson KK o.fl. Einstaklega öflugir triterpenoid hvatar fasa 2 svörunar: fylgni verndar gegn oxunarefnum og bólguálagi. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 4584-4589

69. Pergola PE, Krauth M, Huff JW o.fl. Áhrif bardoxólón metýls á nýrnastarfsemi hjá sjúklingum með T2D og stig 3b-4 langvinnan krabbamein. Am J Nephrol 2011; 33: 469–476

70. Pergola PE, Raskin P, Toto RD o.fl. Bardoxólón metýl og nýrnastarfsemi í langvinnri nýrnahettu með sykursýki af tegund 2. N Engl J Med 2011; 365: 327–336

71. Chin MP, Reisman SA, Bakris GL o.fl. Aðgerðir sem stuðla að aukaverkunum á hjarta og æðakerfi hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og 4. stigs langvinnan nýrnasjúkdóm sem meðhöndlaðir eru með bardoxólónmetýli. Am J Nephrol 2014; 39: 499–508

72. Chin MP, Wrolstad D, Bakris GL o.fl. Áhættuþættir hjartabilunar hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og 4. stigs langvinnan nýrnasjúkdóm sem meðhöndlaðir eru með bardoxólónmetýli. J Card Fail 2014; 20: 953–958

73. Nangaku M, Kanda H, Takama H o.fl. Slembiröðuð klínísk rannsókn á áhrifum bardoxólónmetýls á GFR hjá nýrnasjúklingum með sykursýki (TSUBAKI rannsókn). Nýra Int Rep 2020; 5: 879–890

74. de Zeeuw D, Bekker P, Henkel E o.fl. Áhrif CCR2 hemils CCX140-B á eftirstandandi albúmínmigu hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og nýrnakvilla: slembiröðuð rannsókn. Lancet Sykursýki Endocrinol 2015; 3: 687–696

75. Tuttle KR, Brosius FC, Adler SG o.fl. JAK1/JAK2 hömlun baricitinibs í nýrnasjúkdómi með sykursýki: niðurstöður úr 2. stigs slembiraðaðri, klínískri samanburðarrannsókn. Nephrol Dial Transplant 2018; 33: 1950–1959

76. Kohan DE, Barton M. Endóþelín og endóþelín mótlyf í langvinnum nýrnasjúkdómum. Nýra Int 2014; 86: 896–904

77. Carducci MA, Padley RJ, Breul J o.fl. Áhrif endóþelín-A viðtakablokkunar með atrasentan á æxlisframgang hjá körlum með hormónaþolið krabbamein í blöðruhálskirtli: slembiraðað, II. stigs samanburðarrannsókn með lyfleysu. J Clin Oncol 2003; 21: 679–689

78. Weber MA, Black H, Bakris G, et al. Sértækur endóþelínviðtakablokki til að lækka blóðþrýsting hjá sjúklingum með meðferðarþolinn háþrýsting: slembiraðað, tvíblind, samanburðarrannsókn með lyfleysu. Lancet 2009; 374: 1423–1431

79. Kassab S, Miller MT, Novak J o.fl. Endóþelín-A viðtaka mótlyf dregur úr háþrýstingi og nýrnaskaða hjá dahl salt-næmum rottum. Háþrýstingur 1998; 31: 397–402

80. de Zeeuw D, Coll B, Andress D o.fl. Endóþelínblokkinn atrasentan lækkar leifar albúmínmigu hjá sjúklingum með nýrnakvilla af tegund 2 sykursýki. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 1083–1093

81. Kohan DE, Pritchett Y, Molitch M, et al. Að bæta atrasentan við blokkun renín-angíótensínkerfis dregur úr albúmínmigu við nýrnakvilla af völdum sykursýki. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 763–772

82. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL o.fl. Atrasentan og nýrnatilvik hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og langvinnan nýrnasjúkdóm (SONAR): tvíblind, slembiröðuð, samanburðarrannsókn með lyfleysu. Lancet 2019; 393: 1937–1947

83. Andress DL, Coll B, Pritchett Y o.fl. Klínísk virkni sértæka endóþelínviðtakablokkans, atrasentans, hjá sjúklingum með sykursýki og langvinnan nýrnasjúkdóm (CKD). Life Sci 2012; 91: 739–742

84. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros-deFuentes M et al. Áhrif pentoxifyllíns á nýrnastarfsemi og útskilnað albúmíns í þvagi hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm með sykursýki: PREDIAN rannsóknin. J Am Soc Nephrol 2015; 26: 220–229

85. Navarro-González JF, Sánchez-Niño MD, Donate-Correa J o.fl. Áhrif pentoxifyllíns á leysanlegt klótóþéttni og tjáningu nýrnapíplufrumna við nýrnasjúkdóm með sykursýki. Sykursýkisþjónusta 2018; 41: 1817–1820

86. Donate-Correa J, Tagua VG, Ferri C o.fl. Pentoxifyllín til nýrnaverndar í nýrnasjúkdómum með sykursýki. Líkan af gömlum lyfjum fyrir nýjan sjóndeildarhring. J Clin Med 2019; 8: 287

Javier Donate-Correa1,2,3, María Dolores Sanchez-Niño4, Ainhoa ​​González-Luis1,5, Carla Ferri1,5, Alberto Martín-Olivera1,5, Ernesto Martín-Núñez1,3, Beatriz Fernandez-Fernandez4,6, . Tagua1, Carmen Mora-Fernández1,2,3,∗, Alberto Ortiz 4,6, og Juan F. Navarro-González 1,2,3,7,8

1 Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Spáni,

2 GEENDIAB (Grupo Español para el estudio de la Nefropatía Diabética), Sociedad Española de Nefrología, Santander, Spáni,

3 RICORS2040 (RD21/0005/0013), Instituto de Salud Carlos III, Madríd, Spáni,

4 Departamento de Nefrología e Hipertensión, IIS-Fundación Jiménez Díaz og Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Spáni,

5 Escuela de doctorado, Universidad de La Laguna, La Laguna, Spánn,

6 RICORS2040 (RD21/0005/0001), Instituto de Salud Carlos III, Madríd, Spáni,

7 Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Spáni

8 Instituto de Tecnologías Biomédicas, Universidad de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, Spáni