Hluti Ⅱ Statín draga úr hættu á lifrarfrumukrabbameini hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm og nýrnasjúkdóm á lokastigi: 17-Year Longitudinal rannsókn

Niðurstöður

Við stofnuðum statín hóp og non-statín hóp í hverjum af þremur nýrnastarfsemi byggðum hópum: 413, 867 í NRF pörum, 46.851 í CKD pörum og 6372 í ESRD pörum (Mynd 1). Árgangarnir með langvinnan nýrnasjúkdóm voru eldri með fleiri karla en hinir tveir undirhóparnir (tafla 1). Dreifing tekna, búsetusvæðis og fylgikvilla milli statínhóps og non-statín hóps í hvorum hópi var svipuð. Meðaleftirfylgnitímabilið var 6,28 ± 4,29, 4,95 ± 4,00 og 3,58 ± 3,22 ár fyrir NRF, langvinnan nýrnasjúkdóm og ESRD hópa, í sömu röð.

1. Uppsöfnuð tíðni HCC

Eftir 17 eftirfylgniár var uppsöfnuð tíðni statínnotenda um 2,70 prósent lægri en hjá notendum sem ekki voru statín (1,18 prósent á móti 3,88 prósent, Gray's próf p < 0.{{ 43}}001) í NRF hópnum (mynd 2). Uppsafnað nýgengisbil milli statínhóps og non-statín hóps minnkaði í 1,21 prósent (2,01 prósent á móti 3,22 prósent, Gray's próf p < 0,0001) í langvinnum langvinnum hópi og í 1,31 prósent (1,17 prósent á móti 2,48 prósentum p, Gray's prófi=0.0014) í ESRD hópnum. Krabbamein 2022, 14, x FYRIR RIÐIÐ 6 af 12 3.1. Uppsöfnuð tíðni HCC Eftir 17 eftirfylgniár var uppsöfnuð tíðni statínnotenda um 2,70 prósent lægri en hjá notendum sem ekki voru statín (1,18 prósent á móti 3,88 prósent, Gray's próf p < 0,0001) í NRF hópnum (Mynd 2) . Uppsafnað nýgengisbil milli statínhóps og non-statín hóps minnkaði í 1,21 prósent (2,01 prósent á móti 3,22 prósent, Gray's próf p < 0,0001) í langvinnum langvinnum hópi og í 1,31 prósent (1,17 prósent á móti 2,48 prósentum p, Gray's prófi=0.0014) í ESRD hópnum.

2. HCC nýgengi og statín hópur til non-statín hópa HRs HCC

Heildartíðni HCC í NRF hópnum var 13,5 á 10,000 mannár (eða 2.8-falt) hærra í non-statin hópnum en í statín hópnum ( 21,4 á móti 7,77 á 10,000 mannár eða 5134 á móti 2180 tilvikum) (tafla 2). Mismunur á tíðni HCC milli hóps sem ekki var statín og statín hóps jókst í 21,3 á 10,000 mannár (37,1 á móti 15,8 á 10,{{29 }} mannár) í langvinnri nýrnasjúkdómshópnum og til 28,7 (47,8 á móti 19,1 á 10,000 mannár) í ESRD hópnum. Samsvarandi statínhópur og aHRs utan statíns sem áætlað var í líkani 1 var 0,36 (95 prósent CI=0,35–0,38) í NRF hópnum, 0,42 (95 prósent CI=0,38–0,48) í langvinnri nýrnasjúkdómshópnum og 0,41 (95 prósent CI=0,29–0,59 í ESRD hópnum. Tíðnin jókst með aldri í öllum árgöngum. Hins vegar var áætlaður statínhópur til hóps án statíns lægri hjá eldri statínnotendur í öllum þremur nýrnahópunum.

3. Skilvirkni hjá LS og HS notendum og SM og SECT notendum

Tafla 3 sýnir að tíðni HCC var lægri hjá HS notendum en LS notendum í öllum þremur nýrnahópunum. AHR við að þróa HCC var 0.28 (95 prósent CI=0.26–0}.31) fyrir HS notendur, samanborið við notendur sem ekki eru statín, í NRF hópnum. Samsvarandi aHR voru 0.36 (95 prósent CI=0.30–0.44) í langvinnum lungnaskemmdum hópnum og 0.38 (95 prósent CI=0.21–0.70) í ESRD hópnum. Hins vegar var betri virkni HS meðferðar, samanborið við LS meðferð, marktæk fyrir NRF hópinn eingöngu. Tafla 3 sýnir einnig að tíðni HCC var lægri hjá SECT notendum en SM notendum í öllum 3 nýrnahópunum, en SECT notendur til SM notenda aHR af HCC var marktækur fyrir NRF hópinn eingöngu.

Umræða

Í þessari rannsókn tókum við eftir smám saman aukinni hættu á HCC frá NRF hópnum til CKD og ESRD hópanna. Við sáum einnig minnkaðan HR við að þróa HCC fyrir yfir 50 prósent hjá sjúklingum með blóðfituhækkun með NRF, langvinnan nýrnasjúkdóm eða ESRD sem fengu statínmeðferð, byggt á líkönum sem voru leiðrétt fyrir pör og tímaháða Cox aðhvarfslíkanið. Aldurssértækur aHR af HCC minnkaði hjá statínnotendum með hækkandi aldri, sem gefur til kynna að virkni statínmeðferðar sé betri hjá öldruðum hópum. Meðal statínnotenda var tíðni HCC lægri hjá HS-notendum en LS-notendum, þó að minnkun á milli tveggja lyfjategunda virtist ekki marktæk fyrir sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm og ESRD, ef til vill vegna lítillar niðurstöðutölu. Mat okkar sýndi einnig að sjúklingar sem fengu SECT höfðu tilvikið minnkað HCC frekar en sjúklingar sem fengu SM, en einnig var marktækt aðeins í NRF hópnum.

Niðurstöður okkar bæta ekki aðeins við upplýsingum um sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm og ESRD heldur víkka einnig fyrri meta-greiningar niðurstöður sem tengja statínmeðferð við minni hættu á HCC [20-22], hjá sjúklingum með sykursýki, skorpulifur eða veirueyðandi meðferð [20] og sjúklingum með óáfenga lifrarbólgu (NASH) [23]. Fyrri tilviksrannsóknir greindu frá því að langvarandi notkun statína tengdist aukinni hættu á ristilkrabbameini, þvagblöðrukrabbameini og lungnakrabbameini [24]. Fyrri yfirlitsrannsókn tókst ekki að finna klínískan ávinning statínmeðferðar fyrir krabbameinssjúklinga [17]. Hins vegar hafa afkastamiklar klínískar rannsóknir og grunnrannsóknir á rannsóknarstofu greint frá vísbendingum sem styðja krabbameinsáhrif statína [13,18,20,23,25].

Þekktir sem HMG-CoA redúktasa hemlar, hamla statín hraðatakmarkandi ensímið í mevalónatferlinu; á meðan margar krabbameinsfrumur eru háðar mevalónatleiðinni fyrir vöxt og lifun [26]. Rannsóknir hafa greint frá því að statín geti virkað sem hindrun á fjölbreyttum krabbameinsvaldandi ferlum [27]. Lítill skammtur af pítavastatíni getur hamlað NF-kappaB virkjun til að draga úr TNF-alfa framkölluðu IL-6. Statín geta stjórnað Rho-háða kínasaferlinu og dregið úr hættu á krabbameini. Ferðir sem stýrt er af Myc, PI3KAkt, integrínum eða Hippo merkjum geta einnig haft hlutverk krabbameinsvörnandi áhrifa á krabbamein hjá statínnotendum, þar með talið á HCC. Hins vegar er lítið vitað um hlutfallsleg áhrif statíns á HCC krabbameinslyfjavarnir í nýrnasjúkdómum og ESRD hópum.

Smelltu hér til að fáÁhrif Cistanche á nýru

Fyrri rannsókn hefur greint frá því að aspirín, ódýrt lyf til að vernda hjarta- og æðakerfi, tengdist minni tíðni og minni dánartíðni af völdum HCC hjá sjúklingum með veiru lifrarbólgusýkingu [28]. Ielasi o.fl. einnig greint frá því nýlega að notkun aspiríns gæti bætt lifun hjá HCC sjúklingum sem fengu sorafenib meðferð [29]. Statín gætu einnig gagnast sjúklingum með minni hættu á endurkomu og bættri lifun eftir skurðaðgerð eða lifrarígræðslu [30]. Þar sem sjúklingar með háþrýsting voru teknir með í rannsókn okkar, sem oft var ávísað aspiríni og statíni samtímis, gætu áhrif aspiríns verið til staðar í rannsóknum sem fjalla um virkni statína.

Virkni statínmeðferðar getur verið mismunandi eftir þjóðerni, tegund sjúkdóms og aldri. Niðurstöður okkar sýndu tilhneigingu til lægri leiðréttrar HR á HCC hjá HS notendum en hjá LS notendum. Þessi niðurstaða var ekki í samræmi við safngreiningu á 18 rannsóknum sem tóku þátt í 1.611.596 sjúklingum, sem bentu til þess að tengd minnkun á hættu á HCC væri svipuð hjá HS-notendum og LS-notendum [21]. Einnig var niðurstaðan ekki í samræmi við sænska hóprannsókn sem byggir á þýði, sem greindi frá marktækt minni hættu á HCC meðal LS notenda með veiru lifrarbólgu, en ekki meðal HS notenda [31]. Siðferðileg einkenni (Taiwanese á móti sænskum) gætu skýrt misræmið. Til dæmis sást útsetning fyrir rósuvastatíni í plasma (vatnssæknum flokki) og umbrotsefnum þess marktækt meiri hjá Asíubúum en hvítum [32]. Tvær fjölbreytileikar í lífræna anjónflutningsfjölpeptíðinu 1B1 (OATP1B1; kóðað af SLCO1B1) og brjóstakrabbameinsþolpróteini í þörmum (BCRP; kóðað af ABCG2) genum geta stuðlað að þjóðernisháðum breytileika í lyfjaerfðafræði rósuvastatíns [33].

Niðurstöður okkar sýndu smám saman minni hættu á HCC með hækkandi aldri hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm og ESRD. Fáar fyrri rannsóknir hafa greint frá mismunandi virkni statínlyfja við hækkandi aldur. Safngreining á vegum Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration greindi frá því að statín minnkuðu hættuna á æðasjúkdómum óháð aldri, með minni ávinningi fyrir sjúklinga eldri en 75 ára [34]. Afturskyggn hóprannsókn á Spáni með 46,864 þátttakendum 75 ára og eldri metin dánarhættu af völdum æðakölkun hjarta- og æðasjúkdóma tengdum statíni hjá sjúklingum með og án sykursýki. Árangurinn var marktækur fyrir sykursýkissjúklinga á aldrinum 75–84 ára, en ekki eldri. Ávinningur statínmeðferðar var ekki marktækur fyrir sjúklinga án sykursýki [35]. Frekari rannsókna er þörf til að meta tengsl aldurstengdrar virkni statíns við hættu á HCC hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Cistanche duftogCistanche þykkni

Rannsókn okkar sýndi einnig að sjúklingar sem fengu SECT höfðu lægri tíðni HCC en sjúklingar með SM í öllum þremur hópunum. Þó kom marktæk lækkun aðeins fram hjá NRF hópnum. Minni stærðir sjúklinga og lítill fjöldi tilvika í hópum með langvinnan nýrnasjúkdóm og ESRD gæti skýrt skort á marktækni. Hins vegar gefa niðurstöðurnar vísbendingu um árangursríka þróun SECT hjá þessum sjúklingum og verðskulda athygli okkar. Þar sem tíðni HCC hjá SECT notendum í ESRD hópnum var lægri en í almenna statínhópnum (14,4 á móti 19,1 á 10,000 mannár), virðist virkni SECT þess virði til að sinna ESRD. Hluti ezetimíbs í SECT getur gegnt mikilvægu hlutverki. Safngreining hefur greint frá ávinningi ezetimíbs við að draga úr dauðsföllum af öllum orsökum og hjarta- og æðasjúkdómum en ekki vegna nýs krabbameins [36]. Önnur kerfisbundin endurskoðun og meta-greining greindi einnig frá því að rannsóknir á Ezetimibe ± simvastatíni náðu ekki að sýna fram á árangur við að draga úr dauðsföllum af völdum ýmissa sjúkdóma [37]. Dýrarannsókn sýndi að ezetimíb bælir þróun lifraræxla með því að hindra æðamyndun í músum með kólesterólhækkun [38], sem var í samræmi við niðurstöður okkar. Fáar fyrri klínískar rannsóknir hafa rannsakað hættu á HCC hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Helsti styrkur þessarar rannsóknar er sá að langtímagögnin sem byggja á stórum þýði gerðu okkur kleift að framkvæma langa eftirfylgnirannsókn, þar sem stjórnað var fyrir mörgum ruglingslegum þáttum, þar á meðal hefðbundnum áhættuþáttum HCC og metformínnotkun. Við lögðum okkur einnig fram við að draga úr hlutdrægni og ruglingslegum áhrifum, með því að takast á við ódauðlega tímaskekkju með rannsóknarhönnun, koma á fót PS-samsvörunum árgöngum, framkvæma tímabreytilegt líkan og keppa áhættulíkan gegn dauða. Niðurstöður næmnigreininga voru sambærilegar við helstu niðurstöður. Hins vegar, til að meta hlutverk fylgisjúkdóma á þróun HCC, gerðum við frekar hreiðrað tilfella-viðmiðunargreiningar, sérstaklega, fyrir statínnotendur og ekki notendur. Niðurstöður sýna að HBV, HCV og skorpulifur voru mikilvægir þættir sem tengdust þróun HCC bæði í hópum sem notuðu statín (tafla S1) og hópum sem ekki notuðu (tafla S2). Hættan á HCC í tengslum við þessa lifrarsjúkdóma var meiri fyrir þá sem ekki notuðu statín en statínnotendur. Meðal íbúa með HCC þróað voru 63,6 prósent (1692/2659) og 70,7 prósent (4197/5937) tilfella ekki tengd lifrarsjúkdómum hjá statínnotendum og þeim sem ekki notuðu, í sömu röð. Með þessari viðleitni eykst trúverðugleiki niðurstaðna okkar.

Cistanche pillur

Við viðurkennum nokkrar takmarkanir í þessari rannsókn. Í fyrsta lagi var rannsóknin gerð á gagnagrunni sjúkratryggingakrafna sem skorti upplýsingar um ákveðna áhættuþætti HCC, svo sem líkamsþyngdarstuðul, útsetningu fyrir aflatoxínum, drykkju og reykingum. Við gátum ekki stjórnað þessum hugsanlegu ruglingsþáttum. Hins vegar tókum við áfengistengdan lifrarsjúkdóm með til að aðlagast áhrifum áfengisneyslu. Í öðru lagi höfðum við engan aðgang að rannsóknarstofugögnum og upplýsingum um læknismeðferð fyrir sjúklinga með blóðfituhækkun. Hins vegar framkvæmdum við gagnagreiningu með því að nota tímaháða líkanið til að meta HR sem tengist lengd statínstöku. Niðurstöður sýndu viðvarandi virkniþróun. Frekari rannsóknir á tengslum milli virkni og skammta statína geta komið til greina til að aðstoða við klínískar nýjungar í raunheimum. Að lokum eru helstu undirliggjandi þættir HCC í Taívan öðruvísi en í vestrænum löndum. Það er ekki víst að hægt sé að alhæfa niðurstöður okkar yfir á önnur heilbrigðiskerfi.

Ályktanir

Niðurstaðan er sú að sjúklingar með blóðfituhækkun með NRF, langvinnan nýrnasjúkdóm eða ESRD sem fengu statín voru í minni hættu á að fá HCC. Heildartíðni HCC hjá statínnotendum var lækkað um 63,7 prósent, 57,4 prósent og 60,0 prósent, í sömu röð, í sjúklingahópunum þremur. Áhættuminnkun virtist sterkari með hækkandi aldri. Sjúklingar sem fengu HS höfðu tilhneigingu til að hafa minni hættu á HCC en þeir sem fengu LS; sömuleiðis virtust sjúklingar sem fengu SECT vera í minni áhættu en þeir sem fengu SM. Hins vegar gæti verið þess virði að nota SECT til að sjá um ESRD í þýði með hátt algengi nýrnasjúkdóma. Frekari framsýnnar rannsóknir verða nauðsynlegar til að staðfesta niðurstöður okkar.

Cistanche ávinningur

Heimildir

20. Íslam, MM; Poly, TN; Walther, BA; Yang, HC; Jack Li, YC Statínnotkun og hættan á lifrarfrumukrabbameini: Meta-greining á athugunarrannsóknum. Krabbamein 2020, 12, 671.

21. Chang, Y.; Liu, Q.; Zhou, Z.; Ding, Y.; Yang, M.; Xu, W.; Chen, K.; Zhang, Q.; Wang, Z.; Li, H. Getur statínmeðferð dregið úr hættu á lifrarfrumukrabbameini? Kerfisbundin endurskoðun og meta-greining. Technol Cancer Res. Dekra við. 2020, 19, 1533033820934881.

22. Facciorusso, A.; Abd El Aziz, MA; Singh, S.; Pusceddu, S.; Milione, M.; Giacomelli, L.; Sacco, R. Statínnotkun dregur úr tíðni lifrarfrumukrabbameins: uppfærð meta-greining. Krabbamein 2020, 12, 874.

23. Pinyopornpanish, K.; Al-Yaman, W.; Butler, RS; Carey, W.; McCullough, A.; Romero-Marrero, C. Lyfjavörnandi áhrif statíns á lifrarfrumukrabbamein hjá sjúklingum með óáfengt skorpulifur. Am. J. Gastroenterol. 2021, 116, 2258–2269.

24. Vinogradova, Y.; Coupland, C.; Hippisley-Cox, J. Útsetning fyrir statínum og hættu á algengum krabbameinum: Röð hreiðurtilfella-viðmiðunarrannsókna. BMC Cancer 2011, 11, 409.

25. Chang, FM; Wang, YP; Lang, HC; Tsai, CF; Hou, MC; Lee, FY; Lu, CL Statín dregur úr hættu á afföllum í skorpulifur sem tengist lifrarbólgu B veiru og lifrarbólgu C veiru: þýðisrannsókn. Lifralækningar 2017, 66, 896–907.

26. Longo, J.; van Leeuwen, JE; Elbaz, M.; Branchard, E.; Penn, LZ Statín sem krabbameinslyf á tímum nákvæmnislækninga. Clin. Cancer Res. 2020, 26, 5791–5800.

27. Simon, TG; Chan, AT Lífsstíll og umhverfisaðferðir til að koma í veg fyrir lifrarfrumukrabbamein. Clin. Lifur Dis. 2020, 24, 549–576.

28. Simon, TG; Duberg, AS; Aleman, S.; Chung, RT; Chan, AT; Ludvigsson, JF Samtök aspiríns með lifrarfrumukrabbameini og lifrartengdum dánartíðni. N. Engl. J. Med. 2020, 382, ​​1018–1028.

29. Ielasi, L.; Tovoli, F.; Tonnini, M.; Tortora, R.; Magini, G.; Sacco, R.; Pressiani, T.; Trevisani, F.; Sansone, V.; Marasco, G.; o.fl. Gagnleg forspáráhrif aspiríns hjá sjúklingum sem fá sorafenib við lifrarfrumukrabbameini: Saga um marga ruglinga. Krabbamein 2021, 13, 6376.

30. Khajeh, E.; Moghadam, AD; Eslami, P.; Ali-Hasan-Al-Saegh, S.; Ramouz, A.; Shafiei, S.; Ghamarnejad, O.; Dezfouli, SA; Rupp, C.; Springfeld, C.; o.fl. Statínnotkun tengist minnkun á endurkomu lifrarfrumukrabbameins eftir lifraraðgerð. BMC Cancer 2022, 22, 91.

31. Simon, TG; Duberg, AS; Aleman, S.; Hagström, H.; Nguyen, LH; Khalili, H.; Chung, RT; Ludvigsson, JF fitusækin statín og hætta á lifrarfrumukrabbameini og dauða hjá sjúklingum með langvinna veirulifrarbólgu: Niðurstöður frá landsvísu sænskum íbúafjölda. Ann. Nemandi. Med. 2019, 171, 318–327.

32. Birmingham, BK; Bujac, SR; Elsby, R.; Azumaya, CT; Zalikowski, J.; Chen, Y.; Kim, K.; Ambrose, HJ Lyfjahvörf rósuvastatíns og lyfjaerfðafræði í hvítum og asískum einstaklingum sem eru búsettir í Bandaríkjunum. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2015, 71, 329–340.

33. Wu, HF; Hristeva, N.; Chang, J.; Liang, X.; Li, R.; Frassetto, L.; Benet, LZ Lyfjahvörf rósuvastatíns hjá asískum og hvítum einstaklingum villt gerð fyrir bæði OATP1B1 og BCRP undir stjórn og hamlað ástand. J. Pharm. Sci. 2017, 106, 2751–2757.

34. Samvinna, CTT Verkun og öryggi statínmeðferðar hjá eldra fólki: Safnagreining á gögnum einstakra þátttakenda úr 28 slembiröðuðum samanburðarrannsóknum. Lancet 2019, 393, 407–415.

35. Marshall, B.; Bennett, N. PURL: Hversu gömul er of gömul fyrir statín? J. Fam. Æfðu þig. 2020, 69, 257–259.

36. Savarese, G.; De Ferrari, GM; Rosano, GM; Perrone-Filardi, P. Öryggi og verkun ezetimíbs: safngreining. Alþj. J. Cardiol. 2015, 201, 247–252.

37. Battaglia, A.; Donzelli, A.; Fontur, M.; Molteni, D.; Galvano, A. Klínísk verkun og öryggi Ezetimibs á helstu endapunktum hjarta- og æðakerfis: Kerfisbundin endurskoðun og meta-greining á slembiröðuðum samanburðarrannsóknum. PLoS ONE 2015, 10, e0124587.

38. Miura, K.; Ohnishi, H.; Morimoto, N.; Minami, S.; Ishioka, M.; Watanabe, S.; Tsukui, M.; Takaoka, Y.; Nomoto, H.; Isoda, N.; o.fl. Ezetimíb bælir þróun lifraræxla með því að hindra æðamyndun hjá músum sem fá fituríkt fæði. Krabbameinsvísindi. 2019, 110, 771–783.

Fung-Chang Sung 1,2,3, Yi-Ting Yeh 4, Chih-Hsin Muo 2,5, Chih-Cheng Hsu 1,6,7 , Wen-Chen Tsai 1 og Yueh-Han Hsu 8,9,10,

1 Department of Health Services Administration, China Medical University, Taichung 404, Taívan; fcsung@mail.cmu.edu.tw (F.-CS); cch@nhri.edu.tw (C.-CH); wtsai@mail.cmu.edu.tw (W.-CT)

2 Stjórnunarskrifstofa heilbrigðisgagna, China Medical University Hospital, Taichung 404, Taívan; a17776@mail.cmuh.org.tw

3 Deild of Matur næring og Heilsa Líftækni, Asía Háskóli, Taichung 413, Taívan

4 deild heimilislækninga, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Taívan; 07673@cych.org.tw

5 Graduate Institute of Clinical Medical Science, College of Medicine, China Medical University, Taichung 404, Taívan

6 Institute of Population Health Sciences, National Health Research Institutes, Zhunan 350, Taiwan

7 Department of Family Medicine, Min-Sheng General Hospital, Taoyuan 330, Taívan

8 Department of Medical Research, China Medical University Hospital, Taichung 404, Taívan

9 Department of Nursing, Min-Hwei Junior College of Health Care Management, Tainan 736, Taívan

10 deild nýrnalækninga, innanlækningadeild, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Taívan