Hluti Ⅱ: Meinafræði aldósteróns lífmyndunar og virkni þess
Apr 14, 2023
Meinafræði aldósterónaðgerða
Aldósterónverkun í lungum manna og truflanir þess
Við greinum í fyrsta skipti frá tjáningu á 11 -HSD2 í dálkaþekju í fínum berkjum í öndunarfærum í lungum manna, sambyggð með MR, sem bendir einnig til þess að aldósterón geti tekið þátt í staðbundinni eða in situ stjórnun á natríum og vatn í lungum manna. Í rottulíkönum hefur einnig verið greint frá því að aldósterón eykur mRNA og próteinmagn Na plús , K plús -ATPasa og eykur í kjölfarið úthreinsun lungnabjúgs. Að auki hefur verið greint frá meiri aukningu á 11 -HSD2 tjáningu í lungnavef fósturs samanborið við lungu fullorðinna til að forðast hugsanlega skaðleg áhrif ofgnóttar sykurstera og til að örva enn frekar vökvasöfnun í öndunarvegi til að örva vöxt þeirra. Það er sérstaklega áhugavert að hafa í huga að einnig hefur verið greint frá því að aldósterón taki þátt í krabbameinsmyndun í lungum. Sykursterar eru þekktir fyrir að hindra æxlismyndun í lungum í gegnum sýklóoxýgenasa-2-miðlaðan feril. Þannig gæti hömlun á 11 -HSD2 haft æxlishemjandi áhrif í tengslum við aukið gildi vefjavirkra sykurstera og minni COX-2 tjáningu í lungnavef. Ennfremur bættu RAAS-blokkar ásamt almennri meðferð við langt gengnu lungnakrabbameini sem ekki var smáfrumukrabbamein klínískan árangur sjúklinga. Þannig má líta á aldósterónverkun sem og 11 -HSD2 sem einn af slæmu forspárþáttunum hjá sjúklingum með lungnakrabbamein og rannsóknir á þessu áhugaverða sviði eru nú í gangi. Hlutverk Aldósteróns á hjarta- og æðakerfi og truflanir þess
Aldósterón var upphaflega talið stjórna natríum- og vatnsjafnvægi í líkamanum aðallega með virkni þess í nýrum. Hins vegar hafa niðurstöður úr nokkrum rannsóknum sýnt að aldósterón framkallar beinlínis hjartavöðva- og æðatrefjun, sem leiðir til aukinnar veikinda og dánartíðni, óháð almennum háþrýstingi eða óeðlilegu ástandi blóðsalta. Tilkynnt hefur verið um öldósterónháð bandvefsmyndun í hjartavef vegna virkjunar á NADPH oxidasa, myndun hjartavefs á hvarfgefnum súrefnistegundum (ROS) vegna aldósterónverkunar og bólgueyðandi miðla. Í rottulíkani af hjartadrepi leiddi hjartadrep til 2-faldrar aukningar á aldósterónsyntasa (CYP11B2) mRNA-gildum og 3.7-faldrar aukningar á aldósterónmagni í plasma. Hjá sjúklingum með hjartabilun greindust einnig hækkuð MR-mRNA- og próteinmagn í vinstri slegli hjartabilunar. Einnig hefur verið greint frá aukinni MR tjáningu í gáttavef frá sjúklingum með gáttatif. Að auki hefur 11 -HSD2 verið oftjáð í vinstri slegli rotta með hjartavöðvavef og í gáttavef frá sjúklingum með gáttatif. Sérstaklega var athyglisvert að mRNA-magn af tegund 1 og tegund 3 kollageni var marktækt hærra í rottum með sjálfkrafa háþrýstingshættu fyrir heilablóðfall en í samanburðarrottum. Í venjulegum hjörtum eru hjartavöðvafrumur stöðugt uppteknar af innrænum sykursterum vegna tiltölulega lágs 11 -HSD2 tjáningar. Þannig getur innræn sykurstera-upptekinn MR veitt verndandi áhrif miðað við aldósterón-miðlaða MR virkjun, þó að það sé ágreiningur um þetta. Að auki hefur verið greint frá því að meðferð með MR-blokkanum spírónólaktóni dregur verulega úr hættu á dauða vegna versnandi heyrnarbilunar og skyndilegs dauða í hjartabilun og til að bæta ýmis einkenni hjartabilunar. Þetta stafar aðallega af spírónólaktónmiðluðu kalíumtapi og forvörnum gegn vöðvavefsmyndun í hjarta.
Smelltu hér til að kaupavörurnar frá Cistanche Supplements
Aldósterónverkun á sléttar vöðvafrumur í æðum og mikilvægi þeirra við æðasjúkdóma
Tilvist MR í æðakerfi mannsins var fyrst tilkynnt árið 1986 af Sasano o.fl. Í kjölfarið var greint frá því að MR er ekki aðeins til staðar í æðaþelsfrumum æðakerfis mannsins heldur einnig í sléttum vöðvafrumum. Einnig hefur verið greint frá endurgerð æðakerfis í litlum ónæmum meðalstórum slagæðum hjá sjúklingum með aðal aldósterónheilkenni samanborið við þá sem eru með aðalháþrýsting, sem bendir til þess að MR í sléttum vöðvafrumum geti beint miðlunarferli æðabreytingar. Við sýndum einnig áður fram á að aldósterón stuðlar að tjáningu MDM2, kjarnapróteins sem tekur þátt í p53-miðluðum frumuhringsvörnum, sem er síðan veikt af aldósterónviðtakablokkanum eplerenone. Ennfremur sýndu in vivo niðurstöður okkar einnig að MDM2 tjáning var marktækt meiri í APA sléttum vöðvafrumum í litlum slagæðum en í óvirkum kirtilæxlum og venjulegum nýrnahettum. Aldósterónmiðluð endurgerð æða hefur einnig verið tilkynnt í sléttum vöðvafrumum úr MR útsláttarmúsum. Að auki voru MR-miðlaðir leiðir einnig tengdar við 11 -HSD2 virkni, þó á lágu tjáningarstigi. Einnig hefur verið greint frá því að MR tæki þátt í útbreiðslu SMC með Rho-kínasa boðum, fylgjuvaxtarþáttaboðum, gal{{ 10}} og int-alfa 5 brautir. Ofangreindar niðurstöður benda til þess að MR mótlyf gegni lykilhlutverki við að koma í veg fyrir endurgerð æða og þróun frekari hjarta- og æðasjúkdóma óháð plasmaþéttni aldósteróns.
Aldósterón aðgerðir á langvinnan nýrnasjúkdóm
Við greindum áður frá því að algengi langvinns nýrnasjúkdóms (CKD) hjá PA sjúklingum var marktækt lægra fyrir PA meðferð en eftir meðferð allan 12-mánaðar eftirfylgnitímabilið. Sjúklingar með aldósterónmyndandi kirtilæxli og tvíhliða ofuraldósterónheilkenni (BHA) höfðu aukið algengi langvinnrar nýrnasjúkdóms vegna minnkaðs áætluðs gauklasíunarhraða (eGFR), sem náði um það bil 20 prósentum. Ofangreindar niðurstöður benda einnig til marktækra áhrifa PA á meingerð nýrnasjúkdóms. Greint hefur verið frá hækkun aldósteróns í plasma sem einn helsta áhættuþáttinn fyrir þróun nýrnaskaða í mönnum, sem hægt er að draga úr með MR-hemlameðferð. Til dæmis eru vefjafræðilega staðfestir nýrnaskemmdir hjá APA-sjúklingum meira áberandi en búist var við af nýrnamati fyrir aðgerð. MR virkjun getur einnig valdið vanstarfsemi nýrnaæðaþels sem einkennist af bólguvirkjun, skertri æðavíkkun og bandvefsmyndun. Að auki getur MR-miðluð glomerulosclerosis dregið úr súrefnisgetu háræða, sem að lokum leitt til nýrnaskaða vegna blóðþurrðar. Einnig hefur verið greint frá því að spírónólaktón, einn af MR-blokkunum, dregur úr lækkun á eGFR og alvarleika vefjameinafræðilegra sára, sem að lokum verndar sjúklinga fyrir hugsanlegum nýrnaskaða vegna blóðþurrðar. Einnig hefur verið greint frá því að spírónólaktón hafi endurvörnandi áhrif með því að draga úr próteinmigu. Greint hefur verið frá því að eplerenone, annar MR-mótlyfi með veiklaðan áhrif á langvinnan nýrnasjúkdóm, sé sértækari fyrir MR samanborið við spírónólaktón, sem binst einnig prógesterónviðtökum. Eplerenone er nýþróaður MR mótlyf sem er sértækari fyrir MR samanborið við spírónólaktón og eplerenón og blóðþrýstingslækkandi áhrif hans hafa verið sýnd í in vitro rannsóknum. Niðurstöður úr III. stigs klínískum rannsóknum á eplerenóni hafa einnig sýnt fram á virkni þess ekki aðeins hjá sjúklingum með háþrýsting heldur einnig hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og öralbúmínmigu, sem gæti einnig gert eplerenón að lyfjameðferðarvalkosti fyrir sjúklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm.
Herba Cistanche
Meinafræði frumaldósterónisma
Aðal aldósterónheilkenni eru 5-10 prósent allra háþrýstingssjúklinga og er talinn einn af algengustu innkirtlasjúkdómum á þessu tímabili. Miðað við bein skaðleg áhrif aldósteróns á ýmsa vefi sem nefndir eru hér að ofan, er snemmbúin uppgötvun og meðferð sjúklinga með PA mikilvægari en aðrar háþrýstingssjúkdómar. Að auki er skýring á meinafræðilegum einkennum snemmkominna eða prodromala sára í frumaldósterónheilsu nauðsynleg til að koma á viðeigandi klínískri meðferð sjúklinga með PA. Þetta mun einnig veita klínískan ávinning fyrir sjúklinga sem uppfylla ekki klassísk viðmið fyrir PA, með tilliti til almennra aukaverkana af ofgnótt aldósteróns óháð blóðþrýstingi og blóðsaltagildum í sermi, og hárri tíðni PA hjá almenningi. Þess vegna munum við ræða nýjustu þróunina í meinafræði frumaldósterónheilsu í næstu köflum.
Sómatískar stökkbreytingar hjá PA sjúklingum
Ný hugmynd í PA meinafræði er að langflestar nýrnahettubarkar frumur sem taka þátt í sjálfstæðri aldósterónframleiðslu og seytingu hafa líkamsstökkbreytingar í jónagöngum eða dælum, þar á meðal kalíum heiltölu rás undirfjölskyldu J meðlimur 5 (KCNJ5), kalsíum spennustýrð rás undireining 1D ( CACNA1D), ATPase Na plús /K plús flutningsundireining 1 (ATP1A1), og ATPase plasmahimna Ca2 plús flutnings 3 (ATP2B3), eins og áður hefur verið lýst. Ofangreindar niðurstöður gefa einnig til kynna mikilvægi eða mikilvægi þessara líkamsstökkbreytinga í PA meinafræði. Að auki hefur verið greint frá því að algengi líkamsstökkbreytinga hjá PA-sjúklingum sé háð kynþætti eða þjóðerni sjúklingsins, og klínískir meinafræðilegir og vefjameinafræðilegir eiginleikar eru mismunandi eftir líkamsstökkbreytingum. Til dæmis eru KCNJ5 stökkbreytingar algengustu allra líkamsstökkbreytinga sem greint hefur verið frá í PA sjúklingum, en þær eru einnig algengari hjá austur-asískum APA sjúklingum, með algengi næstum 70 prósent allra PA sjúklinga samanborið við 38 prósent hjá hvítum sjúklingum. Á hinn bóginn voru ATP1A1 og CACNA1D stökkbreytingar tíðari hjá hvítum einstaklingum en hjá austur-asískum PA sjúklingum.
Stökkbreytingar í KCNJ5, sem kóðar K plús rás 4 sem leiðréttir inn á við, leiða til aukinnar Na plús gegndræpi, sem aftur leiðir til viðvarandi afskautunar á frumuhimnu frumna sem framleiða aldósterón. Þessi afskautaða frumuhimna framkallar umfrymis Ca2 plús innstreymi sem annar boðefni, sem að lokum kemur af stað nýmyndun aldósteróns. stökkbreytingar í CACNA1D kóða l-gerð kalsíumganga -undireiningarinnar CaV1.3, sem stjórnar innanfrumu kalsíumjafnvægi. stökkbreytingar í Na plús /K plús -ATPasa 1 undireiningu ATP1A1 geninu leiðir til kalsíumflæðis með því að breyta natríum- og kalíumjafnvægi. stökkbreytingar í ATP2B3 hafa bein áhrif á ástand Ca2 plús flutnings í plasmahimnu kalsíumdælunnar og eykur þar með kalsíumgildi umfrymis. Allt þetta breytir innanfrumuþéttni Ca, sem leiðir að lokum til of mikillar aldósterónframleiðslu í stökkbreyttum frumum.
Líkamlegar stökkbreytingar í venjulegum nýrnahettum
Líkamlegar stökkbreytingar eru ekki aðeins til staðar í APA heldur einnig í APM í venjulegum nýrnahettum ZG. Við greindum áður frá tilvist líkamsstökkbreytinga í 21/61 APM (34 prósent) af venjulegum ZG frumum í nýrnahettum, þar á meðal 14 CACNA1D stökkbreytingar; 3 ATP2B3 stökkbreytingar, 2 ATP1A1 stökkbreytingar og 2 samtímis CACNA1D og ATP2B3 stökkbreytingar. Í venjulegum ZG frumum í nýrnahettum voru 6 CACAN1D og 2 ATP1A1 stökkbreytingar og líkamsbreytingar fundust einnig í 8/23 APM (35 prósent). Að auki greindust líkamsstökkbreytingar í KCNJ5 í 5 APM í nýrnahettum ZG við hliðina á ekki meinafræðilegum APA. Á hinn bóginn hefur öldrun verið tilkynnt sem einn af hugsanlegum þáttum fyrir þróun APM, þar sem fjöldi APM í venjulegum ZGs eykst með öldrun. Þetta bendir einnig til tengsla milli öldrunar og líkamsstökkbreytinga í skyldum genum í þróun APM í nýrnahettum manna, en frekari rannsókna er þörf til að skýra.
Stöðluð Cistanche
Aðgreiningin á milli APM, APN og micro APA
Aukinn fjöldi PA tilfella er greindur klínískt með sýnatöku úr nýrnahettum, en flestar sár greinast ekki alltaf við venjulega tölvusneiðmyndatöku. Þessar svokölluðu „CT-neikvæðu skemmdir“ innihalda APDH, APN, APM og aldósterón-framleiðandi ör-APA, sem verður að staðfesta með ítarlegri vefjameinafræðilegri skoðun. Eins og getið er hér að ofan geta H&E-litaðir vefjaskurðir greint APN frá APM vefjameinafræðilega; Hins vegar sýna ör-APA einnig vefjafræðilega eiginleika sem líkjast APN eða APM og hafa verið greint frá því að þau séu minni en 10 mm að hámarksstærð og sjást aðeins þegar þau eru skoðuð á venjubundnum H&E-lituðum vefsköflum. Því ætti endanleg aðgreining á APN/APM og ör-APA að byggjast á ítarlegri vefjameinafræðilegri greiningu, þar á meðal fullgiltri CYP11B2 ónæmisvefjaefnafræði. Hægt er að greina halla CYP11B2 ónæmisvirknimynstra frá ytri til innri í APN/APM sem ekki eru æxlismyndandi, en pólun þessa einstaka CYP11B2 tjáningarmynsturs er aldrei hægt að greina í æxlismyndandi ör-APA.
Hugsanleg tengsl meðal APM, APN og APA
Með greiningu á APM hefur nýlega verið tilkynnt um tengsl milli þessara aldósterónframleiðandi sára í hverri undirtegund. Reyndar hefur ekki verið greint frá neinum staðfestri umbreytingarleið frá einni meinsemd til annarrar. Hins vegar sýna niðurstöður okkar sem áður var greint frá því að bæði APN og APM deila svipuðum líkamsstökkbreytingum, þ.e. CACNA1D stökkbreytingar fundust aðallega, þó að APM og APN hafi heldur ekki verið vel aðgreindar á þeim tíma sem greiningin var gerð. Ofangreindar niðurstöður benda einnig til þess að það gæti verið umbreytingarleið sem ekki er æxlismyndandi milli APN og APM. Hins vegar er ekki vitað hvort hægt er að umbreyta APN sem ekki er æxlismyndandi í æxlismyndandi APA, þar sem megin KCNJ5 líkamsstökkbreytingamynstur APA er borið saman við aðal CACNA1D líkamsstökkbreytingamynstur APNs.
Formgerð aldósterónmyndandi kirtilæxla
Venjulegur nýrnahettuberki samanstendur af ZG, ZF og reticular zone (ZR) utan frá og að innan, en þegar eðlilegar nýrnahettuberki frumur aðgreina sig eða þróast í hnúða eða æxli, þ. flókin blanda af frumum sem líkja eftir eðlilegum barkfrumum, sérstaklega ZF og ZR frumum. Við höfum nýlega vísað til þessara frumna sem líkja eftir ZF og ZG/ZR frumum sem skýrum og þéttum frumum frekar en ZG eða ZF-líkum frumum til að forðast hugsanlegan rugling og hugsanlega vísa til virknieiginleika ofangreindra hugtaka. Þéttar frumur hafa tiltölulega háan kjarna og léleg umfrymiseósínfíkn lípíð. Aftur á móti hafa tærar frumur tiltölulega lágt hlutfall kjarna og frumu og lípíðríkt umfrymi. Í APA sýndum við áður fram á að KCNJ5 stökkbreytt APA samanstóð aðallega af tærum frumum samanborið við KCNJ5 villigerð APA. Ennfremur var hlutfallslegur styrkleiki CYP11B2 ónæmissvörunar marktækt og jákvætt í tengslum við fjölda tærra frumna, sérstaklega í KCNJ5 stökkbreyttum APA. Á hinn bóginn sýndum við einnig fram á að ATP1A1 og CACNA1D stökkbreytt APA samanstóð af þéttari frumum en tærum frumum. Aftur á móti samanstóð ATP2B3 stökkbreytt APA aðallega af hýalínæxlisfrumum, í sama mæli og KCNJ5 stökkbreytt APA. Í APM eða APN voru 13 af 32 hnúðar eða örhnúðar aðallega af þéttum frumum og 18 af 32 hnúðum aðallega af tærum frumum. Ríkjandi arfgerð CACNA1D hafði lægra hlutfall hýalínfrumna á móti þéttum frumum samanborið við APA með ríkjandi arfgerð KCNJ5 stökkbreytingu. aldósterón-framleiðandi sár í APDH samanstóð af formfræðilega eðlilegum ZG frumum, ekki þéttum eða hýalínum frumum.
Cistanche þykkniogCistanche duft
Klínísk meinafræðileg fylgni skaða sem mynda aldósterón
APA og BHA standa fyrir miklum meirihluta klínískt augljósra PA tilfella, sem venjulega veldur ekki greiningarerfiðleikum fyrir flesta lækna sem stjórna sjúklingum með PA. Hins vegar hefur verið greint frá því að sumir sjúklingar með bæla renínvirkni í plasma en eðlileg eða lítillega hækkuð aldósterónmagn í plasma hafi eðlilegan blóðþrýsting. APM er venjulega greint í venjulegu ZG í nýrnahettum, sem leiðir til lífeðlisfræðilegrar aldósterónframleiðslu. Hins vegar hefur einnig verið greint frá því að APMs finnist í venjulegum ZG við hlið APA sársauka, sem bendir til þess að APMs séu Autoren-óháð. Ennfremur, eins og getið er hér að ofan, gangast APM oft fyrir líkamsstökkbreytingum og fjöldi þeirra eykst með aldrinum. Ofangreindar niðurstöður benda til þess að lífeðlisfræðileg renínháð APM geti þróast í meinafræðilega renínháð APM vegna öldrunar eða erfðasjúkdóma, sem gæti einnig útskýrt eðlilegan blóðþrýsting í PA. Að auki var flatarmál APM eða APN stærra hjá sjúklingum með IHA en hjá venjulegum sjúklingum, sem bendir til þess að sjúkleg APM gæti einnig tengst breytingunni frá eðlilegum í ríkjandi PA, en frekari rannsóknir eru nauðsynlegar til að skýra þetta.
Xin Gao1. Yuto Yamazaki1, Yuta Tezuka2,3, Kei Omata2,3, Yoshikiyo Ono3, Ryo Morimoto3, Yasuhiro Nakamura4, Takashi Suzuki5, Fumitoshi Satoh2,3, og Hironobu Sasano1.
Meinafræðideild, Tohoku University, Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi, Japan
Deild klínísks háþrýstings, innkirtlafræði og efnaskiptafræði, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi, Japan
Deild nýrna-, innkirtla- og æðalækninga, Tohoku háskólasjúkrahúsið, Sendai, Miyagi, Japan
Meinafræðideild, læknadeild, Tohoku Medical and Pharmaceutical University, Sendai, Miyagi, Japan
Deild meinafræði og vefjatækni, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi, Japan