Taugahrörnunarsjúkdómar sem tengjast genum hvatbera
Jun 28, 2024
Ágrip
Bakgrunnur: Á síðasta áratug bentu samanlagðar vísbendingar um að orsakatengsl séu á milli stökkbreytinga gena sem tengjast vanstarfsemi hvatbera og þróun nokkurra taugahrörnunarsjúkdóma.
Tengsl hvatbera og minnis hafa fengið mikla athygli. Hvatberar eru orkuverksmiðjur innan frumna sem bera ábyrgð á að búa til þá orku sem frumurnar þurfa. Sérhver fruma í mannslíkamanum inniheldur hvatbera, þar á meðal taugafrumur og heilafrumur. Samband hvatbera og heilaminni hefur verið mikið rannsakað og rannsóknir hafa sýnt að náin og mikilvæg tengsl eru þar á milli.
Rannsóknir hafa sýnt að breytingar á starfsemi hvatbera geta haft áhrif á orkuframboð heilafrumna og taugafrumna. Þess vegna, þegar starfsemi hvatbera minnkar, mun geta heilans og taugafrumna til að vinna úr upplýsingum einnig minnkað. Þetta mun leiða til minnistaps og annarra taugasjúkdóma.
Hins vegar, í ljósi mikilvægis hvatbera fyrir mannslíkamann, hafa margir vísindamenn byrjað að þróa aðferðir til að bæta starfsemi hvatbera. Þessar aðferðir byggja á lífsstílsbótum eins og heilbrigðu mataræði og hreyfingu, sem sýnt hefur verið fram á að gegna mikilvægu hlutverki við að koma í veg fyrir eða snúa við skemmdum á starfsemi hvatbera á frumstigi.
Að auki geta sum cýtókín og andoxunarefni einnig aukið starfsemi hvatbera. Til dæmis geta cýtókín eins og C-vítamín, E-vítamín, karótenóíð o.fl. gegnt ákveðnu verndarhlutverki á hvatberum og aukið magn andoxunarefna í hvatberum. Þetta hjálpar til við að koma í veg fyrir skemmdir á hvatberum, auka orkuþörf heilafrumna og bæta minni fólks.
Í stuttu máli, það er sannarlega náið samband á milli hvatbera og minnis manna. Þess vegna ættum við að gera virkan ráðstafanir til að bæta starfsemi hvatbera og viðhalda góðum lífsstíl til að bæta orkuframboð heilafrumna okkar og minni. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche getur bætt minnið umtalsvert því það getur líka stjórnað jafnvægi taugaboðefna eins og að auka magn asetýlkólíns og vaxtarþætti sem eru mjög mikilvægir fyrir minni og nám. Að auki getur Cistanche einnig bætt blóðflæði og stuðlað að súrefnisgjöf, sem getur tryggt að heilinn fái næga næringu og orku og þar með bætt heilaþrótt og úthald.
Smelltu vita leiðir til að bæta heilastarfsemi
Aðaltexti: Nýlegar rannsóknir á byggingu og virkni sem tengjast genum í hvatberum hafa sýnt að afbrigðileiki í hvatberum getur hugsanlega leitt til truflunar á starfsemi hvatbera. Nokkrar rannsóknir á dýralíkönum af taugahrörnunarsjúkdómum og genum í hvatbera hafa gefið sannfærandi vísbendingar um að hvatberar séu þátttakendur í upphafinu sem og framgangi sjúkdóma eins og Parkinsonsveiki (PD), Alzheimerssjúkdóms (AD), Huntingtonssjúkdóms (HD) og Friedreich-ataxia ( FA).
Ályktun: Í þessari smárýni höfum við fjallað um mismunandi orsök og meingerð sem tengist vanstarfsemi hvatbera og viðeigandi taugahrörnunarsjúkdómum sem liggja að baki ríkjandi hluta hvatberafena í þróun sjúkdóms og framvindu hans.
Lykilorð: Hvatbera gen, Parkinsonsveiki, Alzheimerssjúkdómur, Huntingtonssjúkdómur, Stökkbreyting, Friedreich ataxía.
Bakgrunnur
Hvatberar tengdust myndun adenósínþrífosfats (ATP) með oxandi fosfórunarferlinu. Hins vegar taka hvatberar einnig þátt í mörgum nauðsynlegum frumuaðgerðum eins og járn- og kalsíumhemostasis, sterum, pýrimídínum og heme nýmyndun [1, 2]. Hvatberar hafa bæði innri og ytri himnu, sem eru ógegndræpi fyrir hlaðnum jónum, þar með talið öllum öðrum sameindum.
ATP-myndunarferlið á sér stað við innri himnu hvatbera með rafeindagjöf með nikótínamíð adeníndínúkleótíð (NAD) eða flavín adeníndínúkleótíð (FAD) jafngildi myndað af þríkarboxýlsýru (TCA) hringrásinni. Þetta ferli er kallað rafeindaflutningakerfið [3, 4]. Hvatbera DNA (mtDNA) felur í sér hringlaga uppbyggingu 569, 16 basapöra sem eru virk í myndun próteina og hvatbera ríbókjarnasýra (RNS). Þetta mtDNA kóðar 13 fjölpeptíð, 22 ríbósómal RNA og 22 flutnings RNA, sem öll eru mikilvæg fyrir ATP myndun og rafeindaflutning, þar af leiðandi fyrir eðlilega frumulífeðlisfræði.
Það eru margir sjúkdómar í mönnum sem eru sterklega skyldir stökkbreyttum hvatbera genum [5-8]. Oxunarskemmdir og truflun á starfsemi í kjölfarið eiga sér stað í hvatberum sem vitað er að er helsti staður myndun sindurefna í frumum [9]. Hvatbera erfðamengi (mtDNA) er næmari fyrir oxunarskemmdum samanborið við kjarna DNA [10]. Vegna hnignunar varnarvirkja í frumunni verður oxunarálag og skemmir kjarnsýrurnar. Ef skemmda DNA er ekki gert við þá er það talið vera mjög stökkbreytt DNA eftirmyndun [11].
Grunnerfðafræði hvatbera
Það er vel þekkt að hvatberar stuðla að öldrun og taugahrörnun með uppsöfnun mtDNA-stökkbreytinga og myndun hvarfgjarnra súrefnistegunda (ROS) [12]. Of mikil framleiðsla á ROS örvar nokkrar boðsameindir sem stjórna innrænum hvatbera apoptotic ferli. Á sama hátt getur mtDNA truflun verið framkölluð af mörgum merkjasameindum sem stjórnast af kjarnagenum og innri þáttum sem taka þátt í umbrotum í hvatbera. Þannig er getgátur um aðmtDNA sé beint tengt kjarnaboðaleiðinni og geti því haft áhrif á öldrun og tengda taugahrörnun [13, 14]. Með hliðsjón af þessum bakgrunni tekur þessi umfjöllun saman mögulega meinafræði truflunar á starfsemi hvatbera sem tengist stökkbreytingu í frumum, sem orsök Parkinsonsveiki (PD), Alzheimerssjúkdóms (AD), Friedreichs ataxíu (FRDA) og Huntingtonssjúkdóms (HD).
Aðaltexti
Hvatbera gen í helstu taugahrörnunarsjúkdómum
Parkinsonsveiki (PD)
Parkinsonsveiki er einn af versnandi og algengustu taugahrörnunarsjúkdómum sem einkennist af nokkrum algengum klínískum einkennum eins og hægslætti, stífni, skjálfta og sumum óhreyfanlegum einkennum eins og þunglyndi, sinnuleysi og svefntruflunum [15]. Nýlega sýndu nokkrar skýrslur þátttöku hvatbera gena í meingerð PD.
Synuclein alfa (SNCA)
SNCA kóðar fyrir -Synuclein (-Syn), lítið fjölpeptíð sem samanstendur af 140 amínósýrum. Jafnvel þó að hlutverk þess sé ekki uppgötvað, hefur komið fram að það miðlar losun taugaboðefna á presynaptic endanum og hefur samskipti við himnur frumulíffæra, þar á meðal hvatbera. Athyglisvert er að -Syn hefur sýnt áhrif á uppbyggingu hvatbera og virkni þeirra[16]. Upphaflega var -Syn tengt við PD sem mikilvægan þátt í Lewy líkama [17].
Hækkuð magn villtgerða (WT) -Syn í stærra mæli leiða til PD-tengdra stökkbreytinga eins og E46K, H50Q og A53T sem framkallar in vivo og in vitro hvatbera sundrun og myndun hvarfgjarnra súrefnistegunda (ROS). Ennfremur er -Syn bundin við hvatbera-tengdar himnur (MAM), sérstök uppbygging sem myndar tengi milli hvatbera-endoplasmic reticulum (ER) og er mikilvæg fyrir stjórnun frumudauða og Ca2+ merkja. Stökkbreytt -Syn reyndist minnka bindingu við MAM og hækkun á sundrun hvatbera, sem bendir til hlutverks fyrir -Syn í stjórnun hvatbera formgerð [18, 19]. Stökkbreytt -Syn var tilkynnt sem ástæðan fyrir aðskilnaði hvatbera og ER við MAM, sem hindrar Ca2+ skipti og dregur úr ATP-myndun í hvatberum [20].
Að auki hefur nýleg rannsókn greint frá því að -Synalso hefur áhrif á lífmyndun hvatbera í gegnum peroxisomeproliferator-virkjaða viðtaka gamma coactivator 1- (PGC1) [21]. Í samræmi við það leiðir meðhöndlun á dópamínvirkum taugafrumum sem innihalda A53T með eiturefnum í hvatberum eins og S-nítrósýleringu á umritunarþáttum myocyte-specificenhancer factor 2C (MEF2C), til minnkaðrar lífmyndunar hvatbera með niðurstýringu á PGC1 [22]. -synuclein samloðun er sjúklegur eiginleiki sem er algengur fyrir PD, sem og aðra taugahrörnunarsjúkdóma, svo sem vitglöp með Lewy bodies (DLB), og fjölkerfisrýrnun (MSA) sem eru sameiginlega kallaðir "-synucleinopathies" [22].
Leucine-ríkur endurtekinn kínasi 2 (LRRK2)
Hjá mönnum kóðar LRRK2 genið fyrir leusínríkan endurtekinn kínasa 2 (LRRK2) sem einnig er kallaður mandarín og PARK8 er kínasaensím [23, 24]. Stökkbreyting í LRRK2 veldur penetrant autosomal dominant tegund PD og er algengasta orsök ættgengt PD. LRRK2 er tegund próteinkínasa sem er margvirk og LRRK2 stökkbrigði hafa sjúkdómsvaldandi virkni sína með því að auka kínasavirkni. Stökkbreytti LRRK2 getur stuðlað að því að hækka hvatbera eiturefni, ROS framleiðslu og galla í gangverki hvatbera eins og sýnt er á mynd 1 [22, 25]. Í viðbót við þetta leiðir algeng arfblendn stökkbreyting, 2877510G→A til sjálfvakinnar PD. Þessi arfblendna stökkbreyting leiðir til myndun glýsíns í serín amínósýruskipti við kódon 2019(Gly2019Ser) [22].
Vacuolar próteinflokkunartengd prótein 35 (VPS35)
Tengsl VPS35 og PD sáust fyrst í evrópskum PD árgöngum með sögu um sjálfsofnæmisvaldandi arfleifð [26-28]. Lykilhlutverk VPS35 í hvatberum er stjórnun hvatbera gangverki með samskiptum við hvatbera samruna/klofnuprótein. Margar rannsóknir hafa greint frá því að stökkbreyting í VPS35 geti kallað fram sundrun hvatbera, sem leiðir til taugahrörnunar [29, 30]. Burtséð frá þessu var greint frá því að aukin víxlverkun dínamínlíks próteins (DLP) 1 við VPS35 stökkbrigði, styður breytingu á hvatbera DLP1 fléttunni í gegnum hvatbera-afleidda blöðruháða flutning ýmissa flétta til leysisóma til niðurbrots. Athyglisvert er að oxunarálag hækkar VPS35-DLP1 milliverkunina, sem einnig sést að aukist hjá óreglulegum PD sjúklingum [30].
Coiled-coil-helix-coiled-coil-helix lén 2 (CHCHD2)
Nýlega hefur verið greint frá því að CHCHD2 stökkbreyting valdi síðbúna, sjálfsfrumna ríkjandi PD í þremur japönskum fjölskyldum [31]. Hvatbera millihimnuprótein CHCHD2 sýnir virkni í kjarna og hvatberum. Við eðlilegar aðstæður er CHCHD2 bundið hvatbera fléttu IV og stökkbreyting á CHCHD2 hefur sýnt minnkaða hvatbera fléttu IV virkni, sem leiðir til sundurgreiningar hvatbera og aukningar á ROS framleiðslu [32, 33]. Athyglisvert var að CHCHD2 fannst sem flytjast í kjarnanum og virkar sem umritunarþáttur við streituskilyrði. Ennfremur sýndu nokkur líkön sem tjá stökkbrigði tengd PD einnig lífefnafræðilega og uppbyggingu hvatbera frávik sem leiddu til hreyfivandamála og dópamínvirkrar taugahrörnunar. Stökkbreytta CHCHD2 leiðir til skerðingar á starfsemi hvatbera sem leiðir til framvindu PD [34].
Parkín prótein gen (PARK2)
Parkín prótein í mönnum er kóðað af PARK2 geninu. Stökkbreytingar í PARK2 geninu valda Parkinsonsveiki, sérstaklega sjálfhverfa víkjandi unglinga Parkinsonsveiki. Parkin er frumubundinn E3 ubiquitin ligasi. Markprótein fyrir niðurbrot próteasóma eru alhliða af Parkin [35, 36]. Parkín gegnir lykilhlutverki við að viðhalda heilbrigðum hvatberum með því að stjórna lífmyndun þeirra og niðurbroti í gegnum hvatbera [36]. Fjarlæging á skemmdum hvatberum úr heilbrigðu hvatberalauginni gerir kleift að niðurbrot þeirra í gegnum sjálfsát lýsosomal ferilinn með ferli hvatbera. Parkin er einnig þekkt fyrir að stjórna virkni hvatbera polby hvatbera lífmyndunarreglu [37]. Við eðlilegar aðstæður kemur það í veg fyrir niðurbrot parkin interaction hvarfefnisins (PARIS), sem leiðir til umritunarvirkjunar á kjarnaflutningi PGC1 og hvatbera tengdra gena [38]. Í samræmi við það auðveldar tap á Parkin virkni PARIS að safna og bæla lífrænni hvatbera, sem leiðir til galla í starfsemi hvatbera.
PTEN-framkallað kínasi 1 (PINK1)
Stökkbreytingar í PINK1 eru mjög þekktar algengar orsakir autosomal víkjandi PD snemma. PINK1, sem gegnir mikilvægu hlutverki við að koma jafnvægi á hvatberaheimastöðu, skerðir nokkra þætti hvatberalíffræði, þar á meðal formgerð, niðurbrot og mansal [39-41]. Útbreiddasta hlutverk PINK1 er í hvatbera hvatbera, sem stuðlar að því að fjarlægja skemmda hvatbera með því að virkja og ráða Parkin [42]. PINK1 virkjar Parkin með tveimur leiðum: (1) trans-virkjun með fosfórýleringu á ubiquitin við S65 og frekari bindingu við Parkin og (2) beinni Parkinfosfórun við S65. Tap á PINK1 leiðir til margvíslegrar truflunar á starfsemi hvatbera í músum, frumumódelum og Drosophila [41]. Þetta leiðir aðallega til taps á PINK1 hvatvef. Stökkbreytt PINK1 prótein leiðir til þróunar á óviðeigandi samanbrotnum próteinum í hvatberum. Stökkbreytingar í threonine/serine kínasaléni PINK1 hafa fundist hjá Parkinsonsjúklingum [39, 43]. Nokkrar rannsóknir hafa verið greint frá því að PINK1 sé hvatberastaður og þetta gæti sýnt verndandi áhrif á frumur sem verða fyrir áhrifum af stökkbreytingunum, sem leiðir til aukinnar næmis fyrir frumuálagi. Þetta gefur til kynna bein tengsl milli meingerðar PD og hvatbera [39].
ATPase katjón flytur 13A2 (ATP13A2)
Ensím sem finnast í mönnum, líklega katjón sem flytur ATPase 13A2, tekur aðallega þátt í flutningi tvígildra umbreytingarmálmkatjóna [44]. MutantATP13A2 veldur Kufor-Rakeb heilkenni (KRS). Það er anautosomal víkkandi PD unglingum [45]. ATP13A2 hvatberastarfsemi var fyrst viðurkennd við truflun á starfsemi hvatbera í KRS-sjúklingafleiddum húðtrefjum [46]. Nokkrar rannsóknir hafa einnig greint frá því að ATP13A2-skortur líkön sýna truflun á starfsemi hvatbera, minni ATP framleiðslu, aukna ROS framleiðslu og aukna sundrun hvatbera eins og sýnt er á mynd 1. Að auki leiðir afnám Zn2+ efnaskipta til leysisvandamála, sem leiðir enn frekar til gallaðrar hvatvefs. Þetta sýnir að tengdar leiðir taka þátt í meingerð PD [47, 48].
Alzheimerssjúkdómur (AD)
Alzheimerssjúkdómur (AD) er mjög algengur og hamlandi taugahrörnunarsjúkdómur sem er form heilabilunar á aldrinum [49]. Tíðni þess eykst með aldrinum og er þar með verulegt lýðheilsuáhyggjuefni. Á seinni stigum AD kemur fram alvarlegt minnistap og alvarleg taugahrörnun er augljós [50].
Amyloid prótein forveri (APP)
Mjög varðveitt og fornt prótein APP er undanfari, sem framleiðir amyloid beta (A ), fjölpeptíð sem inniheldur 37 til 49 amínósýruleifar. Í heila Alzheimerssjúklinga sást amyloid fibrillar form A sem er amyloid plaques [51]. Stökkbreytingar í APPgeninu valda ættgengni viðkvæmni fyrir Alzheimerssjúkdómi. Greint hefur verið frá því að APP tvítekningar eða APPstökkbreytingar sem staðsettar eru í kringum klofningsstaðinn leiða til heildaraukningar á framleiðslu A tegunda sem veldur snemma-byrjun Alzheimers sjúkdóms (EOAD) [51].
Presenilín
Presenilin, undirþáttur -secretasa, er ábyrgur fyrir APP-skurðinum. A -secretasi getur stöðvað APP á mörgum stöðum innan próteins, sem leiðir til myndun A af mismunandi lengd um Alzheimerssjúkdóm; 40 og 42 amínósýrur langar [52, 53]. Greint hefur verið frá því að A 42 hafi meiri möguleika á að mynda skellur í heilanum en A 40. Stökkbreytt presenilín leiðir til hækkunar á hlutfalli A 42 framleiðslu samanborið við A 40. Þessi stökkbreyting leiðir einnig til minnkunar á amyloid forvera próteins amyloids. -peptíðmyndun [54]. Tap inpresenilínvirkni veldur ófullkomnu niðurbroti amyloid-peptíðsins sem stuðlar að aukinni varnarleysi heilans og verður því orsök EOAD [55].
AvaII16390
Erfðamengi hvatbera mannsins inniheldur AvaII á ókóðandi svæði. Tíðni AvaII16390 í heila Alzheimers var rannsökuð [50]. DNA raðgreiningin á AvaII16390 hefur sýnt að meginbreytingin á röðinni var C til T umbreytingarstökkbreyting í stöðu 5 á AvaII staðnum [56]. Aukin tíðni AvaII16390 í Alzheimer heilanum getur stuðlað að myndun oxunarefna. Sumar rannsóknir fundu engin áberandi tengsl á milli aldurs einstaklingsins og tíðni AvaII16390 [57].
Cýtókróm c oxidasi CO1 og CO2
Cýtókróm c oxidasi (CO) er eingöngu kóðaður af tveggja hvatbera genum, CO1 (undireiningar I) og CO2 (undireiningar II). Það kom í ljós að cýtókróm c oxidasavirkni minnkaði í útlægum vefjum og heila, sérstaklega hjá sjúklingum með AD-sjúklinga sem komu seint [58]. Hærri tíðni sértækra misvísandi stökkbreytinga í hvatbera CO1 og CO2 genum voru AD sýndi sterk tengsl milli genanna og AD. Stökkbreytt hvatbera DNA sameind leiddi í ljós minnkun á CO virkni og aukinni framleiðslu á ROS [59]. Greint hefur verið frá því að CO galli gæti tekið beinan þátt í fjölda atburða sem leiða til AD. Þeir greindu aftur að einkennalaus börn AD-mæðra höfðu fleiri þessar stökkbreytingar en börn AD-feðra. Þessar stökkbreytingar eru í erfðum móður [60].
16S rRNA
Hvatbera 16S rRNA breyting hjá flestum AD-sjúklingum er að íhuga mögulega ástæðu fyrir þátttöku sinni í AD en frekari rannsóknir eru nauðsynlegar til að skýra hugsanlegt hlutverk rRNA stökkbreytinga í meingerð. Eitt af hugsanlegum hlutverkum erfðabreytinga er að trufla eðlilega tRNA verndarvirkni [61].
Apólípóprótein E (APO E)
APO E samanstendur af þremur mismunandi ísóformum eins og apoe2, e3 og e4 sem eru mismunandi í 299 amínósýrukeðjum [62]. Tilvist APO E e4 samsætunnar hefur í för með sér talsverða hættu á síðkomnum AD, sem getur verið óreglubundið eða ættgengt [63]. Heilinn APO E er helsti kólesterólberinn sem tekur þátt í sjúkdómnum kólesteróldyshomeostasis [64]. Núverandi rannsóknir benda til þess að hækkun á kólesterólinnihaldi auki hættuna á að fá AD [65].
Huntington sjúkdómur (HD)
Huntingtons sjúkdómur (HD) er ómeðhöndlaður, seint byrjandi, hægt versnandi, taugahrörnunarsjúkdómur sem orsakast af erfðafræðilegum stökkbreytingum sem leiðir til stækkaðs fjölglútamíns (polyQ) sem engin hentug meðferð er nú tiltæk fyrir [66, 67]. HD er auðkennt af ataxíu, chorea og vitglöpum [68]. Önnur tegund af peptíð sem hefur 23 aa þekkt sem P42 sýnir verndandi virkni með því að koma í veg fyrir polyQ-hHtt samloðun [69]. Þá tekur taugasjúkdómafræðileg flokkun HD-sjúkdóms til 5 flokka (0–IV). Meðal allra flokkanna er flokkur IV talinn vera alvarlegri sem sýnir aukið tap á taugafrumum [70].
Huntington (Htt) gen
Htt er 3144 amínósýrur sem innihalda prótein með mólmassa um það bil 350 kDa, alltaf til staðar í heila og útlægum vefjum [71]. Htt er aðallega að finna í frumulíffærum eins og umfrymi, ásamt hvatberum [72]. Hlutverk Htt próteins er ekki vel þekkt en ýmsar rannsóknir sýna að það gæti gegnt mikilvægu hlutverki í þróun taugafrumna [66, 73]. Huntingtonprótein er nauðsynlegt til að stjórna axonal flutningi blaðla, þar með talið heila-afleiddur taugakerfisþáttur (BDNF) [74].
Byggingargen hvatbera (Drp1, Fis1, Mfn1, Mfn2 og Opa1)
Mismunandi kraftar eins og klofnun og samruni eru ábyrgir fyrir því að breyta formgerð hvatbera [75]. Ýmis byggingargen í hvatberum eru einnig þekkt sem mótunarprótein vegna þess að þau bera ábyrgð á að viðhalda réttri formgerð hvatbera [76]. Sindurefnasín hvatberar virkja Dynamin-tengt prótein 1(Drp1) og hvatberaklofnun 1 (Fis1) prótein sem eru ábyrg fyrir hvatberaklofnun.
Hvatbera samrunaprótein eru Mfn1 (mitofusin 1), Mfn2 (mitofusin 2) og Opa1 (sjónrýrnun 1) sem eru GTPase próteinin [77]. Aukin tjáning klofnunarpróteina sem og minnkuð tjáning samrunapróteina getur verið ástæðan fyrir breytingunni á hvatberavirkni sem leiðir til taugaskemmda í HD heila [78].
Friedreich's ataxia (FA)
Taugahrörnunarröskunin Friedreich's ataxia (FRDA) er sjálfhverf víkjandi röskun hjá unglingum sem orsakast af stökkbreytingum í frataxíni, hvatberapróteini sem virkni þess er enn umdeild [79]. Það er um það bil 1 af hverjum 50,000. Dysarthria, versnandi ataxía, beinagrindskekkjur, pýramídaeiginleikar, ofstækkun hjartavöðvakvilla og ofviðbrögð eru helstu klínísku einkenni FA [80]. Sumar staðfestar skýrslur sýna að hvatberaensím eins og pýrúvat glútamat dehýdrógenasa, -ketóglútarat dehýdrógenasa og dehýdrógenasavirkni minnkar í FA frumum [81-83].
Frataxín
Ataxía Friedreichs stafar af stökkbreytingu á 210 amínósýrupróteini sem kallast frataxin [84]. Þótt nákvæmlega hlutverkið sé ekki að fullu skilið, getur það verið mikilvægt fyrir rétta starfsemi hvatbera. Helsta orsökin felur í sér endurtekna þrí-kirni GAA stækkun innan innrauða frataxín gensins [85]. Greint hefur verið frá auknu járninnihaldi í hvatberum sem bendir til þess að frataxín gegni stóru hlutverki í flutningi þeirra á [86]. Stökkbreytt frataxín leiðir til skorts á aconitasa og hvatbera Fe-S (járn-brennisteins) öndunarensíma í FA [87].
Niðurstaða
Það eru nokkrir þættir sem geta valdið taugahrörnunarsjúkdómum eins og PD, AD, HD og FRDA. Meðal allra þessara gegnir truflun á starfsemi hvatbera mikilvægu hlutverki í orsökum og meingerð þessara sjúkdóma. Þess vegna beinist þessi grein aðallega að orsakasambandi milli genatengdrar truflunar á hvatberum sem leiðir til þróunar á taugahrörnunarsjúkdómum eins og sýnt er í töflu 1. TA frekari rannsóknir eru nauðsynlegar til að skýra hugsanlegt sjúkdómsvaldandi hlutverk mtDNA stökkbreytinga. Örar framfarir í þessari tegund þekkingar hafa skapað óviðjafnanlegt og frábært tækifæri til að rannsaka truflun á starfsemi hvatbera í taugahrörnunarsjúkdómum. Þetta skapar einnig tækifæri fyrir rannsóknir og þróun lyfja eða meðferða sem miða á hvatbera-gena, en stökkbreyting þeirra leiðir til myndunar taugahrörnunarsjúkdóma.
Skammstafanir
ATP: Adenósín þrífosfat; NAD: Nikótínamíð adenín dínúkleótíð; FAD: Flavín adenín dínúkleótíð; TCA: Tríkarboxýlsýra; RNA: Ríbonucleicacids; PD: Parkinsonsveiki; AD: Alzheimerssjúkdómur; HD: Huntington-sjúkdómur; FRDA: Friedreichs ataxía; -Syn: -synúkleín; WT: Villigerð;ROS: Hvarfgjarnar súrefnistegundir; MAM: Himnur tengdar hvatberum; ER: Endoplasmic reticulum; MSA: Margfeldisrýrnun; DLB: Heilabilun með Lewy-líkama; DLP: Dynamin-líkt prótein; PGC1: Proliferator-activatedreceptor gamma coactivator 1-; MEF2C: Myocyte-sértækur enhancer factor2C; LRRK2: Leucine ríkur endurtekinn kínasi 2; VPS35: Vacuolar prótein flokkun tengt prótein 35; CHCHD2: Coil-helix-coiled-coil-helix lén 2;PARK2: Parkin 2; PARIS: Parkin víxlverkandi hvarfefni; PINK1: PTEN-inducedkinase 1; ATP13A2: ATPasi 13A2; APP: Amyloid prótein forveri;A: Amyloid beta; CO: Cýtókróm c oxidasi; rRNA: Ríbósómal ríbónkjarnasýra; APOE: Apólípóprótein E; PolyO: Polyglutamine; Htt : Huntington;Drp1: Dynamin-tengt prótein 1; Fis1: Fission 1; Mfn1: Mitofusin 1;Opa1: Optric rýrnun 1; Tomm40: Translocasi ytri himnu 40;CypD: Cyclophilin D; GAA: Gúanín-adenín-adenín.
AÞakkirÁ ekki við
Framlag höfunda
VM lagði sitt af mörkum við gerð aðalefnis. Hann gerði víðtæka bókmenntakönnun og tók saman innihaldið. NW lagði sitt af mörkum við gerð tölur og töflur. PT lagði sitt af mörkum til að athuga handrit og leiðrétta málfræðivillur. MU lagði sitt af mörkum við gerð myndarinnar. AU lagði sitt af mörkum við frágang handritsins og leiðréttingu þess. MK lagði sitt af mörkum við frágang efnis, gerð steypuhandrits og skýringarmynd efnis. BT lagði sitt af mörkum til að athuga handrit og leiðrétta málfræðivillur. Allir höfundar hafa lesið og samþykkt lokahandritið.
Fjármögnun
Á ekki við
Aðgengi gagna og efnis
Á ekki við
Yfirlýsingar
Siðfræðisamþykki og samþykki til þátttöku
Á ekki við
Samþykki fyrir birtingu
Á ekki við
Samkeppnishagsmunir
Höfundar lýsa því yfir að þeir hafi engra hagsmuna að gæta.
Upplýsingar um höfund
National Institute of Pharmaceutical Education and Research, Hyderabad, Telangana 500037, Indlandi. 2Springer Nature Technology and PublishingSolutions (SNTPS), Pune, Indlandi. 3Smt. Kishoritai Bhoyar College of Pharmacy, Kamptee, Nagpur, Maharashtra 441002, Indlandi. 4SNJB's Shriman SureshdadaJain College of Pharmacy, Nemi Nagar, Chandwad, Nashik 423101, India.5Smt. Kishoritai Bhoyar College of Pharmacy, Kamptee, Nagpur, Maharashtra441002, Indlandi.
Heimildir
1. Lin MT, Beal MF (2006) Vanstarfsemi hvatbera og oxunarálagssjúkdómar í hjartarótum. Náttúra 443(7113):787–795
2. Beal MF (1995) Öldrun, orka og oxunarálag í taugahrörnunarsjúkdómum. Ann Neurol 38(3):357–366
3. DiMauro S, Schon EA (2003) Sjúkdómar í hvatberum í öndunarfærum. N EnglJ Med 348(26):2656–2668
4. Mao P, Reddy PH (2010) Er MS-sjúkdómur hvatberasjúkdómur?Biochim Biophys Acta 1802(1):66–79
5. Chomyn AA (2003) G MtDNA stökkbreytingar í öldrun og frumudauða. BiochemBiophys Res Commun 304(3):519–529
6. Wallace DC, Ruiz-Pesini E, Mishmar D (2003) mtDNA breytileiki, loftslagsaðlögun, hrörnunarsjúkdómar og langlífi. Cold Spring Harb SympQuant Biol 68:471–478
7. McKenzie M, Liolitsa D, Hanna MG (2004) Hvatberasjúkdómur: stökkbreytingar og aðferðir. Neurochem Res 29(3):589-600
8. Aruoma OI, Kaur H, Halliwell B (1997) Súrefni sindurefna og mannsjúkdómar. JR Soc Health 111:172–177
9. Sullivan PG, Brown MR (2005) Öldrun hvatbera og truflun í Alzheimerssjúkdómi. Prog Neuropsychopharmacol 29(3):407–410
10. Grazina M, Pratas J, Silva F, Oliveira S, Santana I, Oliveira C (2006) Erfðagrunnur Alzheimers vitglöp: hlutverk mtDNA stökkbreytinga. Genes Brain Behave5:92–107
11. Zhu X, Smith MA, Perry G, Aliev G (2004) Hvatberabilun í Alzheimerssjúkdómi. Am J Alzheimers Dis Other Demen 19(6):345–352
12. Cha MY, Kim DK, Mook-Jung I (2015) Hlutverk hvatbera DNAmutation á taugahrörnunarsjúkdómum. Exp Mol Med 47(3):e150–e150
For more information:1950477648nn@gmail.com
