Hluti 2: Einkenni og áhrif upphaflegs áætluðs gaukulsíunarhraða „dýfingar“ á natríum-glúkósa cotransporter-2 hömlun með empagliflozini í EMPA-REG OUTCOME rannsókninni

Tengiliður: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Netfang:audrey.hu@wecistanche.com

Vinsamlegast smelltu hér til að hluta 1

Byggt á skerðingu á P < {{0}}.1="" fyrir="" meðferðarmilliverkanir,="" voru="" uacr="" flokkar="" og="" notkun="" acei/angíótensínviðtakablokka="" (arb)="" tekin="" með="" í="" næstu="" fjölbreytu="" greiningar="" (mynd="" 2a).="" aðrir="" grunnlínuþættir,="" eins="" og="" aldur,="" hba1c,="" blóðþrýstingur="" og="" blóðþrýstingur="" (bp),="" tengdust="" ekki="" hærri="" eða="" lægri="" líkum="" fyrir="" upphafs="" „egfr="" dip“="" með="" empagliflózíni="" á="" móti="" lyfleysu="" (milliverkun="" p=""> 0,1) (viðbótarmynd S3).

Í fjölbreytu skipulagsaðhvarfi með afturábaksvali (með því að nota P < 0.05="" til="" að="" viðhalda="" víxlverkuninni="" í="" líkaninu),="" voru="" aðeins="" þvagræsilyfjameðferð="" og="" kdigo="" áhættuflokkur="" við="" grunnlínu="" auðkenndir="" sem="" óháðir="" forspár="" um="" upphaflega="" „egfr="" dýfu“="" með="" empagliflozin.="" mynd="" 2b="" sýnir="" ytri="" lægri="" hluta="" fyrir="" upphaflega="" „egfr="" dip“="" með="" empagliflózini="" í="" heild="" (vinstri)="" og="" yfir="" 8="" undirhópa="" fyrir="" samsetningar="" þvagræsilyfjanotkunar="" og="" kdigo="" áhættu="" við="" grunnlínu="" (hægri).="" hjá="" þátttakendum="" með="" litla="" kdigo="" áhættu="" og="" fengu="" ekki="" þvagræsilyfjameðferð="" (n="" ¼="" 1993),="" var="" empagliflózin="" tengt="" tiltölulega="" lágu="" or="" upp="" á="" 1,6="" (95="" prósent="" ci,="" 1,2–2,1)="" fyrir="" upphaflega="" „egfr="" dýfu“;="" hins="" vegar="" jókst="" or="" í="" 2,7="" (95="" prósent="" ci,="" 1,9–3,7)="" í="" lítilli="" kdigo="">

þátttakendur í flokki sem fá þvagræsilyfjameðferð í upphafi (n ¼ 1182). Sífellt alvarlegri KDIGO áhættuflokkurinn var enn frekar tengdur aukinni hættu á „eGFR dýfu“ í upphafi (Mynd 2b, til hægri). AE prófíll yfir undirhópa með forspárlegum grunnlínuþáttum fyrir „eGFR dip“ af völdum empagliflósíns.

Cistanche getur hjálpað til við nýrnasjúkdóm

Til að meta hvort aukin hætta á „eGFR dýpi“ af völdum empagliflósíns tengdist aukinni hættu á aukaverkunum, rannsökuðum við heildaráhrif aukaverkana og nýrna í undirhópum þátttakenda á grundvelli forspárlegra grunnlínuþátta. Þessar AE greiningar voru byggðar á skýrslum rannsóknarrannsakenda. Aukaverkanir á nýrum vísa til tilkynningar um þrönga staðlaða MedDRA Query ARF, sem inniheldur AKI. Eins og sést á mynd 3, innan beggja meðferða, voru þátttakendur á þvagræsilyfjum við upphaf meðferðar með hærri tíðni alvarlegra (Mynd 3a) og nýrna (Mynd 3b) aukaverkunum samanborið við þátttakendur sem ekki voru meðhöndlaðir með þvagræsilyfjum. Þessi tíðni jókst enn frekar í hærri KDIGO áhættuflokkum, sérstaklega í mikilli og mjög mikilli KDIGO áhættu. Óháð þvagræsilyfjameðferð og KDIGO áhættuflokki voru aukaverkanir almennt lægri eða svipaðar með empagliflózini samanborið við lyfleysu (mynd 3 og viðbótartafla S2).

Frá grunnlínu til 4. viku var heildartíðni og alvarleg tíðni aukaverkana ekki aukin með empagliflózíni í neinum undirhópi (viðbótartafla S3). Aukaverkanir á nýrum voru örlítið hækkaðar hjá þátttakendum sem fengu empagliflózin (48 af 4635 [0,1 prósent – ​​4,9 prósent ] með empagliflósíni samanborið við 16 af 2317 [0,5 prósent –3,5 prósent ] með lyfleysu í gegn KDIGO áhættuhópar og notkun þvagræsilyfja) (viðbótartafla S3). Auk þess var greint frá aukaverkunum á nýrum sem leiddi til þess að meðferð var hætt oftar með empagliflózíni, sérstaklega hjá þátttakendum sem ekki voru meðhöndlaðir með þvagræsilyfjum í upphafi (viðbótartafla S3). Hins vegar hafði þetta aðeins áhrif á 9 sjúklinga með nýrnatilvik af alls 84 aukaverkunum sem leiddu til þess að meðferð með empagliflózíni var hætt, sem allir greindu frá ákjósanlegu hugtakinu „skert nýrnastarfsemi“.

Mynd 2| Stuðningshlutföll (ORs) fyrir „áætlað gauklasíunartíðni (eGFR) dip“ með empagliflózíni á móti lyfleysu: þættir sem teknir eru inn í fjölþátta spágreiningu (a) og fjölþáttagreiningu sem gefur 8 undirhópa samsetningar þvagræsilyfjanotkunar og nýrnasjúkdóma: batnandi alþjóðlegar niðurstöður (KDIGO) áhættu (b). (a) Þátttakendur meðhöndlaðir með að minnsta kosti 1 skammti af rannsóknarlyfinu sem höfðu eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) gildi tiltæk fyrir grunnlínu og viku 4. EÐA (95 prósent öryggisbil [CI]) fyrir „eGFR“ dip' fyrir empagliflózin á móti lyfleysu. Logistic regression með grunnlínuþætti, meðferð og víxlverkun grunnlínuþáttar með meðferð sem sýnir grunnlínuþætti með P < 0.1="" fyrir="" milliverkun.="" (b)="" þátttakendur="" meðhöndlaðir="" með="" að="" minnsta="" kosti="" 1="" skammti="" af="" rannsóknarlyfinu="" sem="" höfðu="" egfr="" gildi="" tiltæk="" fyrir="" grunnlínu="" og="" viku="" 4.="" eða="" (95="" prósent="" ci)="" fyrir="" „egfr="" dýfa“="" fyrir="" empagliflózín="" á="" móti="" lyfleysu.="" (vinstri)="" logistic="" regression="" þ.mt="" meðferð,="" kyn,="" grunnlínu="" líkamsþyngdarstuðuls="" flokkur,="" grunnlínu="" glýkrað="" blóðrauða="" flokkur,="" grunnlína="" egfr="" flokkur,="" landfræðilegt="" svæði="" og="" aldur.="" (hægri)="" fjöldi="" sjúklinga="" í="" hverjum="" undirhópi="" (þvagræsilyf/kdigo="" áhættuflokkur):="" engin/lágur,="" 1993;="" engin/í="" meðallagi,="" 1063;="" ekki/hár,="" 511;="" ekkert/mjög="" hátt,="" 215;="" já/lágt,="" 1182;="" já/í="" meðallagi,="" 855;="" já/hátt,="" 490;="" já/mjög="" hátt,="" 295.="" eftir="" að="" hafa="" valið="" afturábak,="" innihélt="" fjölbreytu="" aðhvarfslíkanið="" þætti="" fyrir="" notkun="" þvagræsilyfja="" og="" kdigo="" áhættuflokk="" við="" grunnlínu="" (p="" ¼="" 0.1542),="" meðferð="" (p="" ¼="" {{28}="" }.0006),="" notkun="" angíótensínbreytandi="" ensímhemla/angíótensín="" ii="" viðtakablokka="" í="" upphafi="" (p="">< 0,0001),="" og="" meðferð="" með="" notkun="" þvagræsilyfja="" og="" kdigo="" áhættuflokks="" við="" upphafsmilliverkun="" (p="" ¼="" 0,0006)="" sem="" flokkaðar="" breytur.="" *="" horfur="" um="" langvinnan="" nýrnasjúkdóm="" (ckd)="" samkvæmt="" 2012="" kdigo="" leiðbeiningum.="" acei,="" angíótensín-umbreytandi="" ensímhemli;="" arb,="" angíótensínviðtakablokkari;="" uacr,="" albúmín-til-kreatínín="" hlutfall="">

Áhætta á CV og nýrnaútkomum með empagliflósíni milli undirhópa eftir forspárlegum grunnlínuþáttum

Til frekari greiningar á niðurstöðum CV og nýrna, voru 8 undirhóparnir af forspárþáttum grunnlínuþátta settir saman í 2 hópa miðað við OR fyrir ofan á móti eða jafnt og heildar OR fyrir „eGFR dip“ af völdum empagliflózíns. Þar með eru þátttakendur sem ekki nota þvagræsilyf og hafa KDIGO áhættu og þeir sem eru með þvagræsilyf og lítið KDIGO

Mynd 3| Aukaverkanir (AEs) af undirhópi grunnlínu forspárþátta fyrir upphaflega „áætlaða gauklasíunartíðni“: alvarleg (a) og nýrna (b) aukaverkanir. Greining byggð á þátttakendum sem fengu að minnsta kosti 1 skammt af rannsóknarlyfinu með því að nota atburði sem fengust við meðferð þ 7 daga. Nýra AE: þröng staðlað læknaorðabók fyrir eftirlitsstarfsemi. Fyrirspurn um bráða nýrnabilun sem rannsakendur rannsóknarinnar greindu frá, sem innihélt ákjósanlega hugtakið bráður nýrnaskaði. KDIGO, nýrnasjúkdómur: að bæta árangur á heimsvísu.

Áhætta við grunnlínu var sameinuð í flokkinn 'OR # 2.7' en þátttakendur með grunnlínunotkun þvagræsilyfja og miðlungs til mikla KDIGO áhættu voru settir í flokkinn 'OR > 2.7.'

CV death, HHF, and incident or worsening nephropathy (Figure 4a), as well as additional CV and kidney outcomes (Supplementary Figure S4) were consistently reduced by empagliflozin versus placebo in these 2 pooled subgroups (all P values for interaction >0.1) (Mynd 4a og aukamynd S4). Samræmdar niðurstöður voru fengnar þegar allir 8 undirhóparnir voru rannsakaðir hver fyrir sig (gögn ekki sýnd).

Tilvikatíðni fyrir allar niðurstöður eftir viku 4 var hærri hjá þátttakendum með aukna OR fyrir „eGFR dýfu“ samanborið við OR undir eða jafnt heildartilvikum (Mynd 4a og SupplementaryFigureS4) í báðum meðferðarhópum. Þess vegna greindum við tengsl „eGFRdip“ án afleiðinga og fundum tilhneigingu til örlítið aukinnar hættu á CV-tengdum dauðsföllum (HR, 1,24; 95 prósent CI, 0,95– 1,62) og HHF (HR, 1,18) ; 95 prósent CI, 0.86– 1,63) og verulega aukin hætta á tilviki eða versnandi nýrnakvilla (HR, 1,22; 95 prósent CI, 1,05– 1,44) í þátttakendur með „eGFRdip“, stöðugt með empagliflózini og lyfleysumeðferð (allt P-gildi fyrir meðferð með „eGFRdip“ milliverkun um 0.5–0.8).

Áhrif „eGFR dip“ á meðferðaráhrif empagliflózíns á CV og nýrnaútkomu: miðlunargreining

Við metum síðan hvort meðferðaráhrif empagliflózíns á þessar niðurstöður hefðu áhrif á „eGFR dipið“. Mynd 4b sýnir HRs fyrir CV dauða, HHF, og atvik eða versnandi nýrnakvilla eftir viku 4 frá frumgreiningu, ásamt HR eftir viðbótar leiðrétting fyrir „eGFR dýfu“, ásamt prósentumiðlun meðferðaráhrifa sem rekja má til „eGFR dýfunnar“. 95 prósent CI meðferðaráhrifa frá frumgreiningu og aðlöguðu greiningunni báru saman og „eGFR dýfan“ leiddi til þess að – 14,7 prósent, – 11,7 prósent og – 10,2 prósent af empagliflozín meðferðaráhrifum voru miðlað fyrir CV dauða , HHF, og tilvik eða versnandi nýrnakvilla, í sömu röð.

Áhrif cistanche: bæta nýrnastarfsemi

UMRÆÐA

An initial eGFR decline of approximately –3 to –5 ml/min per 1.73 m2 on treatment has been reported across SGLT2i out- comes trials,2,4,6,8 but its categorization and potential impli- cations for safety and efficacy have not yet been explored. In EMPA-REG OUTCOME, the proportion of participants with an initial 'eGFR dip' >10% was doubled with empagliflozin versus placebo, but a more pronounced eGFR decline >30% was rare in both arms. Nevertheless, the wide variability of the initial eGFR changes after treatment initiation was present in both arms, reflecting the biological variability of eGFR previously reported in healthy and diseased cohorts, including diabetic patients.25-27 In the participants randomized to empagliflozin, the mean eGFR over time remained stable after week 12 in all dipping categories, even in participants with more pronounced initial eGFR decline (>30 prósent). Stöðugleiki eGFR, óháð því hversu bráðar breytingar eru eftir upphaf annarrar SGLT2i, var nýlega tilkynnt um luseogliflózin hjá japönskum sjúklingum með T2D.28

Figure 4| Cardiovascular (CV) and kidney outcomes by baseline predictive factors for an initial 'estimated glomerular filtration rate (eGFR) dip' and proportion of the risk reduction in outcomes following week 4 mediated by an 'eGFR dip.' (a) Participants treated with $1 dose of study drug who had eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) values available at baseline and at week 4. Risk reduction overall (all patients) and by baseline diuretic use/Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) category subgroups categorized according to their risk below or equal to and above the overall effect for an initial 'eGFR dip' with empagliflozin versus placebo: odds ratio (OR) #2.7 versus >2.7. OR for an 'eGFR dip' in empagliflozin versus placebo in the overall population: 2.7 (95% confidence interval, 2.3–3.0). Overall dipping OR lower (#2.7): participants with no diuretic use at baseline and any KDIGO risk or diuretic use at baseline and low KDIGO risk. Increased dipping OR (>2.7): þátttakendur með grunnlínunotkun þvagræsilyfja og KDIGO hættu miðlungs til mikil. Niðurstöður eru byggðar á Cox afturhvarfi með þáttum fyrir meðferð, aldur, kyn, grunnlíkamsþyngdarstuðul (BMI), grunnlínu sykursýkaðs blóðrauða (HbA1c), svæði, undirhóp og samspil undirhópa fyrir meðferð. (b) Hlutfall meðferðaráhrifa empagliflósíns sem miðlað er af „eGFR dýfu“ sem stafar af samanburði á meðferðaráhrifum frá aðallíkaninu og meðferðaráhrifum líkansins, einnig leiðrétt fyrir „eGFR dýfu“, byggt á kennileiti eftir viku 4. A Cox hlutfallshættulíkan var notað, með leiðréttingu fyrir meðferðarhópnum, aldri, kyni, grunnlínu BMI, grunnlínu HbA1c, grunnlínu eGFR og svæði hjá þátttakendum sem fengu meðferð með $1 skammti af rannsóknarlyfinu og höfðu eGFR gildi tiltæk bæði í grunnlínu og viku 4. HHF, sjúkrahúsvist vegna hjartabilunar; HR, hættuhlutfall.

An initial decline in eGFR after treatment initiation followed by stabilization of kidney function during the chronic maintenance therapy is highly reminiscent of the eGFR responses observed with RAAS inhibitors in several trials.14,16,29-33 In such trials, initial 'eGFR dipping' versus 'eGFR non-dipping,' mostly within the first 3–6 months, was inversely related to the course of eGFR over the subsequent 3– 4 years. Patients with an initial eGFR increase were generally reported to have steeper eGFR slopes during chronic maintenance therapy compared with those with an initial eGFR decrease irrespective of the use of an ARB,16,32 ACEi, or other BP-lowering agents, such as direct renin inhibitors or beta-blockers.29,33 A meta-analysis of trials in patients with preexisting kidney impairment suggested that a beneficial relationship holds especially for serum creatinine increases of #30% and for patients with a starting creatinine value >1,4 mg/dl,14 en þetta var ekki staðfest í öllum rannsóknum.32

In EMPA-REG OUTCOME, the majority of participants received randomized treatment in addition to preexisting RAAS inhibition. With empagliflozin, stabilization of long-term mean eGFR occurred in all dipping categories with differing baseline kidney function, including the subset with a >30 prósent eGFR lækkun. Með RAAS hemlum er talið að umfang eGFR lækkunar í upphafi gefi til kynna meðferðarsvörun,14,29 en í greiningu okkar fundum við sambærilega stöðugleika á langtíma meðaltali eGFR í öllum flokkum „eGFR dýfingar“ á empagliflózin meðferð. Nýlega greint frá gögnum um meðferð með canagli flfl eða dapagli flfl til að sýna fram á að sjúklingar með sykursýki með langvarandi nýrnasjúkdómsstig 3B-4,34,35 Framtíðarrannsóknir á empagli flæði hjá sjúklingum með skert nýrnastarfsemi, svo sem keisari (NCT03057977, NCT057951) 36,37 og EMPA-Kidney, NCT057951) 36,37 og EMPA-KIDNE (NCT03594110),38 gæti leitt í ljós hvort þetta sé einnig hægt að staðfesta með empagliflósíni.

jurt cistanche

Í núverandi greiningu jókst eGFR eftir að meðferð með empagliflózini var hætt í öllum flokkum „eGFR dýfingar“. Þessi langtímameðferð.39 Athyglisvert er að í rannsókn okkar jókst miðgildi eGFR 1 mánuði eftir að empagliflósín var hætt, jafnvel í 'eGFR non-dipper' hópnum í svipuðum mæli og í 'eGFR intermediate' hópnum. Slík framför í eGFR hjá þátttakendum sem sýndu ekki upphaflega „eGFR dýfu“ getur vakið upp spurningar varðandi meinafræði fyrstu „eGFR dýfunnar“ með empagliflózíni. Þrátt fyrir að endurheimt pípulaga endurgjöf sé líklega mikilvægur nýraþáttur í verkunarmáta SGLT2i, 40,41 geta viðbótar nýrnakerfi, svo sem pípluvörn, minnkuð súrefnisskortur og bólgu, eða langtímaáhrif natriuresis, einnig stuðlað að endurvörnandi áhrif sem komu fram með SGLT2i.42-45 Tap á slembivali og augljós munur á grunnlínueiginleikum milli „eGFR-dýfinga“ á empagli-flózini á móti þeim sem fengu lyfleysu leyfðu ekki beinan samanburð á aukaverkunum og niðurstöðum innan og yfir „eGFR-dýfingu“ ' flokkum. Þess vegna lögðum við áherslu á að bera kennsl á grunnlínuþætti sem gætu spáð fyrir um upphaflega „eGFR dip“ eftir upphaf empagliflózíns samanborið við lyfleysu. Þátttakendur á þvagræsilyfjameðferð, sérstaklega þeir sem voru á lykkjuþvagræsilyfjum og tíazíðum, voru líklegri til að upplifa slíka „eGFR dýfu“ í upphafi, sem var aukið og óháð aukið með hærri KDIGO áhættuflokki. ACEi/ARB meðferð við upphaf meðferðar jók einnig OR fyrir „eGFR dip“ með empagliflózíni samanborið við lyfleysu, en milliverkanir við empagliflózín meðferð voru tölfræðilega ómarktækar, sérstaklega í fjölþáttagreiningunni. Þannig var ACEi/ARB notkun í upphafi meiri hjá þátttakendum með upphaflega „eGFR dýfu“ samanborið við „eGFR non-dippara“ á empagliflósíni en var ekki spá fyrir um „eGFR dýfu“ með empagliflósínmeðferð. Einnig voru blóðaflfræðileg eða rúmmálsmerki, eins og grunnlína BP, hematókrít og blóðrauði, ekki tengd empagliflósíni af völdum „eGFR dip“.

Empagliflózín jók ekki tíðni aukaverkana óháð nýrnaáhættu eða þvagræsilyfjameðferð í upphafi. Mikilvægast er að tilkynning um aukaverkanir á nýrum, þar með talið AKI, vakti ekki áhyggjur af öryggi í neinum undirhópanna. Við fundum tölulega hækkuð hlutföll aukaverkana í nýrum aðeins fyrir upphafsmeðferðarfasa upp að viku 4, og fáir atburðir sem leiddu til þess að meðferð með empagliflózini var hætt, sérstaklega hjá þátttakendum sem ekki voru á þvagræsilyfjum í upphafi. Hins vegar vísuðu allir til ákjósanlegs hugtaksins „skert nýrnastarfsemi“, sem bendir til þess að þessi aukaverkanir gætu hafa endurspeglað upphaflega „eGFR dýfu“ af völdum empagliflósíns. Þessar öryggisupplýsingar bæta við traustvekjandi niðurstöður um RAAS hömlun, með eGFR lækkun upp á allt að 20 prósent eftir að meðferð er hafin sem er talin vera ásættanleg örugg.46

Árangur af CV og nýrum var stöðugt minnkuð með empagliflózíni í öllum undirhópunum á grundvelli forspárþátta fyrir upphaflega „eGFR dip“. Ennfremur tengdist meðferð með empagliflózíni bættri dánartíðni í hjartasjúkdómum, HHF og nýrnaútkomum eftir viku 4 í miðlunargreiningunni, sem var ekki verulega veikt með leiðréttingu fyrir upphaflegu „eGFR dýpi“, eins og sýnt er af svipuðum HR með að mestu skarast CI. Þessi gögn virðast vera í andstöðu við áður tilkynnt gögn um RAAS-hömlun, þar sem upphafleg „eGFR dip“ var gefið upp sem jákvætt forspár sem tengist jákvæðum nýrnaárangri og minni skerðingu á nýrnastarfsemi hjá sjúklingum með og án sykursýki og hjá sjúklingum með og án skertrar nýrnastarfsemi.14,16,29,31,47-50 Hins vegar sýndu nýrri greiningar að „eGFR dip“/kreatínín aukning með RAAS hömlun gæti ekki spáð fyrir um CV og nýrnaniðurstöður eða í tengslum við aukin áhætta.17-19,27,51,52

Gögnin okkar eru í samræmi við niðurstöður úr fyrri greiningum á EMPA-REG OUTCOME, sem sýna að tíðni útkomuatburða var stöðugt lækkaður með empagliflózíni í undirhópum við ýmsar aðstæður,2,53-59 eins og þátttakendur sem notuðu bakgrunnslyf með þvagræsilyfjum í upphafi ,53 eða yfir KDIGO áhættuflokka.60 Niðurstöður okkar eru einnig í samræmi við niðurstöður úr miðlunargreiningu á CV sem sýndu að eGFR með tímanum hafði engin eða aðeins óveruleg áhrif á empagliflózin meðferðaráhrif á CV dánartíðni, sem var aðallega miðlað af breytingum á merkjum af plasma rúmmáli.23

Áhrif cistanche: meðhöndlun nýrnasjúkdóma

Takmarkanir

Rannsókn okkar hefur nokkrar takmarkanir. Í fyrsta lagi var þetta post hoc greining á CVoutcomes rannsókn sem var ekki fyrirfram tilgreind og könnunarlegs eðlis. Að auki var leiðrétting fyrir margþætt próf ekki beitt. Aðeins stakar mælingar á eGFR voru tiltækar og vegna mikils líffræðilegs breytileika þeirra gætum við ekki getað flokkað hvern sjúkling rétt. Þessi greining fól heldur ekki í sér slembiraðaðan lyfleysuleiðréttan samanburð á „eGFR-dýfingum“ á móti „eGFR-dýfingum“ vegna þess að dýfingarflokkar voru skilgreindir eftir slembival og höfðu verulegan mun á grunnlínueiginleikum, og „eGFR-dýfan“ sjálf var er þegar undir áhrifum af empagliflózin meðferð. Fyrir beinan samanburð, hollur rannsókn sem slembiraðaða þátttakendur eftir lagskiptingu fyrir einstaka 'eGFR dýfa' svörum væri krafist. Hins vegar, með því að bera saman undirhópana á grundvelli forspárþátta í grunnlínu, brutum við ekki slembival meðferðar og gátum metið áhrif empagliflózin meðferðar, og við varpuðum smá ljósi á áhrif „eGFR dip“ á niðurstöður sem eiga sér stað eftir viku 4. í miðlunargreiningu.

Ályktanir

An initial 'eGFR dip' >10% affected approximately 1 in 4 of the study participants treated with empagliflozin in EMPA-REG OUTCOME; a more pronounced initial eGFR decline >30% was rare. Participants with more advanced kidney disease and/ or on diuretic therapy at baseline were more likely to experience an initial 'eGFR dip' >10 prósent. Hins vegar virðist meðferð með empagliflózíni vera örugg og tengd bættri útkomu hjarta- og nýrnasjúkdóms, óháð tilgreindum forspárþáttum í upphafi. Að auki hafði upphaflega „eGFR dýfan“ ekki mikil áhrif á langtímaávinninginn af CV og nýrum sem sást með empagliflózini hjá sjúklingum með T2D og CV sjúkdóm.

UPPLÝSINGAR

BJK hefur fengið styrki frá IZKF Wuerzburg (Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung, verkefni ZZ-13) og heiðurslaun frá Boehringer Ingelheim. IR, MM og AKW eru starfsmenn Boehringer Ingelheim, framleiðanda empagliflózins. MvE var starfsmaður Boehringer Ingelheim á þeim tíma sem rannsóknin fór fram og er nú starfsmaður Nestlé Health Science, Epalinges, Sviss. CW tilkynnir um heiðurslaun frá AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Mitsubishi og MSD. MW segir að hún hafi þjónað sem vísindalegur ráðgjafi fyrir Bayer, Relypsa, Janssen, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, MSD, Sanofi, Vifor, Akebia og Boston Scientific og hafa eftirfarandi styrki frá National Institute of Health: U01 DK11316095, R17207 HL14095, R17207, R172072, R17207, R17207, R17207, R17207, R17207, R17207, R17207, R17207, R17207, R12007, R17207, R17207, R17207, R17207, R17207, R17207, R17207, R17207, R1720 HL, R17207, R1720 HL, R17207, og DK066013, U01 DK1061022. GLB segir að hún hafi starfað sem meðlimur í vísindaráðgjafanefndum eða sem ráðgjafi Merck, Janssen, Novo Nordisk, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bayer, Relypsa og Reata og sem stýrinefndarmeðlimur fyrir Janssen og Bayer (aðalrannsakandi, nýrnarannsókn. ). DZIC hefur hlotið heiðurslaun frá Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, AstraZeneca, Sanofi, Mitsubishi-Tanabe, Abbvie, Janssen, Bayer, Prometic, BMS og Novo Nordisk og hefur hlotið rekstrarstyrk fyrir klínískar rannsóknir frá Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, Janssen , Sanofi, AstraZeneca og Novo Nordisk. NS hefur hlotið heiðurslaun frá Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Novo Nordisk, Pfizer og Sanofi og styrki frá Boehringer Ingelheim. HLH er með ráðgjafasamninga við AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Fresenius og Merck og öll heiðurslaun rennur til vinnuveitanda hans. SEI tilkynnir um heiðurslaun frá Intarcia Therapeutics, Daiichi-Sankyo, Lexicon Pharmaceuticals, Janssen, Sanofi, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim og Novo Nordisk. BZ hefur fengið styrki frá Boehringer Ingelheim, AstraZeneca og Novo Nordisk og ráðgjafaþóknun frá AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, Merck, Novo Nordisk og Sanofi Aventis.

GAGNAYFIRLÝSING

Bakhjarl EMPA-REG OUTCOME rannsóknarinnar (Boehringer Ingelheim) hefur skuldbundið sig til að miðla klínískum rannsóknaskýrslum, tengdum klínískum skjölum og klínískum rannsóknagögnum á sjúklingastigi. Vísindamönnum er boðið að senda inn fyrirspurnir í gegnum eftirfarandi vefsíðu: https://trials. Boehringer-ingelheim.com.

VIÐTAKNINGAR

Þessi rannsókn var styrkt af Boehringer Ingelheim & Eli Lilly and Company Diabetes Alliance. Aðstoð við gerð töflur og talna, studd fjárhagslega af Boehringer Ingelheim, var veitt af Matthew Smith, Sally Neath og Paul Hitchcock hjá Elevate Scientific Solutions. Höfundar bera fulla ábyrgð á öllu efni, tóku þátt á öllum stigum handritsþróunar og hafa samþykkt lokaútgáfu handritsins.

VIÐBÓTAEFNI

Viðbótarskrá (PDF)

Figure S1. eGFR over time for the subcategory of an initial eGFR decline >30 prósent frá grunnlínu hjá þátttakendum sem fengu empagliflozin. Mynd S2. (A) eGFR með tímanum eftir 'eGFR dýfingu' flokki hjá þátttakendum sem fengu lyfleysu. (B) Meðalgildi eGFR á síðasta gildi fyrir meðferð og eftirfylgni fyrir hverja 'eGFR dýfingu' flokka hjá þátttakendum sem fengu lyfleysu.

Mynd S3. (A) OR fyrir 'eGFR dýfa' með empagliflósíni á móti lyfleysu: greining á þvagræsilyfja undirhópum. (B) Grunnþættir sem ekki tengjast „eGFR dýfu“ með empagliflózíni samanborið við lyfleysu. Mynd S4. Viðbótarárangur á hjarta- og æðakerfi og nýrum eftir grunnlínu spáþáttum fyrir upphaflega „eGFR dýfu“.

Table S1. Baseline characteristics for empagliflozin-treated partici- pants including a subcategory of an initial eGFR decline >30 prósent. Tafla S2. Aukaverkanir sem vekja sérstakan áhuga af undirhópi forspárþátta í grunnlínu fyrir „eGFR dýfu“.

Tafla S3. Aukaverkanir sem vekja sérstakan áhuga af undirhópi forspárlegra grunnlínuþátta fyrir „eGFR dip“, grunnlínu til 4. viku.

jurt cistanche

HEIMILDIR

1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, o.fl. Empagliflozin, hjarta- og æðasjúkdómar og dánartíðni í sykursýki af tegund 2.N Engl J Med.2015;373:2117-2128.

2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, o.fl. Empagliflozin og framgangur nýrnasjúkdóms í sykursýki af tegund 2.N Engl J Med.2016;375:323-334.

3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, o.fl. Canagliflozin og hjarta- og æðasjúkdómar og nýrnasjúkdómar við sykursýki af tegund 2. N Engl J Med.2017;377:644-657.

4. Wiviott SD, Raz l, Bonaca MP, o.fl. Dapagliflozin og hjarta- og æðasjúkdómar við sykursýki af tegund 2. N Engl J Med.2019;380:347-357.

5. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, o.fl. Áhrif dapagliflozins á þróun og framgang nýrnasjúkdóms hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2: greining úr DECLARE-TIMI 58 slembiraðaðri rannsókn. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:606-617.

6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, o.fl. Kanagliflozin og nýrnaárangur við sykursýki af tegund 2 og nýrnakvilla. N Engl J Med.2019;380:2295-2306.

7. Heerspink HJ, Johnson E, Gause-Nilsson I, et al. Dapagliflozin dregur úr albúmínmigu hjá sjúklingum með sykursýki og háþrýsting sem fá renín-angíótensín blokka. Sykursýki Offita Metab.2016;18:590-597.

8. Heerspink HJ, Desai M, Jardine M, o.fl. Kanaglíflózín hægir á versnun nýrnastarfsemi óháð blóðsykursáhrifum. J Am Soc Nephrol. 2017;28:368-375.

9. Matvæla- og lyfjaeftirlit Bandaríkjanna. FDA lyfjaöryggissamskipti: FDA styrkir nýraviðvaranir fyrir sykursýkislyf canagliflozin (Invokana, Invokamet) og dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR). [06-14-2016]. Fáanlegt á: https://wwwfda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-strengthens-kidney-wamings-diabetes-medicines-canagliflozin. Skoðað 9. júní 2020.

10. Nadkarni GN, Ferrandino R, Chang A, et al. Bráður nýrnaskaði hjá sjúklingum á SGLT2 hemlum: hneigðarsamræmd greining. Umönnun sykursýki. 2017;40:1479-1485.