Part 2|Acteoside bælar RANKL-miðlaða beinþynningarmyndun með því að hindra C-Fos örvun og NF-kB feril og draga úr ROS framleiðslu

Fyrir frekari upplýsingar vinsamlega hafið samband við ali.ma@wecistanche.com

SMELLTU HÉR TIL 1. hluta

Part 2|Hvernig stuðla akteósíður til beinvaxtar?

Smelltu á Cistanches með Acteoside

Umræða

Beinendurgerð er þétt stjórnað af jafnvægi milli beinmyndunar af beinþynningum og beinupptöku af beinþynningum. Langvarandi og óhófleg beinupptaka veldur ójafnvægi í beinaskiptingu, sem leiðir til beinuppsogssjúkdóma. Til að kanna áhrifin afakteósíðá beinþynningu, notuðum við tvo átfrumur, frumræktaðar BMMs og RAW264.7 frumur. Þessar frumur voru örvaðar með RANKL til að sérhæfast í beinþynningar í nærveru og fjarveruakteósíð. Við sýndum það í fyrsta skiptiakteósíðhamlar aðgreiningu og myndun beinþynningar.Akteósíðsjálft við styrkleikann sem skoðaður var olli ekki lækkun á lífvænleika frumræktuðu átfrumna bæði við vaxtar- og aðgreiningarskilyrði.Akteósíðmeðferð dró einnig úr uppsogsvirkni þroskaðra beinþynningar. Þessar niðurstöður benda til þess að akteósíð bæli niður myndun beinþynningar frá átfrumum og uppsogsvirkni beinþynna. Niðurstöður úr ræktunarkerfinu okkar, sem innihéldu ekki beinfrumur eða stromalfrumur, benda einnig til þess að acteoside komi í veg fyrir myndun osteoclasts með því að verka beint á beinþynningarforefni.RANKL virkjar MAPKs þ.mt p38, ERK og JNK. Þessir þrír kínasar taka þátt í snemmbúnum beinþynningaraðgreiningu og þar með bælir hömlun þeirra lyfjafræðilega eða með ríkjandi-neikvæðri JNK transfection RANKL-framkallaða beinþekjumyndun [29]. Niðurstöður okkar leiddu það í ljósakteósíðformeðferð hamlaði alla þessa kínasa, sem bendir til ósértækrar niðurstýringar MAPK. Þessi niðurstaða var að hluta til frábrugðin fyrri skýrslunni að EGCG, helsta bólgueyðandi efnasambandið í grænum tee, dró sérstaklega úr JNK virkjun án þess að hafa áhrif á eða p38 virkjun í RANKL örvuðum BMMs [7]. Einnig hefur verið greint frá því að Paeonol, bólgueyðandi efnasamband sem er unnið úr kínverskri jurt, hamli ERK og p38, en ekki rusli, fosfórýleringu í RANKL-örvuðum RAW264.7 frumum[30]. Aftur á móti, sílibínín, nýr hemill í beinum, dregur úr röðum völdum virkjun p38, ERK og JNK [31]. Þessar niðurstöður benda til þess að áhrif anduppsogsefnasambanda á MAPK virkjun með RANKL séu háð efnasambandinu, þó að öll MAPK-efnin þrjú séu þátt í snemma beinþynningarmyndun. Með hliðsjón af þeirri athugun að akteósíð dregur úr p-JNK-gildum í RANKL-örvuðum BMMs, jafnvel við 1 mm, virtist stífla JNK frekar en p38 MAPK eða ERK vera sértækari atburður íakteósíð-miðluð and-osteoclastogenesis í frumum. Þrátt fyrir að akteósíð í sama styrk hafi ekki dregið úr fjölda beinþynningar í BMM, var marktæk minnkun á gryfjumyndun við akteósíð meðferð. Við komumst einnig að því að formeðferð með SP600125, lyfjafræðilegum hemli sem er sértækur fyrir JNK, kom verulega í veg fyrir myndun beinþynningar (gögn ekki sýnd). Samanlagt benda þessar niðurstöður til þess að JNK-miðluð merkjasending sé nátengd akteósíðmiðlðri bælingu á beinþekjumyndun örvuð af RANKL. NF-kB merkjasending stjórnar frumuviðburðum, þar með talið frumudauða, framvindu frumuhrings, frumuviðloðun, frumumyndun og lifun í átfrumum [32]. NF-kB merki er einnig krafist fyrir þróun beinþynningar, sem hefur verið sýnt fram á með útliti beinþynningar í NF-kB-knockout músum [33,34]. Þess vegna er lagt til að hömlun á NF-kB sé árangursríkt skotmark fyrir uppsogslyf til að draga úr beinþynningarvirkni og meðhöndla beinþynningu. Breyting á NF-kB undirfjölskyldupróteinum eftir þýðingu er mikilvæg til að stilla NF-kB virkni. Sérstaklega er fosfórun á p65 undireiningunni og IkB kínasa mikilvæg fyrir NF-kB til að framkalla beinþekjumyndun [7]. Núverandi niðurstöður okkar sýndu að RANKL örvun jók DNA bindingarvirkni NF-kB og fosfórun á p65 undireiningunni og Ikea í bæði BMM og RAW264.7 frumum. Formeðferð með akteósíði hamlaði þessum RANKL-völdum hækkunum, sem leiddi til niðurstýrðrar NF-kB virkni. Þar af leiðandi benda þessar niðurstöður til þess að, auk MAPKs, sé NF-kB merkjasending aðalmarkmið akteósíðs við að hindra aðgreining og myndun beinfrumna frá RANKL-örvuðum átfrumum. Auk NF-kB merkja, gegnir c-Fos/c-Jun/NFATc1 ferillinn lykilhlutverki í þróun beinþynningar, þannig að skortur á einhverju þessara próteina getur stöðvað beinþynningu [35,36]. Í þessari rannsókn komumst við að því að akteósíð kom í veg fyrir RANKL-framkallaða c-Fos og NFATc1 tjáningu á mRNA og próteini stigum. JNK er andstreymis kínasi c-Jun, sem er nauðsynlegt fyrir NFATc1 tjáningu og beinþynningu sem svar við RANKL [29] . Að hindra JNK/c-Jun ferlið með JNK hemli dró úr RANKL-framkallaðri beinþynningarmyndun og c-Fos og NFATc1 tjáningu [7]. Niðurstöður okkar og fyrri niðurstöður benda til þess að hindrun JNK-miðlaðra merkja með acteoside sé nátengt því að koma í veg fyrir RANKL-miðlaða c-Fos og NFATc1

tjáning, sem bælir beinþynningaraðgreiningu í átfrumum. Mismunur á áhrifum afakteósíðá BMM ogRAW264.7 frumum eru að minnsta kosti að hluta til vegna mismunar á næmi fyrir JNK hömlun.TNF-a getur framkallað beinþynningu óháð RANKL-RANK merkjum [37]. IL-1 er öflugur miðill sjúklegrar beineyðingar af völdum estrógenskorts eða bólgu[7]. Að trufla tegund I IL-1 viðtaka eða IL-1 merkjasendingar getur snúið við beintapi af völdum eggjastokkatöku [38] eða iktsýki [39]. Þessi rannsókn sýndi fram á getuakteósíðtil að draga úr framleiðslu bólgueyðandi frumudrepna eins og TNF-a, IL-1b og IL-6 í átfrumum. Talið er að akteósíð hamli bólgumyndun cýtókína með því að bæla p38 kínasa og ERK merkjasendingar vegna þess að virkjun ERK1/2, p38 MAPK, eða hvort tveggja er nauðsynleg til framleiðslu á lípópólýsykrum af völdum þessara cýtókína í átfrumum [40,41]. Einnig hafði verið greint frá því að lúteólín, bólgueyðandi efnasamband, bæli framleiðslu bólgumiðla með því að hamla virkjun p38 MAPK [42]. Í þessari rannsókn komumst við einnig að því að akteósíð dregur úr beintapi í músum sem voru gerðar með eggjastokkum, eins og sést af endurheimtum hámarksbrotakrafti við miðskaft hægra lærleggs og hvarf beinþynningarbarkarbeins. Inntaka akteósíðs dró niður aukningu IL-1b og IL-6 í sermi af völdum eggjastokkaútnáms, en ekki ALP. Aukið sermisþéttni kalsíums, TRAP og OC í OVX var einnig hamlað við inntöku með akteósíði, sem bendir til þess að akteósíð dragi úr breytingum á lífmerkjum sem eru sértækar fyrir beinmyndun sem og uppsog. Þar sem beinþynning einkennist af minnkaðri massaþéttleika og versnandi örbyggingu beinbeina, var OVX-framkallað beinþynning af völdum barkabeina og breytingu á formfræðilegum breytum marktækt hindrað með gjöf acteósíðs til inntöku. Þessar niðurstöður benda til þessakteósíðmá nota sem uppsogslyf til að meðhöndla beinþynningu með því að snúa við ójafnvægi virkjun beinþynningar. Hins vegar eru beinfrumur aðal þátturinn sem ber ábyrgð á nýrri beinmyndun. Þannig þarf lyf sem getur aukið beinfjölgun eða aðgreiningu beinfrumuefna til að auka beinmyndun [30]. Aftur á móti komumst við að því að akteósíð hafði ekki áhrif á beinmergsaðgreiningu eða steinefnamyndun í DAG-meðhöndluðum beinmergsfrumum. Samanlagt benda niðurstöður okkar til þess að akteósíð hafi anduppsogsáhrif en hafi ekki bein áhrif á beinmyndun. Nákvæmari tilraunir sem greina beinsértækar breytur in vivo og in vitro eru nauðsynlegar til að skýra hvort akteósíð gagnist beinþynningarmyndun eða ekki. Þessi rannsókn leggur áherslu á hamlandi áhrif akteósíðs á beinþynningaraðgreiningu og beinupptöku með því að bæla MAPKs og nokkra umritunarþætti eins og NF-kB , c-Fos og NFATc1. Gögnin benda til tveggja mögulegra leiða sem akteósíð hefur þessa kosti. Einn möguleikinn er sáakteósíð.

hindrar beinþekjumyndun vegna andoxunargetu þess. Fjölmargar rannsóknir hafa sýnt fram á að viðtaka-miðluð ROS framleiðsla getur þjónað sem niðurstreymis merkjamiðlari [43-45]. Nokkrir kínasar og umritunarþættir eru viðkvæmir fyrir afoxunarástandi frumna, sem hefur áhrif á ýmsa frumuviðburði. RANKL örvar ROS framleiðslu, sem miðlar RANKL-framkölluðum frumuviðbrögðum fyrir beinþynningaraðgreiningu [24]. Formeðferð með andoxunarefnum, eins og N-asetýlsýsteini og glútaþíoni, kom í veg fyrir RANKL-miðlaða ROS myndun, sem gefur til kynna að andoxunarefni draga úr beinatapi með því að lækka RANKL-framkallaða æxlun [24]. Í samræmi við þessar niðurstöður sýnir þessi rannsókn þaðakteósíðdregur úr innanfrumu ROS sem framleitt er í BMMs við beinþynningaraðgreiningu á skammtaháðan hátt. Þessi athugun bendir til þess að hömlun á beinþynningu sé að minnsta kosti að hluta til vegna andoxunarmöguleika acteósíðs. Við leggjum einnig til að akteósíð gæti dregið úr Ca2 plús innstreymi og bælt þannig beinþynningu. Nýlega var greint frá því að akteósíð hamli ofnæmi af tegund I með því að stilla niður / NFAT og JNK boð í basophilic frumum [46]. Kalsíumskynjandi viðtakinn er nátengdur stjórnun á beinþynningarmyndun [47]. Þetta samband bendir til þess að kalsíumgangur eigi þátt íakteósíð-örvuð hömlun á aðgreiningu og myndun beinhimna. Hins vegar er þörf á frekari rannsóknum til að kanna nákvæmlega hvernig akteósíð virkar sem uppsogsefni með mótun á Ca2 plús samvægi.

Að lokum sýna núverandi niðurstöður okkar að akteósíð hamlar RANKL-framkallaðri beinþynningaraðgreiningu frá BMMs og RAW264.7 átfrumum og bælir uppupptöku beins af þroskaðri beinþynningu.Akteósíðkemur einnig í veg fyrir RANKL-framkallaða virkjun þriggja vel þekktra MAPKs og umritunarþátta eins og NF-kB, c-Fos og NFATc1, auk framleiðslu á bólgusýkingum eins og TNF-a, IL-1b, og IL-6. Að auki dregur inntaka akteósíðs úr beinþynningu af völdum eggjastokkanáms, þó hún hafi ekki áhrif á beinmergsfrumum. Samanlagt benda þessar niðurstöður til þess að CTE hliðin hafi jákvæð hlutverk við að draga úr myndun beinþynningar og virkni sem öflugt uppsogsefni.

Stuðningsupplýsingar

Mynd S1 Efnafræðileg uppbygging akteósíðs.

(TIF)Mynd S2Akteósíðkemur í veg fyrir RANKL-framkallaða holamyndun í BMM. A BMMs voru formeðhöndluð með tilgreindum skömmtum afakteósíðí 2 klst í beinhúðuðum 24-brunnsplötum og örvuð með 50 ng/ml M-CSF og 100 ng/ml RANKL í 7 daga. Gryfjamyndun kom fram við sjónsmásjárskoðun. B, BMM voru ræktuð með M-CSF og RANKL í viðurvist ýmissaakteósíðstyrk ({{0}}–20 mM), og 7 dögum síðar var uppsogað svæðið magnmælt úr 3 sjálfstæðum tilraunum og gefið upp sem hlutfall af samanburði (n=4 pr. tilraun). *p,0.05, **p,0.01 og ***p,0.001 á móti frumum ræktaðar með M-CSF og röð.

Mynd S3 Akteósíð dregur úr framleiðslu bólgueyðandi frumuefna í RANKL-örvuðum RAW264.7 frumum.

Frumur voru formeðhöndlaðar með auknum styrk (0–10 mM) afakteósíðí 2 klst. fylgt eftir með örvun með 100 ng/ml RANKL í 48 klst. Magn TNF-a, IL-1b og IL-6 var ákvarðað með því að nota ELISA sett. ***p,0.001 á móti frumum án RANKL og akteósíðs. #p,0.05 og ##p,0.01 á móti frumum örvuðum með RANKL eingöngu.

Framlög höfunda

Hugsaði og hannaði tilraunirnar: S-YL J-CL. Gerði tilraunirnar: S-YL K-SL S-HK FEIM. Greindu gögnin: K-SL S-YL J-CL. Hvarfefni/efni/greiningartæki sem lögðu til: S-YL SHY J-CL. Skrifaði blaðið: S-YL FEIM J-CL.

Heimildir

1 Rho J, Takami M, Choi Y (2004) Beinónæmisfræði: samspil ónæmis- og beinakerfis. Sameindir og frumur 17: 1–9.

2. Del Fattore A, Capannolo M, Rucci N (2010) Bein og beinmergur: sama líffæri. Archives of Biochemistry Biophysics 503: 28–34.

3. Rachner TD, Khosla S, Hofbauer LC (2011) Beinþynning: nú og framtíðin.Lancet 377: 1276–1287.

4. Sturge J, Caley MP, Waxman J (2011) Beinmeinvörp í krabbameini í blöðruhálskirtli: nýjar meðferðaraðferðir. Nature Reviews Clinical Oncology 8: 357-368.

5. Goltzman D (2002) Uppgötvanir, lyf og beinagrind. Nature ReviewsDrug Discovery 1: 784–796.

6. Rodan GA, Martin TJ (2002) Meðferðaraðferðir við beinsjúkdóma. Science289: 1508–1514.

7. Lee JH, Jin H, Shim HE, Kim HN, Ha H, o.fl. (2010) Epigallocatechin-3-gallat hamlar beinþynningarmyndun með því að stjórna c-Fos tjáningu og bæla kjarnaþátt-kappaB merkið. Sameindalyfjafræði 77: 17–25.

8. Kim HN, Lee JH, Jin WJ, Ko S, Jung K, o.fl. (2012) MS-275, bensamíð histón deasetýlasa hemill, kemur í veg fyrir beinþynningu með því að minnka Fos tjáningu og bæla beinmissi í músum. European Journal of Pharmacology 691: 69–76.

9. Kim T, Ha H, Shim KS, Cho WK, Ma JY (2013) Andstæðingur-beinþynningaráhrif Yijung-tang í rottulíkani með eggjastokkaskurði sem miðlað er af hömlun á beinþynningaraðgreiningu. Journal of Ethnopharmacology 146: 83–89.

10. Nakanishi A, Litsuka N, Tsukamoto J (2013) Lýsi bælir niðurupptöku beina með því að hindra beinþynningu með minni tjáningu á M-CSF, PU.1, MITF og RANK í rottum sem hafa verið gerðar á eggjastokkum. Sameindalæknisfræðiskýrslur 7:1896–1903.

11. Bar-Shavit Z (2007) The osteoclast: margkjarna, blóðmyndandi-uppruna, bein-uppsogandi osteoimmune fruma. Journal of Cellular Biochemistry 102: 1130–1139.

12. Takahashi N, Maeda K, Ishihara A, Uehara S, Kobayashi Y (2011) Regulatorymechanim of osteoclastogenesis by RANKL og Wnt merki. Frontiers in bioscience 16: 21–30.

13. Jules J, Zhang P, Ashley JW, Wei S, Shi Z, o.fl. (2012) Sameindagrundvöllur kröfu um viðtakavirkja kjarnaþáttar-kB merkja fyrir interleukin 1-miðlaða beinþynningarmyndun. The Journal of Biological Chemistry 287: 15728–15738.

14. Li C, Yang Z, Li Z, Ma Y, Zhang L, o.fl. (2011) Maslinic sýra bælir beinþynningu og kemur í veg fyrir beinatapi af völdum eggjastokka með því að stjórna NF-kB og MAPK merkjaleiðum sem miðlað er í röð. Journal of Bone and Mineral Research 26: 644–656.

15. Tomoda M, Miyamoto H, Shimizu N (1994) Byggingareiginleikar og andstæðingur-viðbótarvirkni rehmannan SA, fjölsykru úr rót Rehmannia glutinosa. Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Tokyo) 42: 1666–1668.

16. Kim H, Lee E, Lee S, Shin T, Kim Y, o.fl. (1998) Áhrif Rehmannia glutinosa á bráðaofnæmisviðbrögð. International Journal of Immunopharmacology 20: 231–240.

17. Schapoval EE, Vargas MR, Chaves CG, Bridi R, Zuanazzi JA, et al. (1998) Bólgueyðandi og bólgueyðandi virkni útdrátta og einangraðra efnasambanda úr Stachytarpheta cayennensis. Journal of Ethnopharmacology 60:53–59.

18. Xiong Q, Hase K, Tezuka Y, Tani T, Namba T, o.fl. (1998) Lifrarverndandi virkni fenýletanóíða fráCistanche deserticola. Planta Medica 64: 120–125.

19. Chun JC, Kim JC, Hwang IT, Kim SE (2002) Acteoside frá Rehmannia glúteni hreinsar paraquat virkni í Cucumis sativus. Varnarefni lífefnafræði og lífeðlisfræði 72: 153–159.

20. Kim SS, Son YO, Chun JC, Kim SE, Chung GH, o.fl. (2005) Andoxunareiginleiki virks efnis sem hreinsaður er úr laufum paraquat-þolandi Rehmannia glutinosa. Redox Report 10: 311–318.

21. Son YO, Lee SA, Kim SS, Jang YS, Chun JC, o.fl. (2011) Acteoside hindrar sortumyndun í B16F10 frumum með ERK virkjun og týrósínasa niður-stjórnun. The Journal of Pharmacy and Pharmacology 63: 1309–1319.

22. Yu JY, Lee SY, Son YO, Shi X, Park SS, o.fl. (2012) Stöðug tilvist H2O2 framkallar hvatbera-miðlaða, MAPK- og caspasa-óháða vaxtarhömlun og frumudrepandi áhrif í tannholdsblóðþræðir manna. Eiturefnafræði In Vitro 26: 561-570.

23. Lu J, Yu JY, Lim SS, Son YO, Kim DH, o.fl. (2013) Frumuvirkni frumudrepandi áhrifa zearalenón umbrotsefna a-zearalenone og b-zearalenone á RAW264.7 átfrumum. Eiturefnafræði In Vitro 27: 1007-1017.

24. Ha H, Kwak HB, Lee SW, Jin HM, Kim HM, o.fl. (2004) Hvarfgjarnar súrefnistegundir miðla RANK boðskap í beinþynningar. Tilraunarannsóknir á frumum301: 119–127.

25. Cho ES, Kim MK, Son YO, Lee KS, Park SM, o.fl. (2012) Áhrif rósíglítazóns á beinþynningaraðgreiningu, beinþynningarmyndun og beinupptöku. Sameindir og frumur 33: 173–181.

26. Sonur YO, Jang YS, Heo JS, Chung WT, Choi KC, o.fl. (2009) Apoptosis-örvandi þáttur gegnir mikilvægu hlutverki í caspase-óháðum, pyknotic frumudauða í vetnisperoxíði útsettum frumum. Apoptosis 14: 796–808.

27. Kook SH, Jeon YM, Park S, Lee JC (2013) Tannholdsvefjafrumur móta útbreiðslu og beinmyndandi aðgreiningu fósturvísa stofnfrumna með framleiðslu á vefjagigtarvaxtarþáttum. Journal of Periodontology In Press

28. Qi W, Yan YB, Lei W, Wu ZX, Zhang Y, o.fl. (2012) Forvarnir gegn ónotuðu beinþynningu hjá rottum með Cordyceps Sinensis þykkni. Osteoporosis International 23:2347–2357.

29. Ikeda F, Nishimura R, Matsubara T, Tanaka S, Inoue J, et al. (2004) Mikilvægt hlutverk c-Jun merkja í stjórnun NFAT fjölskyldunnar og RANKL stjórnar aðgreiningu beinþynninga. The Journal of Clinical Investigation 114: 475–484.

30. Tsai HY, Lin HY, Fong YC, Wu JB, Chen YF, o.fl. (2008) Paeonol hindrar RANKL-framkallaða beinþekjumyndun með því að hindra ERK, p38 og NF-kappa B feril. European Journal of Pharmacology 588: 124–133.

31. Kim JH, Kim K, Jin HM, Song I, Youn BU, o.fl. (2009) Sílibínín hamlar aðgreiningu beinfrumuefna sem miðlað er af fjölskyldumeðlimum TNF. Sameindir og frumur 28: 201–207.

32. Napetschnig J, Wu H (2013) Sameindagrundvöllur NF-kB merkja. Annual Review of Biophysics 42: 443–468.

33. Franzoso G, Carlson L, Xing L, Poljak L, Shores EW, o.fl. (1997) Krafa um NF-kappaB í beinþynningu og B-frumuþróun. Gen og þróun11: 3482–3496.

34. Iotsova V, Caamano J, Loy J, Yang Y, Lewin A, o.fl. (1997) Beinbólga í músum sem skortir NF-kappaB1 og NF-kappaB2. Náttúrulæknisfræði 3: 1285–1289.

35. Teitelbaum SL (2004) RANKING c-jún í osteoclast þróun. The Journal of Clinical Investigation 114: 463–465.

36. Takayanagi H (2005) Mechanistic innsýn í beinþynningaraðgreiningu í beinónæmisfræði. Journal of Molecular Medicine (Berl) 83: 170–179.

37. Cho ES, Lee KS, Son YO, Jang YS, Lee SY, o.fl. (2010) Vélræn þrýstikraftur eykur beinmergsátfrumur með því að virkja c-Fms miðlaða merkjagjöf. Journal of Cellular Biochemistry 111: 1260–1269.

38. Lorenzo JA, Naprta A, Rao Y, Alander C, Glaccum M, et al. (1998) Mýs sem skortir interleukin-1 viðtaka af tegund I missa ekki beinmassa eftir eggjastokkanám. Endocrinology 139: 3022–3025.

39. Abramson SB, Amin A (2002) Að hindra áhrif IL-1 í iktsýki verndar bein og brjósk. Rheumatology (Oxford) 41: 972-980.

40. Hwang JM, Yu JY, Jang YO, Kim BT, Hwang KJ, o.fl. (2010) Fenólsýrufenetýl þvagefnisefnasamband hamlar framleiðslu á nituroxíði og bólgueyðandi frumuræktun af völdum lípópólýsykru. InternationalImmunopharmacology 10: 526–532.

41. Fang M, Lee SY, Park SM, Choi KC, Lee YJ, o.fl. (2011) Bólgueyðandi möguleiki Phaseolus calcaratus Roxburgh, austurlensks lyfs, á LPS-hermuðum hráum 264.7 átfrumum. The Journal of Pharmacy and Pharmacology 63:120–128.

42. Lee JW, Ahn JY, Hasegawa S, Cha BY, Yonezawa T, o.fl. (2009) Hindrandi áhrif lúteólíns á beinþynningaraðgreiningu og virkni. Frumutækni 61:125–134.

43. Cosentino-Gomes D, Rocco-Machado N, Meyer-Fernandes JR (2012) Cell merki með prótein kínasa C oxun og virkjun. International Journal Molecular Sciences 13: 10697–10721.

44. Lee JC, Son YO, Pratheeshkumar P, Shi X (2012) Oxunarálag og krabbameinsvaldandi málmur. Free Radical Biology and Medicine 53: 742–757.

45. Nguyen Ngoc TD, Son YO, Lim SS, Shi X, Kim JG, o.fl. (2012) Natríumflúoríð framkallar frumudauða í stofnfrumum úr fósturvísum músa í gegnum ROS háðar og caspasa- og JNK-miðlaðar leiðir. Eiturefnafræði og hagnýtt lyfjafræði 259: 329–337.

46. ​​Motojima H, Villareal MO, Iijima R, Han J, Isoda H (2013) Acteoside hamlar ofnæmi af tegund I með því að draga úr Ca/NFAT og JNK MAPK boðleiðum í basophilic frumum. Journal of Natural Medicines In Press

47. Caudrillier A, Hurtel-Lemaire AS, Wattel A, Cournarie F, Godin C, o.fl. (2010) Strontíumranelat dregur úr viðtakavirkja kjarnaþáttar-kB bindils af völdum beinþynningaraðgreiningar in vitro: þátttaka kalsíumskynjunarviðtakans. Molecular Pharmacology 78: 569–576.