Part Two Erfðafræði nýrnasjúkdóms: Óvænt hlutverk sjaldgæfra sjúkdóma

AÐFERÐIR TIL AÐ ÞEKKJA NÝ FÉLAG

Að finna ný tengsl gena og sjúkdóma er mikilvægt þar sem þau geta bætt greiningarmat og umönnun sjúklinga. Auðkenning nýrra gena getur veitt nákvæmari skilning á uppbyggingu nýrna og lífeðlisfræði, með lokamarkmiðið að þróa nýjar meðferðir. Hins vegar gefur langi halinn í dreifingu erfðafræðilegra nýrnasjúkdóma (Mynd 2) til kynna að uppgötvun nýrra eingengna nýrnasjúkdóma muni krefjast aðgangs að hópum sjúklinga með sjaldgæfa sjúkdóma, eða krefjast nýrra aðferða við stórfellda svipgerð til að bera kennsl á sjaldgæfa undirhópa.

1. Fjölskyldunám

Þrátt fyrir snemma vitneskju um tilvist og erfðamynstur erfðafræðilegra orsaka nýrnasjúkdóma, varð auðkenning á genunum tengdum sérstökum aðstæðum ekki fyrr en á tíunda áratugnum, þegar fyrstu kortin af erfðamenginu urðu tiltæk. Tengingargreining og arfhreinsandi kortlagning gerði kleift að klóna gena sem liggja að baki klassískum Mendelian sjúkdómum (45, 46). Einn af fyrstu erfðafræðilegu nýrnasjúkdómunum með skilgreinda sameindaorsök var Alport heilkenni. Klónun COL43, COL4A4 og COL4A5, tegund IV kollagengenanna sem tjáð eru í gauklabotnhimnunni, leiddi til auðkenningar á afbrigðum í X-tengdum og sjálfsfrumum formum Alports heilkennis (47, 48). Á undanförnum árum hefur verið sýnt fram á að afbrigði þessara gena stuðla að mörgum mismunandi gerðum nýrnasjúkdóma, sem undirstrikar mikilvægi kollagenþáttar tegundar IV í gauklagrunnhimnu til að viðhalda nýrnastarfsemi (15, 28–30, 47, 48).

Smelltu hér til að vitahverjir eru kostir Cistanche

Á sama hátt leiddi genakortlagningarviðleitni til auðkenningar á fyrsta geninu fyrir ADPKD, sem stafaði af afbrigðum í PKD1 (49). Þessi uppgötvun byggði á fjölskyldu sem bar óvenjulega og sjaldgæfa flutning á litningi 22 yfir á litning 16, sem leiddi til truflunar á PKD1 sem aðgreindist innan fjölskyldunnar. Rannsakendur skimuðu síðan aðra einstaklinga með mjög svipaðar klínískar framsetningar og greindust þrjár frekari probands með afbrigði í PKD1, þar á meðal tveir með sjaldgæfum byggingarafbrigðum og sérafbrigði af kanónískum splæsingarstað sem olli eyðingu innan ramma sem aðgreindist í gegnum þrjár kynslóðir stórrar fjölskyldu. Í kjölfar staðbundinnar klónunar á PKD2 sem annað aðalgenið fyrir ADPKD var engin viðbótargenuppgötvun í mörg ár (50). Nýlega greindi ES af PKD1/PKD2-neikvæðum tilfellum önnur gen sem hvert um sig standa fyrir lítið brot af þeim tilfellum sem eftir eru (51).

Another example of the utility of identifying a rare variant in a large family is the discovery of TRPC6 as a cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) (52). A novel missense variant c.335C>A, p.P112Q, var auðkennt með beinni raðgreiningu eftir að haplotype greiningu greindi lágmarks umsóknarsvæði í stórri fjölskyldu og sýndi fullkomna aðskilnað við sjúkdóm í gegnum 21 einstakling. Rannsakendur sýndu síðan fram á hagnýtan mun á TRPC6 rásarvirkni sem orsakast af misskilningi, sem bendir til hagnaðar-af-virkni vélbúnaðar. Síðan þá hefur TRPC6 almennt verið bendlaður við sporadísk og fjölskyldutilvik FSGS. Hins vegar hefur FSGS reynst mjög misleitt, með yfir 30 gen sem hafa fundist til þessa (53).

Margar aðrar rannsóknir hafa notað arfhreina kortlagningu í ættingjafjölskyldum til að bera kennsl á afbrigði fyrir sjaldgæfa sjúkdóma eins og nýrnabólgu eða nýrnaheilkenni. Þessi nálgun hefur leitt til auðkenningar á mörgum genum fyrir nýrnabólgu þrátt fyrir mjög mikla erfðafræðilega misleitni, sem hefur í för með sér galla í aðal cilia og centrosome í meingerð (54, 55).

Cistanche bætiefni

Ein af áskorunum við fjölskyldutengdar rannsóknir er krafan um stórar fjölskyldur með marga meðlimi sem hafa áhrif á þær á lífi og tiltækar fyrir bæði svipgerð og erfðapróf. Rannsakendur hafa borið kennsl á sameindagrundvöll sjúkdóms fyrir meirihluta stórra fjölskyldna sem aðgreina einhæfan sjúkdóma og flest óleyst tilvik taka til lítillar fjölskyldur með fáa einstaklinga eða einstæðinga með óbreytta foreldra, sem flækir genagreiningu. Þar sem sýnt er fram á orsakatengsl milli gena og sjúkdóms krefst auðkenningar á sjálfstæðum afbrigðum, hafa aðrar aðferðir verið þróaðar. Sem valkostur við kortlagningu gena sem byggir á fjölskyldum með marga sýkta einstaklinga, er hægt að leita að de novo afbrigðum í tríóum óbreyttra foreldra með sýkt barn (56). Þessi nálgun gerir kleift að bera kennsl á afbrigði með mikil áhrif sem hafa áhrif á æxlunarhæfni og henta yfirleitt vel til að rannsaka þroskaraskanir. Byggt á tiltölulega lágum stökkbreytingarhraða á kóðasvæði erfðamengis mannsins, er líklegt að endurtekin de novo afbrigði á kóðasvæði sama gens og leiðar séu sjúkdómsvaldandi. Þessi rannsóknarhönnun hefur leitt til auðkenningar á genum fyrir marga taugageðræna sjúkdóma, þroskahömlun og meðfædda hjartasjúkdóma en hefur ekki verið ráðist kerfisbundið til að rannsaka nýrnaþroskasjúkdóma (57–61).

Vegna verulegs erfðafræðilegs misleitni, gefa viðleitni til uppgötvunar gena oft vísbendingar í frambjóðandi genum sem krefjast staðfestingar með því að greina sjálfstæðar stökkbreytingar. Verkfæri eins og hjónabandsmiðlaraskipti hafa gengið vel í að tengja mismunandi miðstöðvar við gögn um aðskilda einstaklinga með svipaðar svipgerðir til að staðfesta ný tengsl genasjúkdóma og munu líklega halda áfram að auka áhrif í framtíðinni (62). Þessi hjónabandsþjónusta treystir á vísindamenn til að safna yfirgripsmiklum klínískum upplýsingum, þar sem vísbendingar sem leiða til raðgreiningarinnar eru venjulega hlutdrægar af áhuga rannsakandans. Oft eru einkenni utan nýrna lykill til að tengja heilkennistilfelli sem kunna að verða óþekkt vegna hlutdrægni vísindamanna (63, 64).

2. Tilfellasamanburður rannsóknir

Önnur nálgun sem notuð er við auðkenningu nýrra gena-sjúkdómasambanda byggir á samanburði á erfðafræðilegum gögnum frá mengi tilvika, oft skilgreind af ákveðinni klínískri svipgerð, við mengi eftirlits. Þessar rannsóknir geta notað örfylkisgögn með útreikningi eða gríðarlega samhliða raðgreiningu til að fanga afbrigði sem tengjast sjúkdómum. Þar sem flest afbrigðin sem tengjast Mendelian nýrnasjúkdómi eru mjög sjaldgæf eða einkarekin, eru rannsóknir á einni afbrigðum tengslalausar. Þess vegna eru afbrigði oft safnað saman eða hrundið saman af genum, eða innan genasetts sem inniheldur gen innan sameiginlegrar leiðar eða nets (65). Afbrigði eru venjulega síuð og lagskipt fyrir samsöfnun á grundvelli MAF-útskilnaðar og í kísilverkfærum til að velja afbrigði sem spáð er að séu skaðlegustu. Í reynd eru mörg mismunandi líkön prófuð með síðari leiðréttingum fyrir margþætt tilgátupróf.

Cistanche þykkni

Á sviði nýrnalækninga hafa fáar genafræðilegar hrungreiningar verið gerðar fyrir sjaldgæfa kvilla. Ein rannsókn bar saman ES gögn frá 195 tilfellum sem voru fyrir áhrifum af mjaðmartruflunum í nýrum við 6.905 óbreytta viðmiðunarhópa (66). Þeir greindu vísbendingamerki í GREB1L knúið áfram af einkapróteinstýfingu og spáðu fyrir um skaðleg misskilningafbrigði (p=4.1 × 10^–6). Eftir að hafa samþætt gögn um aðskilnað fjölskyldunnar til að bæta tölfræðilegan kraft sýndu þau fram á marktækt exóma (p=2.3 × 10^–7). Staða GREB1L sem næmisgen fyrir mjaðmartruflunum nýrna og hlutverk þess í nýrnamyndun var síðan staðfest með sebrafiskalíkani.

Hins vegar hafa flestar tilvikssamanburðarrannsóknir sem nota hrungreiningu á genastigi ekki leitt til auðkenningar á nýjum nýrnasjúkdómsgenum. Helsta takmörkun þessarar aðferðar virðist vera mikil erfðafræðileg misleitni nýrnasjúkdóma. Þegar stórir hópar sjúklinga með fjölbreytta klíníska framsetningu eru sameinuð eru aðeins þekkt gen sem stuðla að algengari einvalda sjúkdómunum tölfræðilega marktæk (67). Þegar einungis eru taldir með einstaklingar með ákveðna framsetningu er fjöldi mála ekki nægjanlegur (68). Að auki krefjast þessar greiningar strangrar afbrigðasíunar vegna þess að 1-5 prósent af viðmiðunarþýðinu geta borið spáð skaðleg afbrigði í nýrnasjúkdómstengdum geni (19, 68).

3. Samþætting stórra gagnasetta

Aðferðirnar sem lýst er hér að ofan hafa beinst að árgöngum sem safnað er í rannsóknarskyni sem eru að stærð allt frá einstæðum fjölskyldum upp í nokkur þúsund einstaklinga. Margvísleg viðleitni er í gangi til að framleiða lífeindafræðilega gagnagrunna sem tengja erfðafræðilega raðgreiningargögn við þátttakendagögn fyrir hundruð þúsunda til milljóna einstaklinga eins og British Biobank (UKB), All of Us, Million Veteran Program og Geisinger Health System's DiscovEHR. Þessi stóru gagnasöfn gera kleift að meta marga mismunandi erfða- og svipgerðareiginleika samtímis í stórum stíl til að uppgötva merki sem væru ekki möguleg með smærri sýnatærðum. Niðurstöður úr þessum stóru lífsýnasöfnum eru að byrja að birtast og eitt áhugaverðasta gagnasafnið inniheldur 281.104 ES niðurstöður samþættar alþjóðlegri flokkun sjúkdóma (ICD-10) byggða svipgerð og rannsóknarstofugögn frá UKB (69). Þessi rannsókn sýndi yfirlit á háu stigi yfir hópinn og greiningar sem gerðar voru með miklu magni af gögnum sem til eru í viðbótarefninu, sem við greindum til að bera kennsl á niðurstöður sem skipta máli fyrir nýrnasjúkdóma. Tengd nálgun er að rannsaka sérstaka stofna þar sem uppbyggingin gerir þá hagstæðari fyrir genauppgötvun. Til dæmis miðar pakistanska erfðafræðilega auðlindin að því að einkenna algenga sjúkdóma í pakistönskum íbúum, sem hefur hærra hlutfall af ættingjum (70). Vegna þess að tengsl eru líklegri til að leiða til þess að afkvæmi beri arfhreinar stökkbreytingar með tap á virkni, gerir greining á þessum þýði betra mat á svipgerða afleiðingum núllsamsæta í mönnum og auðveldar uppgötvun nýrra gena. Að lokum getur samþætting margra stórra gagnasetta gert kleift að bera kennsl á verndarmerki. Til dæmis hefur greining á stórum árgöngum gert kleift að bera kennsl á stökkbreytingar með tap á starfsemi sem veita vernd gegn langvinnum lifrarsjúkdómum og æðakölkun hjarta- og æðasjúkdóma sem bendir til möguleika á lyfjameðferð (71-73).

Cistanche pillur

4. Exome Sequencing í breska lífsýnasafninu

Exome-wide association study (ExWAS) UKB var framkvæmd með því að nota 2.108.983 algengar og sjaldgæfar afbrigði úr ES gögnum til að meta 17.361 tvíundir og 1.419 megindlega eiginleika, þar með talið nýrnasjúkdómstengdar afleiðingar bráðs nýrnaskaða (AKI), nýrnaígræðslu og nýrnaígræðslu. , sem og nýra viðeigandi lífmerkja kreatínín og cystatín C gildi (69). Innan tvíliðaeiginleika AKI, CKD, nýrnaígræðslu og nýrnasteina, voru 78 marktæk afbrigði-svipgerðarpör greind, knúin áfram af 11 afbrigðum í þremur genum. Fimm af þessum afbrigðum eru sjaldgæf og standa fyrir 42 (53 prósent) af mikilvægum merkjum. Algengar niðurstöður afbrigðisins eru í samræmi við fyrri GWAS, þar sem aðallega voru samheiti afbrigði með lítil verndandi og skaðleg áhrif. Sjaldgæfu afbrigðin eru töluvert ólík, þar sem þau eru öll ósamheiti með stórum skaðlegum áhrifum. Áhrifastærð sjaldgæfu afbrigðanna er á bilinu 9 fyrir AKI sem tengist 9–5073770-GT í JAK2 til 2.358 fyrir CKD stig G5 sem tengist 16–20349020-CA-C í UMOD. Jafnvel þó að tilgáta hafi verið sett um að algeng afbrigði í genum sem tengjast Mendelian nýrnasjúkdómi geti tengst algengum tegundum langvinnrar nýrnasjúkdóms, þá voru engin marktæk ExWAS merki. Notkun ICD kóða-undirstaða svipgerð takmarkar svipgerða korngreiningu og getur takmarkað getu til að bera kennsl á einsleitan tilvikshóp með sameiginlegri erfðafræðilegri orsök. Þetta er stutt af nýlegri GWAS sem notaði sértækari tilviksvalsaðferð til að meta erfðafræðileg tengsl við gauklablóðmigu með því að nota reiknuð örfylkisgögn frá UKB og greindi tvö mikilvæg sjaldgæf afbrigðismerki í þekktum COL4A3 og COL4A4 genum (74–76).

Sama gagnasett var notað til að framkvæma hrungreiningu sem byggir á genum til að meta auðgun afbrigða á 18.762 genum og 18.780 svipgerðum samkvæmt 12 mismunandi afbrigðisvalslíkönum. Þetta greindi fjögur gen sem tengdust svipgerðum nýrnasjúkdóma, þar á meðal tvö þekkt gen, PKD1 og PKD2. Að auki voru möguleg ný tengsl greind á milli nýrnasjúkdóms og tveggja annarra þekktra gena, en með öðrum hætti erfða: IFT140 og UMOD. Þrátt fyrir að 521 einstaklingur með blöðruhálskirtilssjúkdóm, 326 með fjölblöðrunýrnasjúkdóm og 1.695 einstaklingar með gauklabólgu hafi verið tekinn með, fundust engin ný gen tengd Mendelian nýrnasjúkdómi.

Genið með mikilvægustu tengslin og sterkustu auðgunina er PKD1, sem sýndi auðgun sjaldgæfra og ofursjaldgæfra próteinstýfingar auk ósamheita afbrigða þvert á svipgerðir sem fanga fjölblöðru nýrnasjúkdóm, langvarandi nýrnasjúkdóm, nýrnabilun og nýrnaígræðslu. Þegar litið er á nýrnabilun sem svipgerð, eru prótein-stytjandi afbrigði tengd stærstu áhrifastærð [odds ratio (OR)=328, p=1.01 × 10−31], á meðan sjaldgæf ósamheiti afbrigði tengjast minnstu áhrifastærðunum (EÐA=3.2–5.8). Innan ósamheita afbrigða hafa ofursjaldgæf afbrigði stærri áhrifastærð (OR=32–54) en sjaldgæf afbrigði, í samræmi við hugmyndafræðina um algengari afbrigði með minni áhrifastærð (mynd 3).

Að auki reyndust sjaldgæf próteinstýfandi líkamsafbrigði innan TET2 gensins og algeng próteinstýfandi líkamsafbrigði í ASXL1 auðgast í tilfellum með langvinnan nýrnasjúkdóm þrátt fyrir að aldur hafi verið tekinn með sem fylgibreytu. Líkamleg afbrigði í TET2 og ASXL1 eru algeng ökumannsafbrigði hjá einstaklingum með CHIP og tengd áhrifastærð sem sést í þessum UKB hópi var svipuð og sést í öðrum árgöngum með langvinnan nýrnasjúkdóm, sem bendir til þess að þessi niðurstaða sé líklega drifin áfram af óþekktum einstaklingum með CHIP (EÐA)=3–5) (17).

5. Félagsrannsókn um fyrirbæri og rafræn svipgerð

Einnig er hægt að nota stór gagnasöfn í lífsýnasafni í arfgerð-til-svifgerð nálgun til að framkvæma fyrirbæra-breitt tengslarannsókn (PheWAS) yfir margar svipgerðir samtímis, meta einstök afbrigði eða gena-undirstaða uppsafnaða afbrigðafjölda til að bera kennsl á tengdar svipgerðir. PheWAS-aðferðir geta borið kennsl á sjúklinga sem eru hugsanlega ekki með klíníska greiningu á sjúkdómi en hafa vísbendingar um einkenni innan klínískrar skráar þeirra, og það getur verið gagnlegt fyrir gen sem sýna pleiotropy. PheWAS var notað á Penn Medicine Biobank til að meta svipgerðirnar sem tengjast afbrigðum í LMNA, geni sem er valið vegna svipgerða misleitni (77). Af 68 einstaklingum með sjaldgæft hæft afbrigði í LMNA, höfðu aðeins 10 (15 prósent) gengist undir erfðafræðilega prófun vegna áhyggjuefna um lamínókvilla, sem bendir til þess að flest tilvik hafi ekki verið greint með venjulegu klínísku mati. Eins og við var að búast kom fram marktækt merki sem tengir LMNA afbrigði við hjartavöðvakvilla og aðrar svipgerðir hjarta eins og gáttatif, hjartabilun og hjartaígræðslu. Að auki sáust marktæk tengsl milli afbrigða í LMNA og CKD stigi G3, skilgreint sem áætlaður gaukulsíunarhraði Minna en eða jafnt og 60 ml/mín/1,73 m2 (OR=4.91, p {{15 }}.13 × 10−6), sem var tiltölulega sterkur (p=1.33 × 10−3) til að skilyrða á efstu svipgerðarmerkinu hjartavöðvakvilla, sem bendir til þess að það sé kannski ekki vegna undirliggjandi hjartasjúkdóms. Þó að tilkynnt hafi verið um nýrnasjúkdóm með próteinþvagi, einkum FSGS, sem tengist áunnum fitukyrkingi að hluta vegna LMNA afbrigða í bókmenntum, styðja þessar PheWAS niðurstöður vangreinda nýrnasvipgerð og sýna fram á notagildi PheWAS við mat á nýrri tengsl gena og sjúkdóma (78– 80). Í framtíðinni gæti PheWAS aðferðir verið notaðar til að bera kennsl á svipgerða einkenni þekkts Mendelian nýrnasjúkdóms sem var óþekktur vegna skertrar skarpskyggni, klínískrar fíngerðar eða óskipulögðs mats.

Væntanlegur ávinningur af því að nota stór gagnasöfn til að bera kennsl á ný tengsl gena og sjúkdóma hafa ekki verið að veruleika í nýrnalækningum ennþá, þar sem næstum öll auðkennd tengslin hafa komið frá litlum, vel útfærðum ættarrannsóknum eða tilfellaviðmiðunargreiningum. Í ljósi þeirrar sjaldgæfu erfðafræðilegra sjúkdóma sem búist er við og klínískt misleitni nýrnasjúkdóms, getur notkun enn stærri sýnataka ekki leitt til uppgötvana. Umbætur á svipgerðagerð núverandi stórra árganga verða lykillinn að því að opna möguleika þeirra. Að bera kennsl á einstaklinga með langvinnan nýrnasjúkdóm með því að nota margar gagnaheimildir í rafrænum sjúkraskrám í stað þess að reiða sig eingöngu á ICD kóða hefur gengið mjög vel en skortir enn þá nákvæmni sem þarf til að búa til einsleita tilvikshópa af undirtegundum nýrnasjúkdóma (81). Engu að síður gerði útleiðsla rafræns reiknirit fyrir langvinnan nýrnasjúkdóm kleift að aflleiða og staðfesta genamengi-breitt fjölgena skor (GPS) sem auðkennir sjúklinga í mikilli hættu á versnun (82). Eins og sjúkdómssértæk fjölgena stig eru þróuð, er hægt að sameina þetta við CKD GPS og aðra klíníska spáþætti til að veita betri áhættulagskiptingu. Að auki er endurbót á stórum svipgerðum enn virkt rannsóknarsvið, þar á meðal vélanám, náttúruleg málvinnsla og samþætting myndgreiningar og vefjasýnisgagna (83). Til dæmis hefur verið sýnt fram á að skor á svipgerðaáhættu skilgreinir ógreinda Mendelian sjúkdóma í lífsýnasöfnum (84, 85).

Cistanche duft

NIÐURSTÖÐUR OG FRAMTÍÐARLEÐBEININGAR

Sjaldgæf afbrigði gegna mikilvægu hlutverki í nýrnasjúkdómum, enda algengt og flókið eðli langvinnrar nýrnasjúkdóms. Mjög sjaldgæf og einkaafbrigði hafa verið áberandi í greiningarrannsóknum á einstaklingum með nýrnasjúkdóm og eru sífellt mikilvægari við auðkenningu nýrra gena- og svipgerðasambanda. Skilningur á fullum forspárkrafti sjaldgæfra afbrigða fyrir sjúklinga með nýrnasjúkdóm krefst frekari rannsókna til að veita sjúklingum sérsniðnar spár og ráðleggingar um meðferð.

Við höfum séð takmarkanir þess að vinna með sjaldgæfar afbrigði, einkum erfiðleikana við að bera kennsl á ný tengsl sem rekja má til bæði skorts á fullnægjandi úrtaksstærð og erfiðleika við svipgerðatilvik í mælikvarða. Þessi áskorun hefur leitt til þróunar nýrra aðferða til að fá innsýn í hlutverk erfðafræðinnar í nýrnasjúkdómum. Í framtíðinni mun fjöldi fólks sem hefur gengist undir erfðafræðilegar prófanir halda áfram að vaxa og við munum geta nýtt enn stærri úrtaksstærð til að bæta kraft framtíðar félagarannsókna. Við munum einnig sjá endurbætur á svipgerðaaðferðum sem veita sértækari og dýpri svipgerðir í mælikvarða, sem gerir betri flokkun tilvika og smíði einsleitari árganga til mats. Umfangsmikil samþætting margvísindagagna mun gera frekari innsýn í samspil erfðafræðinnar við umhverfið, umritun og þýðingu og epigenetics, eins og við erum farin að sjá taka á sig mynd í rannsóknum eins og Kidney Precision Medicine Project (86 ). Eftir því sem þessi gögn verða betrumbættari vonum við að þau geri okkur kleift að veita sjúklingum persónulega umönnun sem byggir á sameindagreiningum, nákvæmum spádómum og markvissri meðferð.

HEIMILDIR

45. Lander ES, Botstein D. 1989. Kortlagning Mendelian þátta sem liggja að baki megindlegum eiginleikum með því að nota RFLP tengingarkort. Erfðafræði 121(1):185–99

46. ​​Claussnitzer M, Cho JH, Collins R, o.fl. 2020. Stutt saga um erfðafræði sjúkdóma í mönnum. Náttúra 577(7789):179–89

47. Barker DF, Hostikka SL, Zhou J, o.fl. 1990. Auðkenning stökkbreytinga í COL4A5 kollagen geninu í Alport heilkenni. Vísindi 248(4960):1224–27

48. Mochizuki T, Lemmink HH, Mariyama M, o.fl. 1994. Greining á stökkbreytingum í alfa 3(IV) og alfa 4(IV) kollagengenunum í sjálfhverfu víkjandi Alport heilkenni. Nat. Genet. 8(1):77–81

49. Eur. Polycystic Kidney Dis. Consort. 1994. Fjölblöðrunýrnasjúkdóm 1 genið kóðar 14 kb umrit og liggur innan tvítekins svæðis á litningi 16. Cell 77(6):881–94

50. Mochizuki T, Wu G, Hayashi T, o.fl. 1996. PKD2 er gen fyrir fjölblöðru nýrnasjúkdóm sem kóðar óaðskiljanlegt himnuprótein. Vísindi 272(5266):1339–42

51. Cornec-Le Gall E, Alam A, Perrone RD. 2019. Sjálfstætt ríkjandi fjölblöðru nýrnasjúkdómur. Lancet 393(10174):919–35

52. Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL, o.fl. 2005. Stökkbreyting í TRPC6 katjónarásinni veldur ættgengt focal segmental glomerulosclerosis. Vísindi 308(5729):1801–4

53. Li AS, Ingham JF, Lennon R. 2020. Erfðasjúkdómar í gauklasíunarhindrunum. Clin. Sulta. Soc. Nephrol. 15(12):1818–28

54. Braun DA, Hildebrandt F. 2017. Ciliopathies. Cold Spring Harb. Sjónarhorn. Biol. 9(3):a028191

55. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. 2011. Ciliopathies. N. Engl. J. Med. 364(16):1533–43

56. Roach JC, Glusman G, Smit AFA, o.fl. 2010. Greining á erfðaerfðum í fjölskyldukvartett með raðgreiningu heils erfðamengis. Vísindi 328(5978):636–39

57. Sebat J, Lakshmi B, Malhotra D, et al. 2007. Sterk tengsl de novo stökkbreytinga á afritatölu við einhverfu. Vísindi 316(5823):445–49

58. Iossifov I, O'Roak BJ, Sanders SJ, o.fl. 2014. Framlag de novo kóðunarstökkbreytinga til einhverfurófsröskunar. Náttúra 515(7526):216–21

59. Xu B, Roos JL, Dexheimer P, o.fl. 2011. Exome raðgreining styður de novo stökkbreytingarhugmynd fyrir geðklofa. Nat. Genet. 43(9):864–68

60. Vissers LELM, de Ligt J, Gilissen C, et al. 2010. A de novo hugmyndafræði fyrir þroskahömlun. Nat. Genet. 42(12):1109–12

61. Zaidi S, Choi M, Wakimoto H, o.fl. 2013. De novo stökkbreytingar í histónbreytandi genum í meðfæddum hjartasjúkdómum. Náttúra 498(7453):220–23

62. Azzariti DR, Hamosh A. 2020. Samnýting erfðafræðilegra gagna fyrir nýja Mendelian sjúkdóms genauppgötvun: matchmaker skipti. Annu. Séra Genom. Humm. Genet. 21:305–26

63. Martin EMMA, Enriquez A, Sparrow DB, o.fl. 2020. Arfblendinn tap á WBP11 virkni veldur mörgum meðfæddum göllum í mönnum og músum. Humm. Mol. Genet. 29(22):3662–78

64. Connaughton DM, Dai R, Owen DJ, o.fl. 2020. Stökkbreytingar á umritunarsamþrýstingslyfinu ZMYM2 valda heilkennis vansköpun í þvagfærum. Am. J. Hum. Genet. 107(4):727–42

65. Povysil G, Petrovski S, Hostyk J, o.fl. 2019. Hrungreiningar með sjaldgæfum afbrigðum fyrir flókna eiginleika: leiðbeiningar og notkun. Nat. Séra Genet. 20(12):747–59

66. Sanna-Cherchi S, Khan K, Westland R, o.fl. 2017. Exome-breiður tengslarannsókn greinir GREB1L stökkbreytingar í meðfæddum nýrnagöllum. Am. J. Hum. Genet. 101(5):789–802

67. Cameron-Christie S, Wolock CJ, Groopman E, o.fl. 2019. Exome-undirstaða sjaldgæf afbrigði greiningar í langvinnri nýrnasjúkdóm. Sulta. Soc. Nephrol. 30(6):1109–22

68. Wang M, Chun J, Genovese G, o.fl. 2019. Framlag sjaldgæfra genaafbrigða til ættgengra og sporadískra FSGS. Sulta. Soc. Nephrol. 30(9):1625–40

69. Wang Q, Dhindsa RS, Carss K, o.fl. 2021. Sjaldgæft afbrigði framlag til sjúkdóma í mönnum í 281.104 breskum lífsýnasafni. Náttúra 597(7877):527–32

70. Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, et al. 2017. Mannleg rothögg og svipgerðargreining í árgangi með hátt hlutfall af ættingjum. Náttúra 544(7649):235–39

71. Verweij N, Haas ME, Nielsen JB, o.fl. 2022. Germline stökkbreytingar í CIDEB og vernd gegn lifrarsjúkdómum. N. Engl. J. Med. 387(4):332–44

72. Abul-Husn NS, Cheng X, Li AH, o.fl. 2018. Prótein-stytjandi HSD17B13 afbrigði og vernd gegn langvinnum lifrarsjúkdómum. N. Engl. J. Med. 378(12):1096–106

73. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, o.fl. 2006. Raðarbreytingar í PCSK9, lágt LDL og vörn gegn kransæðasjúkdómum. N. Engl. J. Med. 354(12):1264–72

74. Bycroft C, Freeman C, Petkova D, o.fl. 2018. The British Biobank auðlind með djúpri svipgerð og erfðafræðilegum gögnum. Náttúra 562(7726):203–9

75. Das S, Forer L, Schönherr S, o.fl. 2016. Næsta kynslóð arfgerðarútreikningsþjónustu og aðferðir. Nat. Genet. 48(10):1284–87

76. Taliun SAG, Sulem P, Sveinbjornsson G, et al. 2022. GWAS af blóðmigu. Clin. Sulta. Soc. Nephrol. 17(5):672–83

77. Pais LS, Snow H, Weisburd B, et al. 2022. sear: Vefbundið greiningar- og samstarfstæki fyrir erfðafræði sjaldgæfra sjúkdóma. Humm. Mutat. 43(6):698–707

78. Thong KM, Xu Y, Cook J, o.fl. 2013. Cosegregation of focal segmental glomerulosclerosis í fjölskyldu með ættgenga hluta fitukyrkingur vegna stökkbreytingar í LMNA. Nephron Clin. Æfðu þig. 124(1–2):31–37

79. Fountas A, Giotaki Z, Dounousi E, et al. 2017. Fjölskyldubundin fitukyrkingur að hluta og nýrnasjúkdómur í próteinum vegna missense c.1045C > T LMNA stökkbreytingar. Endocrinol. Sykursýki Metab. Málsgrein 2017:17-0049

80. Hussain I, Jin RR, Baum HBA, o.fl. 2020. Multisystem progeroid heilkenni með fitukyrkingi, hjartavöðvakvilla og nýrnakvilla vegna LMNA p.R349W afbrigðis. J. Endocr. Soc. 4(10):bvaa104

81. Shang N, Khan A, Polubriaginof F, o.fl. 2021. Sjúkraskrár byggðar á langvinnum nýrnasjúkdóms svipgerð fyrir klíníska umönnun og „stór gögn“ athugunar- og erfðafræðilegar rannsóknir. NPJ tölustafur. Med. 4(1):70

82. Khan A, Turchin MC, Patki A, o.fl. 2022. Erfðamengi-breitt fjölgena stig til að spá fyrir um langvinnan nýrnasjúkdóm þvert á forfeður. Nat. Med. 28(7):1412–20

83. Garcelon N, Burgun A, Salomon R, o.fl. 2020. Rafræn sjúkraskrá fyrir greiningu sjaldgæfra sjúkdóma. Nýra Int. 97(4):676–86

84. Bastarache L, Hughey JJ, Hebbring S, o.fl. 2018. Áhættustig svipgerða auðkenna sjúklinga með óþekkt mynstur Mendelian sjúkdóms. Vísindi 359(6381):1233–39

85. Son JH, Xie G, Yuan C, o.fl. 2018. Djúp svipgerð á rafrænum sjúkraskrám auðveldar erfðagreiningu með klínískum exómum. Am. J. Hum. Genet. 103(1):58–73

86. de Boer IH, Alpers CE, Azeloglu EU, o.fl. 2021. Rökstuðningur og hönnun nýrna nákvæmnislækningaverkefnisins. Nýra Int. 99(3):498–510

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 og Ali G. Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Center for Precision Medicine and Genomics, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, Bandaríkin

3 Institute for Genomic Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, Bandaríkin