Hluti Ⅰ: Meinafræði aldósteróns lífmyndunar og virkni þess
Apr 14, 2023
Ágrip
Aldósterón gegnir lykilhlutverki í renín-angíótensín-aldósterónkerfinu til að viðhalda vökvarúmmáli og jafnvægi í blóðsaltaumbrotum. Verkun aldósteróns er miðlað af steinefnastera viðtakanum og 11 -hýdroxýstera dehýdrógenasa tegund 2 (11 -HSD2). Óhófleg virkni þess getur valdið vefjaskemmdum í marklíffærum, svo sem bandvefsmyndun í hjarta og æðum, auk langvinns nýrnasjúkdóms, beint. Einnig hefur verið greint frá því að of mikil aldósterónverkun tengist ójafnvægi á umbrotum salta í bólgusjúkdómum og þróun lungnasjúkdóma. Aldosteronismi er upphaflega flokkað sem aðal- og aukakvilla. Aðal aldósterónheilkenni er algengara og vitað er að það leiðir til aukaháþrýstings og síðari hjarta- og æðaskaða. Frumaldósterónheilkenni er einnig skipt í mismunandi undirgerðir, þar sem aldósterónframleiðandi kirtilæxli eru algengust og standa fyrir meirihluta einhliða frumaldósterónheilsu. Tvíhliða aldósterónheilkenni einkennist af dreifðri aldósterónframleiðandi ofvexti og litlum aldósterónframleiðandi hnúðum eða hnúðum sem helstu undirgerðir. Tilkynnt hefur verið um að allar þessar aldósterónmyndandi skemmdir hafi líkamsstökkbreytingar, þar á meðal KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1 og ATP2B3, sem allar tengjast of mikilli aldósterónframleiðslu. Meðal ofangreindra stökkbreytinga eru líkamsstökkbreytingar í KCNJ5 algengastar í aldósterónframleiðandi kirtilæxlum og eru að mestu samsettar úr tærum frumum með ríka tjáningu aldósterónsyntasa. Aftur á móti finnast cacna1d stökkbreytingar í aldósterón-framleiðandi hnúðum eða aldósterón-framleiðandi hnúðum oft ekki aðeins hjá sjúklingum með frumaldósterónheilsu heldur einnig í gauklasvæði eðlilegra nýrnahetta, sem getur að lokum leitt til sjálfstæðrar aldósterónframleiðslu sem leiðir til eðlilegs eða augljóss frumkvilla. ofuraldósterónheilkenni, en upplýsingarnar eru enn óljósar.
Leitarorð
aldósterón; 11 -hýdroxýstera dehýdrógenasi; steinefnasteraviðtaka; meinafræði; aðal aldósterónismi;Cistanche þykkni.
Smelltu hér til að kaupaCistanche bætiefni
Kynning
Aldósterón er lykilþáttur í renín-angíótensín-aldósterónkerfinu (RAAS), viðheldur jafnvægi í vökvamagni og umbrotum salta (Laragh o.fl. 1972, Laragh og Sealey 2011, Patel o.fl. 2017) og er framleitt í nýrnahettum gauklasvæði (ZG) í heilaberki. Aldósterón getur bundist steinefnabarkviðtakanum (MR) og stjórnað endurupptöku vatns, natríums og kalíums (Booth o.fl. 2002; Nakamura o.fl. 2016; Seccia o.fl. 2018). Hins vegar er hægt að virkja MR ekki aðeins með steinefnasterkum eins og aldósteróni heldur einnig með sykursterum, þar á meðal kortisóli og kortikósteróni, vegna þess að þeir hafa svipaða bindishækni og MR (Krozowski og Funder 1983; Arriza o.fl. 1987; Sheppard og Funder 1987). Þannig gegnir 11 -hýdroxýstera dehýdrógenasa tegund 2 (11 -HSD2) lykilhlutverki við að veita steinefnastera sérhæfni með niðurbroti kortisóls á staðnum eða umbreytingu kortisóls í kortisón, og þetta ensím hefur litla bindisækni fyrir MR og , eins og hópurinn okkar greindi frá, staðsetur sig með MR í næstum öllum vefjum manna (Edwards o.fl. 1988; Funder o.fl. 1988; Hirasawa o.fl. 1997,1999,2000; Stewart o.fl. 1987; Suzuki o.fl. 1998; Takahashi o.fl. 1998). Að auki hefur verið greint frá því að aldósterón hafi áhrif á starfsemi margra líffæra annarra en nýrna, þar á meðal hjartavef, sléttum vöðvum í æðum, ristli, tárakirtlum, svitakirtlum og berkjuþekju, og hafi skaðleg eða jöfnunaráhrif á fyrrnefnd líffæri. .
Sjálfvirk offramleiðsla aldósteróns eða frumaldósterónheilsu (PA) er almennt tengd líkamsstökkbreytingum í genum, þar með talið kalíum innri afriðunarrás undirfjölskyldu J meðlimur 5 (KCNJ5), kalsíumspennustýrða rás undireiningu 1D (CACNA1D), ATPase Na plús /K plús flutningseining 1 (ATP1A1), og ATPase plasmahimna Ca2 auk flutnings 3 (ATP2B3) eru skyldar (Zennaro o.fl., 2017). Ennfremur eru þessar líkamsstökkbreytingar oft greindar í einhliða eða tvíhliða aldósterónframleiðandi kirtilæxlum (APA), aldósterónframleiðandi örkúlum (APM) og aldósterónframleiðandi hnúðum (APN), sem allt getur leitt til eðlilegs blóðþrýstings eða klínískt marktæks PA , þó að upplýsingar þeirra séu enn óþekktar. Þess vegna er mikilvægt að draga fram eftirfarandi atriði á þessum tímamótum; 1. aldósterón virkar í fjölmörgum vefjum og gegnir lykilhlutverki í meinafræði þeirra; og 2. PA er algengt ástand sem verður að greina og meðhöndla á fyrstu klínísku stigi til að forðast tafarlausa og óþrjótandi líffæraskemmdir. Þess vegna veitir þessi grein yfirlit yfir meinafræði lífeðlismyndunar aldósteróns og hlutverk þess sem og meinafræði PA.
Lífeðlisfræðilegt hlutverk aldósteróns í renín-angíótensín-aldósterónkerfinu (RAAS)
RAAS gegnir lykilhlutverki í stjórnun á rúmmáli utanfrumunnar, natríum-kalíum jafnvægi og tón æðakerfisins í lífeðlisfræðilegu ástandi mannsins. Fyrsta skrefið í RAAS er myndun angíótensínógens í lifur. Angíótensínógen er síðan breytt í angíótensín (Ang) I með virkjun reníns, sem er stjórnað af nýrnaþrýstingsviðtökum og natríumklóríði (NaCl) flutningi í gaukla parafrumubúnaðinum til þéttrar blaðrafla. Þannig geta breytingar á blóðþrýstingi og saltajafnvægi leitt til aukinnar renínframleiðslu, sem hvatar enn frekar umbreytingu angíótensínógens í Ang I sem hraðatakmarkandi skref í kerfinu. Ang I er síðan breytt í Ang II með angíótensínbreytandi ensími (ACE) og ACE losnar víða úr æðaþelsfrumum eða öðrum frumum. Greint hefur verið frá því að ACE-2 umbreyti Ang II í annað ísóform af RAAS peptíðinu Ang-(1- 7), sem dregur úr Ang II og er talið vera niðurbrotsafurð Ang II. Ang II binst angíótensín II tegund 1 viðtakanum (AT1R) í nýrnahettum ZG, sem síðan leiðir til þess að auðvelda nýmyndun aldósteróns. AT2R er talið vera annað ísóform sem hamlar AT1R til að lækka blóðþrýsting. Þannig er AT1R-örvuð hækkun aldósteróns helsti ríkjandi þátturinn í RAAS, sem stuðlar að almennri stjórnun á natríum- og vökvamagni, sem og útskilnaði kalíums um nýru. Aldósterón binst einnig steinefnabarkviðtakanum (MR) og eykur virkni tubulointerstitial Na plús rása (ENaC), tubulointerstitial K plús rása og plasmahimnu Na plús /K plús -ATPasa. Auk þess fylgir vatn þverfrumuhreyfingu Na plús og viðheldur jafnvægi á líkamsvökvamagni.
Herba Cistanche
Aldósterón lífmyndun í nýrnahettum ZG
Í ZG nýrnahettum er Ang II binding við AT1R fylgt eftir með framleiðslu á inositol 1,4,5-trísfosfati (IP3) og díacýlglýseróli (DAG) í kjölfar inositólsértækrar fosfólípasa C (PLC) virkjunar. Virkjað IP3 leiðir til tímabundinnar aukningar á kalsíumgildum innanfrumu, sem aftur virkjar kalsíum/calmodulin-háðan próteinkínasa (CaMK) og stuðlar að lokum að tjáningu aldósteróns nýmyndunar í eðlilegu ZG nýrnahettu með því að virkja cAMP svörunarþáttabindingu (CREB). Báðir þessir þættir auka umfrymis Ca og DAG virkjun prótein kínasa C (PKC), sem verkar á prótein kínasa D (PKD) til að virkja CREB til að örva steramyndandi bráða stjórnprótein (StAR) umritun, sem aftur eykur tjáningarstig CYP11B2 (mynd 1).
Eins og aðrir barksterar er kólesteról undanfari aldósteróns og breytist í kjölfarið í pregnenólón (CYP11A1) við virkjun með cýtókróm P450 hliðarkeðjuklofnun. Pregnenólóni er síðan breytt í prógesterón með 3 -hýdroxýstera dehýdrógenasa (3 - HSD). 21-hýdroxýlasi (CYP21A2) hvatar umbreytingu prógesteróns í deoxýkortíkósterón og aldósterónsyntasi (CYP11B2) hvetur loks umbreytingu þess í aldósterón. Á hinn bóginn er kortisól framleitt í zona fasciculate (ZF) í gegnum foss ýmissa hormónaframleiðandi ensíma örvuð af nýrnabarkarhormóni (ACTH). Ensímin sem taka þátt í umbreytingu kólesteróls í 11-deoxýkortisól innihalda CYP11A1, 17- -hýdroxýlasa/17,20 lýasi (CYP17A1) og HSD3B. Kortisól er að lokum lífmyndað undir virkjun 11 -hýdroxýlasa (CYP11B1) (Mynd 1).
Venjulegar skemmdir á nýrnahettum sem framleiða aldósterón
Við sýndum nýlega fram á að í langflestum venjulegum nýrnahettum í mönnum er aldósterón ekki endilega framleitt á dreifðan hátt, heldur frekar í ZG í formi aldósterón-framleiðandi örhnúða (APM), áður þekkt sem aldósterón-framleiðandi frumuþyrpingar (APCC). eru skilgreindar sem CYP11B2-jákvæðar ZG frumur undir nýrnahettuhjúpnum, sem eru venjulega minni en 10 mm í hámarksþvermáli og aðeins hægt að bera kennsl á þær með því að hvorki CYP11B1 né CYP17A1 ónæmisvirki sem er til staðar í þessum APM. Öfugt við CYP11B2 sem lýst er hér að ofan eru lykil steravaldandi ensím þar á meðal CYP17A1 og CYP11B1 víða tjáð í normal zona fasciculata (ZF). Ennfremur sögðum við nýlega frá því að fjöldi APM í venjulegum ZG eykst með aldri. Hins vegar, þegar fjöldi APMs jókst, sýndi heildarfjöldi CYP11B2-jákvæðra svæða í APM einnig marktæka neikvæða fylgni við aldur. Samanlagt benda þessar niðurstöður til þess að talið er að RAAS-óháð APM með sjálfstæðari og minni lífeðlisfræðilegri aldósterónframleiðslu tengist öldrun, en einnig má halda að staðbundin eða staðbundin hnútaldósterónframleiðsla í ZG tákni öldrunarbreytingar í nýrnahettuberki. Við munum ræða þessi mál síðar í blaðinu.
Stöðluð Cistanche
11 -Hýdroxýstera dehýdrógenasa tegund 2 (11 -HSD2)
11 -HSD miðlaði aldósterónverkun í vefjum manna
Eins og getið er hér að ofan virkar aldósterón með því að bindast MR í nýrum, ristli, munnvatnskirtlum og öðrum líffærum. Hins vegar benda niðurstöður snemma in vitro rannsókna til þess að MR hafi einnig sömu sækni í sykurstera (td kortisól og kortikósterón). Þess vegna er freistandi að geta sér til um að við lífeðlisfræðilegar aðstæður þar sem kortisól í sermi er mun hærra en aldósterón getur MR verið upptekið af kortisóli stöðugt og ólíklegt er að aldósterónsértæk áhrif komi fram hjá mönnum. Hins vegar sýna niðurstöður sem greint var frá í kjölfarið að MR er sértækt virkjuð af picomolar gildum aldósteróns í fjarlægri nýrnaeiningu in vivo, en ekki með hærra nanómólmagni kortisóls. Þannig gefur munurinn á bindisækni aldósteróns og kortisóls fyrir MR in vivo og in vitro rannsóknir áhugaverðar en furðulegar spurningar um verkunarmáta aldósteróns. Nokkrar áhugaverðar tilgátur hafa verið settar fram sögulega til að skýra hið mikla misræmi á milli ofangreindra in vitro og in vivo niðurstöður. Til dæmis hefur verið lagt til að aldósterón fari yfir frumuhimnur á sértækari hátt en kortisól, eða einhver óþekktur aðferð gæti verið til til að breyta innanfrumuþéttni beggja hormóna (aldósteróns og kortisóls). Þetta frekar dularfulla misræmi var að lokum leyst með nákvæmum klínískum rannsóknum á sjaldgæfum sjúkdómum. Greint hefur verið frá skorti á breytingu úr kortisóli í kortisón í klínískum bókmenntum. Tilkynnt var um þennan sjaldgæfa erfðasjúkdóm, sem einnig er þekktur sem sýnilegt umframheilkenni steinefnabarka, hjá börnum sem sýndu áberandi háþrýsting, natríumsöfnun, kalíumtap og bælingu á renínvirkni í plasma þrátt fyrir ógreinanlegt magn steinefnabarka. Síðari greining leiddi í ljós að kortisól sjálft virkar sem steinefnastera hjá þessum sjúklingum. Í kjölfarið var greint frá því að hömlun dexametasóns á innrænu kortisóli hafi snúið við ýmsum einkennum vegna ofskömmtunar steinefnabarka, og þessi einkenni hafi batnað jafnvel eftir að meðferð með dexametasóni var hætt. hið dularfulla verklag þessa sjaldgæfa en einstaka erfðasjúkdóms var loksins skýrt seint á níunda áratugnum með því að rannsaka virkni 11 -hýdroxýstera dehýdrógenasa (11 -HSD) og stöðu þessa ensíms, MR óbundins sækni í ýmsum aldósterónum. markvefur skilgreinir sérhæfni aldósteróns in vivo. Í nýrum hvatar 11 -HSD kortisól og kortikósterón í kortisón og 11 -dehýdrókortisón, í sömu röð, sem bæði hafa enga bindingargetu við MR. Aðeins aldósterón, sem er ekki hvatað af 11 -HSD, getur bundið MR og að lokum framleitt hormóna sérhæfni í markvef in vivo.
Samsætið 11 -HSD: tegund 1 og tegund 2
Hins vegar, með uppgötvun á hugsanlegu hlutverki fyrir 11 -HSD ensímið í verkun steinefnabarka, hefur einnig verið greint frá misvísandi eða ósamræmilegum niðurstöðum. Til dæmis er 11 -HSD oft tjáð í lifur, en lifrin sjálf hefur ekki MR í hvorri frumugerðinni. auk þess 11 -HSD er ekki endilega samstaða við MR í fjarlægri nýrnadeild. Niðurstöðurnar hér að ofan benda til þess að 11 -HSD gæti verið til sem samsæta. Eftirfylgnirannsóknir leiddu einnig í ljós tilvist nýs ísósíms eða ísóforms sem kallast 11 hsd tegund 2 (11 - HSD2) til viðbótar við upprunalega formið, 11 hsd tegund 1 (11 -HSD1). 11 -HSD2 getur umbrotið kortisól í kortisón og getur aldrei keppt við að Mr. bindist aldósteróni og yfir 11 - HSD1 getur gert umbreytingu kortisóls í virkt kortisól óvirkt. 11 - HSD1 er víða dreift í vefjum manna, eins og lifur, æðakerfi, fituvef, eggjastokka, eistu og heila. Í kjölfarið notuðum við tvíþætta ónæmisvefjaefnafræði og/eða ónæmisvefjaefnagreiningu með því að nota röð af spegilvefsskurðum til að sýna fram á að 11 -HSD2 sameinast sérstaklega með MR í næstum öllum aldósteróni markvefjum, þar með talið nýrum, hjartavef, sléttum vöðvum í æðum, ristli, tárakirtill, svitakirtill, berkjuþekjuvef og aðrir vefir. Í kjölfarið sýndum við fram á að 11 -HSD2 gegnir ekki aðeins lykilhlutverki í lífeðlisfræðilegum og meinalífeðlisfræðilegum aðgerðum aldósteróns í þessum líffærum manna. Í næstu köflum munum við fjalla frekar um meinalífeðlisfræðilegt hlutverk þessarar mjög áhugaverðu staðbundnu stjórnun aldósteróns.
áhrif Cistanche ávinnings
Meinafræði aldósterónaðgerða
Aldósterón aðgerðir í bólgusjúkdómum
Aldósterón getur stjórnað Na plús endurupptöku með því að bindast við MR í þekjufrumum í ristli. Að auki hefur verið greint frá því að bólgusjúkdómur í þörmum (IBD), þ.mt sáraristilbólga eða Crohns sjúkdómur, fylgi skert frásog Na plús þekju. Sáraristilbólga einkennist af bólgusjúkdómi í yfirborðsslímhúðinni frá endaþarmi að ristli, þó að margar undantekningar hafi verið tilkynntar á viðvarandi hátt. Aftur á móti er Crohns sjúkdómur skilgreindur sem bólga í gegnum vegg sem getur haft áhrif á hvaða hluta meltingarvegar sem er frá munni til endaþarmsops, ekki endilega stöðugt). Ofangreindar niðurstöður benda til þess að aldósterón geti átt þátt í IBD, sérstaklega í tengslum við klínískt alvarlegan niðurgang, með hliðsjón af mikilvægi aldósteróns við stjórnun á starfsemi meltingarvegar. Við staðfestum tjáningu á 11 -HSD2 í venjulegri ristilslímhúð, sáraristilbólgu og Crohns sjúkdómi. Í venjulegri ristilslímhúð greindist skýr halli á 11 -HSD2 tjáningu í ristilþekju og ristilþekju, þ.e. áberandi útbreiðslu til yfirborðs slímhúðarinnar. Hins vegar var 11 -HSD2 minnkað eða jafnvel fjarverandi í yfirborðsþekjufrumum í kringum alvarleg sár í sáraristilbólgu. Að auki var bæði prótein- og mRNA-gildi 11 -HSD2 ekki tjáð eða minnkað í sáraristilbólgu samanborið við þekjufrumur í ristli sem liggja að óbólginni slímhúð. Sérstaklega mikilvægt, það var heldur enginn marktækur munur á 11 -HSD2 tjáningu milli sjúklinga með sáraristilbólgu sem fengu barkstera fyrir aðgerð og þeirra sem ekki fengu. Þessi áhugaverða niðurstaða bendir til þess að sykursterameðferð sjúklinga með sáraristilbólgu hafi lítil áhrif á tjáningu 11 -HSD2 í ristilþekjufrumum. Einnig hefur verið greint frá minnkun á 11 -HSD2 tjáningu í sáraristilbólgu vegna bólgueyðandi frumuvaka, þar með talið æxlisdrepsþáttar (TNF)- og interleukin (IL)-1, með in vitro rannsóknum og músalíkön. Í stuttu máli geta bólgufrumur sáraristilbólgu miðlað tjáningu á 11 -HSD2 í gegnum bæði umritunar- og þýðingarferli, sem leiðir til óeðlilegs frásogs á vatni og Na plús hjá sjúklingum, sem leiðir til klínískt marktæks niðurgangs. Ofangreindar niðurstöður varpa nýju ljósi á meinafræði sjúklinga með sáraristilbólgu.