Innsýn í meingerð taugahrörnunarsjúkdóma: Áhersla á vanstarfsemi hvatbera og oxunarálag 1. hluti

Ágrip: Eftir því sem íbúar eldast eykst tíðni taugahrörnunarsjúkdóma. Vegna mikillar rannsókna hafa mikilvæg skref í skýringu á sjúkdómsvaldandi föllum verið gerð og bentu verulega á vanstarfsemi hvatbera og oxunarálag.

Með stöðugum framförum fyrir nútíma læknisfræði og lífskjör, eru meðalævilíkur manna að lengjast og lengjast, sem þýðir líka að öldrun þjóðarinnar er að verða alvarlegri og alvarlegri. Þótt aldraðir þurfi að glíma við mörg heilsu- og lífsvandamál er minnistap ekki endilega eitt af þessum vandamálum.

Reyndar eru margir aldraðir með frábært minni. Þeir geta ekki aðeins viðhaldið daglegu lífi sínu, heldur einnig notað lífsreynslu sína til að leysa vandamál. Varðandi minnið þá halda margir að þetta sé vegna aldurs, en í rauninni er þetta bara misskilningur.

Rannsóknir hafa sh er engin bein tengsl beprovides tap og öldrun íbúa. Hvort sem það er ungt eða gamalt, heilinn okkar hefur getu til að gera við sig sjálfan, svo framarlega sem við æfum reglulega getum við bætt minni okkar. Minnkun á minni aldraðra er meira vegna þess að heili þeirra er ekki fullreyndur, sem leiðir til heilahrörnunar.

Við getum gert nokkrar ráðstafanir til að styrkja minnið, eins og að æfa heilann með ýmsum athöfnum eins og lestri, ritun, málun, ferðalögum og félagslífi. Að auki getum við líka fylgst með mataræði og lífsstílsvenjum, svo sem að viðhalda góðum svefngæðum, jafnvægi í mataræði og forðast óheilbrigða hegðun eins og reykingar eða drykkju.

Þess vegna ættum við ekki að leggja áherslu á hnignun í minni vegna öldrunar þjóðarinnar, heldur ættum við að vera virkari við að æfa og viðhalda heilanum. Með því að bæta minni okkar getum við verndað heilsu okkar og frjálst líf. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche getur bætt minnið verulega, því Cistanche er hefðbundið kínverskt lækningaefni með mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Áhrif Cistanche koma frá hinum ýmsu virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýru, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð o.fl. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilsu heilans á ýmsan hátt.

Smelltu á vita 10 leiðir til að bæta minni

Hins vegar er tiltæk meðferð við Alzheimerssjúkdómi, Parkinsonsveiki og amyotrophic lateral sclerosis aðallega einkennabundin, gefur minniháttar ávinning og í mesta lagi hægir á framgangi sjúkdómsins.

Þó að lyf sem beittu truflun á starfsemi hvatbera og oxunarálagi í forklínísku umhverfi hafi gefið uppörvandi niðurstöður, mistókust klínískar rannsóknir eða báru ófullnægjandi niðurstöður. Líklegt er að við klíníska greiningu séu sjúkdómsvaldandi föllin fullkomin og verulegur fjöldi taugafruma hefur þegar hrörnað, sem gerir það ómögulegt fyrir hvatbera-miðaðar eða andoxunarsameindir að stöðva eða snúa ferlinu við.

Þar til frekari rannsóknir munu veita skilvirkari sameindir, getur heilbrigður lífsstíll, með nóg af andoxunarefnum í fæðu og forðast utanaðkomandi oxunarefni frestað upphafi taugahrörnunar, á meðan ættgeng tilfelli geta notið góðs af erfðaprófum og árásargjarnri meðferð sem hafin er á forklínísku stigi.

Lykilorð: truflun á starfsemi hvatbera; oxunarálag; andoxunarefni; Alzheimerssjúkdómur; Parkinsonsveiki; amyotrophic lateral sclerosis.

1. Inngangur

Öldrun tengist röð af lífeðlisfræðilegum annmörkum og mismikilli vitrænni skerðingu, sem er einnig stór áhættuþáttur fyrir taugahrörnunarsjúkdóma eins og Alzheimerssjúkdóm (AD), Parkinsonsveiki (PD) eða amyotrophic lateral sclerosis (ALS) [1].

Upp úr gífurlegu magni rannsókna sem miða að því að afhjúpa öldrun og taugahrörnun komu nokkrir hlutir úr púsluspilinu, en við eigum enn langt í land með að ná heildarmyndinni. Hins vegar virðist sem oxunarskemmdir af völdum sindurefna og truflun á starfsemi hvatbera gegna stóru hlutverki í báðum ferlum.

2. Venjuleg öldrun

Öldrun heilans á sér stað á sameinda-, frumu- og vefjafræðilegu stigi [2]. Það tengir lægri efnaskiptavirkni taugafrumna, fíngerðar breytingar á uppbyggingu taugafrumna í nokkrum taugarásum, auk taugarýrnunar, óeðlilegra frumubeina, uppsöfnun flúrljómandi litarefna og hvarfgjörnra stjarnfruma og örfrumna [3,4].

Rannsóknir benda til þess að undirstúkan hafi upphaf og stjórn á hægfara hnignun orkuefnaskipta alls líkamans [5,6]. Með seytingu taugahormóna, tengingum við innkirtlakerfið og vörpun orexinergic kjarna til netvirkjunarkerfisins [5], stjórnar undirstúkan streitustigum, efnaskiptum, svefni og hefur áhrif á huglægt skynjuð lífsgæði og stofnun félagslegra tengsla [5] 7–9].

Hrörnun á kjarnanum getur auk þess stuðlað að dægurtruflunum og skertum svefni [10-12]. Takmörkun á svefni getur valdið því að eiturefnaúrgangsefni úr taugafrumum safnast fyrir og takmarka taugamyndun í öldruðum heila, sem kveikir í vítahring sem eykur taugahrörnunarferlið [13].

Viðbótarþættir stuðla að minnkandi efnaskiptum heilafrumna. Umbrot heila byggir aðallega á stöðugu framboði glúkósa og súrefnis í gegnum blóðflæðið og, að takmörkuðu leyti, á laktati [14].

Upptaka glúkósa í taugum er miðluð af glúkósaflutningsefnum (GLUT), eftir það er honum breytt í glúkósa-6-fosfat (G6P) með hexókínasa. Sem slík truflar framboð á ATP, eftir súrefnisframboði og oxandi fosfórun hvatbera (OXPHOS), glúkósaupptöku [5,15].OXPHOS framleiðir töluvert meira magn af ATP samanborið við glýkólýsu [16,17].

Við öldrun geta skert efnaskipti stafað af truflun á starfsemi hvatbera og minni ATP nýmyndun, sem og æðabreytingum sem leiða til takmarkaðs súrefnisframboðs.

Hátt frumuorkueyðsla í taugakerfinu, notuð til taugamótunarsendinga (um 80% af orkunotkun heilans) [18,19], synaptogenesis og taugamótaklipping [18,20] tengir mikla myndun hvarfgjarns súrefnis tegundir aðallega af rafeindum sem leka úr hvatbera rafeindaflutningskeðju (ETC).

Ekki er hægt að hlutleysa óhóflega myndun sindurefna með andoxunarvörnum og leiðir til oxunarálags, sem tengist öldrun síðan á fimmta áratugnum, þegar Harman lagði til að skemmdir á lífsameindum af völdum sindurefna, eins og próteina, lípíða og DNA, valdi myndun lífefna- og lífeðlisfræðileg virkni við öldrun [21].

Reyndar hafa rannsóknir sýnt fram á breytta samsetningu fosfólípíða í heila aldraðra manna og dýra ásamt aukinni myndun malondialdehýðs (merki um lípíðperoxun), sem myndar útfellingar tengdar lipofuscini í taugakerfi [22], og hækkuðum karbónýlleifum (merki um próteinoxun) [ 23].

Að auki dregur öldrun úr varnarkerfum andoxunarefna, eins og stjarnfrumu glútaþíonkerfisins [24], sem eykur enn frekar oxunarálag [2]. Hvatberar verða fyrir röð aldurstengdra breytinga eins og sundrun eða stækkun [25], aukið DNA hvatbera (mtDNA) ) oxunarskemmdir [26], sýna truflanir á öndunarfærum [27] og kalsíumjafnvægi [28].

Þessar breytingar tengjast lækkun á innanfrumu NAD+ stigum sem skerða virkni NAháðra ensíma eins og sirtuins (SIRT) og histon deacetylasa [29,30]. Sirtuins eru mjög þróunarlega varðveitt ensím sem taka þátt í stjórnun á líftíma og öldrun í mismunandi lífverum, frá ger til spendýra [31].

Hjá spendýrum eru SIRT 3, 4 og 5 staðsett í hvatberum, SIRT 2 í frumu og SIRT 1, 6 og 7 eru staðsett í kjarnanum [32]. Rannsóknir hafa sýnt að SIRT 1, aðallega í undirstúku, er lykilmaður sem stjórnar öldrun og langlífi hjá spendýralífverum [33,34].

Stytting á telómerunum, sem stuðla að litningastöðugleika við afritun frumna [35], var upphaflega litið fram hjá því að hafa mikilvæg áhrif á heilann þar sem taugafrumur eru í meginatriðum postmitótic frumur sem ekki lengur endurtaka sig.

Hins vegar hefur þessari skoðun verið mótmælt með því að sýna fram á frumuhringsvirkni í 10–20% taugafrumna í heilaberki heilbrigðra öldrunarheila og í AD [36,37], sem og með nærveru taugastofnfrumna í undirslegs- og undirkornasvæðum, í choroid plexuses og heilahimnur [38]. Að auki fjölga glial frumur (sérstaklega microglia) virkan, þar sem telómerar styttast smám saman eftir hverja frumuafritun [39].

Öldrun framkallar einnig bólgusvipgerð þar sem, til að bregðast við stökkbreytingum og DNA skemmdum, frumur kjarnaþáttur-KB (NF-kB) umritun æxlisdrepsþáttar- (TNF-) og ýmissa bólgueyðandi interleukína (IL-1, IL) -6, IL-8) [40].

ROS gegna mikilvægu hlutverki í þessu ferli, þar sem þeir fosfóra og brjóta niður IκB, sem binst og óvirkir NF-κB [41]. Lítið magn af ROS hefur frumkvæði að boðun til að lifa af, virkjaður NF-KB bælir c-Jun N-enda kínasa (JNKs) og apoptosis og hækkar andoxunarefni og and-apoptotic gen eins og mangan superoxidedismutase (MnSOD) [42].

Hins vegar virkjar hár ROS styrkur NF-KB í gegnum prótein kínasa og kemur af stað frumu streitu boðleiðum. Skemmdar taugafrumur breyta þjónujafnvægi í millivefsrýminu og leiða til losunar cýtókína og virkja þar með microglia [43,44].

Þrátt fyrir að TNF- gegni mikilvægu hlutverki í námi og mýkt í taugamótun [45], mun óhófleg örvun á taugamótum valda hrörnun á taugamótum og virkniskerðingu, einkennandi fyrir öldrun og taugahrörnun [46].

Að auki framkalla bólgusvörun aðra umritunarþætti, svo sem merkja- og virkjunarumritun (STAT-1) og peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR), en sá síðarnefndi gegnir mikilvægu hlutverki í lífmyndun hvatbera [47] .

Sem slík getur seytingarsvipgerðin sem tengist öldrun (SASP), sérstaklega í stjarnfrumum, kallað fram nokkra aldurstengda taugahrörnunarsjúkdóma [48].

3. Hvatberar í heilanum

Mikil efnaskiptavirkni í heila byggir aðallega á oxandi fosfórun fyrir ATP framleiðslu. Hins vegar gegna hvatberum einnig öðrum mikilvægum aðgerðum í heilanum.

Stöðug boð leiða til stöðugra breytinga á kalsíumþéttni umfrymis og hvatbera í samvinnu við endoplasmic reticulum hafa afgerandi hlutverk í að stjórna taugaboðum með því að stuðla kalsíum í presynaptic endanna og stjórna sómató-dendritic kalsíumgildum [49,50]. Ennfremur stjórna hvatberar frumuhringnum og stjórna frumudauða [51].

Til þess að framkvæma þessar fjölbreyttu aðgerðir er viðhald á hæfni hvatbera afar mikilvægt, sem krefst skilvirkra gæðaeftirlitsaðferða [52], sem næst með lífgerð hvatbera og klofnun (aðskilnaður eins frumulíffæris í tvö eða fleiri dótturlíffæri, nauðsynleg til að búa til frumur sem skiptast eða vaxa með fullnægjandi fjöldi hvatbera), samruna (ferli þar sem hvatberar deila mikilvægum þáttum) og hvatbera (útrýming skemmdra hvatbera áður en þeir leiða til frumudauða allrar frumunnar) [53,54].

Þar að auki verða hvatberar að vera í verslunum til að veita orku um allt öxuna [2].

3.1. Hvatbera öndunarkeðja og ROS framleiðsla

Hvatbera hefur svampkennda ytri hvatberahimnu (OMM), sem gerir frjálsa hreyfingu lítilla jóna og óhlaðna sameinda, og ógegndræpa innri hvatberahimnu (IMM), sem umlykur hvatbera fylkið.

Milli IMM og OMM liggur millihimnurýmið [55]. Hvatbera rafeindaflutningskeðjan (ETC) samanstendur af nokkrum próteinfléttum sem staðsettar eru í IMM sem nota rafeindir sem fjarlægðar eru með minnkað nikótínamíð adenín dínúkleótíð (NADH) og flavínadenín dinúkleótíð (FADH2) úr Krebs hringrásinni til að dæla róteindum úr fylkinu inn í millihimnurýmið. búa til hugsanlegan halla yfir IMM, sem verður notaður í síðasta skrefi OXPHOS til að mynda ATP [56].

Til þess að virka rétt verða þessar fléttur að vera settar saman með samanbrotnu IMM (hvatbera cristae) í sérstaklega stillt mannvirki [57]. Jafnvel við venjulegar aðstæður lekur 1-2% af heildarsúrefnisneyslu og myndar ROS [58].

Að minnsta kosti átta hvatberasvæði geta myndað ROS, þar sem fléttur I, II og III eru aðal þátttakendurnir [55,59]. Með lípíðperoxun, próteinoxun og DNA skemmdum getur ROS sem myndast valdið breyttri starfsemi hvatbera og aukið hraða af ROS framleiðslu, sem náði hámarki hrörnun taugafrumna [60,61].

3.2. Hvatbera og frumukalsíumjafnvægi

Kalsíum tekur þátt í mörgum taugafrumum, svo sem aðgreiningu, losun blöðru og taugamótaflutningi, eða frumudauða og lifun [62,63]. Tímabundnar sveiflur í umfrymis Ca2+ virka sem annar boðberi.

Magn ókeypis frumusýru Ca2+ er í nanómólum, en utanfrumumagn er millimól. Kalsíumflæði á sér stað í gegnum bindilstýrð eða spennustýrð kalsíumgöng (VGCCs), en Ca2+ getur einnig losnað úr Ca2+ birgðum í frumum, þar á meðal hefur endoplasmic reticulum (ER) lykilhlutverk [64]. Binding örva við inositol 1,4,5-þrífosfat (IP3) viðtaka eða við ryanodinviðtaka (RyRs) veldur losun á Ca2+ frá ER [65].

Hins vegar, til þess að aukningin á umfrymis Ca2+ sé stutt, þarf að hreinsa kalsíum hratt út með kalsíumflæði, bindast Ca2+-buffarpróteinum [66] eða taka upp í ER eða hvatbera [62] .

Ca2+ útstreymi er náð með plasmahimnunni Ca2+-ATPasa, sem dælir Ca2+á móti styrkleikahallanum á meðan ATP er vatnsrofið, og Na+/Ca2+ skiptanum (NCX) ), sem treystir á natríumhallann til að pressa út Ca2+ [67].

ER Ca2+ upptaka fer fram af ATP-háða sarco-endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase (SERCA) [68], en hvatbera Ca2+ upptaka er miðlað af spennuháðri anjónsértæku rásprótein (VDCA), sem miðla Ca2+ flutningi inn í millihimnurýmið, þaðan sem IMM-staðsettur hvatbera Ca2+ uniporter (MCU) flytur kalsíum frekar inn í hvatbera fylkið.

Aukning á kalsíum í hvatberum virkjar ETC dehýdrógenasana og ATP framleiðslu [69]. Hins vegar getur kalsíumofhleðsla breytt möguleikum hvatberahimnu, opnað hvatbera permeability transition pore (MPTP) og leitt til losunar cýtókróm c [70].

Sem slíkur verður styrkur Ca2+ hvatbera að vera fínstilltur.

Hvatbera Na+/Ca2+ skipti staðsettur í IMM, og kallaður NCLX vegna þess að hann getur einnig skipt Li+ fyrir Ca2+, þrýstir Ca2+ út úr hvatberafylki með því að nota rafefnafræðilega hallann af Na+[71], á meðan Ca2+ er pressað út úr millihimnurýminu með Na+/Ca2+ skipti 3 og VDACs [72]. Mynd 1 sýnir aðferðirnar sem taka þátt í frumukalsíumjafnvægi.

Mynd 1. Innanfrumu kalsíumjafnvægi. Innstreymi Ca2+ í frumu er miðlað af spennustýrðum kalsíumrásum (VGCC), bindilstýrðum kalsíumrásum (LGCC) og, í undantekningartilvikum, með öfugri virkni natríum/kalsíumskipta (NCX).

Að auki getur Ca2+ losnað úr ER eftir að inositol-1,4,5-trífosfat (IP3) bindist sértækum viðtökum (IP3R) eða ryanodinviðtaka (RyR).

IP3 er myndað með bindingu bindla við plasmalemma Gprótein-tengda viðtaka, sem virkjar fosfólípasa C til að kljúfa fosfatidýlinosítól 4,5-bífosfat, sem leiðir til annars boðberans IP3.

Umframfrymiskalsíum er fjarlægt með útstreymi í gegnum NCX og plasmahimnuCa2+ ATPase (PMCA) og upptöku í ER af sarcoendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase (SERCA).

Hvatbera bufferscytosolic kalsíum í gegnum hvatbera kalsíum uniporter (MCU) og þrýstir út umfram Ca2+ í gegnum Na+/Ca2+skiptarinn (NCLX). Að auki virka frumubundin Ca2+ bindiprótein (CBP) sem merkjaboðar.

Við að stjórna innanfrumu Ca2+ styrkleika, hafa hvatberar samskipti við ER í gegnum hvatbera tengdar ER himnur (MAMs) [73], örlén þar sem OMM er aðeins 10-100 nanómetrar frá ER [74,75].

Þessi svæði eru auðgaðir ininositol 1,4,5-þrífosfatviðtakar (IP3Rs) [76] sem mynda starfrænar fléttur með VDACs í gegnum chaperone, Grp75 (glúkósastýrt prótein 75), sem tilheyrir hitasjokkprótein 70 fjölskyldunni [77 ].

IP3R-Grp75-VDAC fléttur stjórna Ca2+ flutningi frá ER til hvatbera [74]. Aðlögun ER á hvatbera er stjórnað af fosfófúrín súru klasaflokkunarpróteini 2 (PACS2) [78]. Fækkuð snertistaður milli ER og hvatbera af völdum PACS2 eyðingar leiðir til sundurgreiningar hvatbera og frumudauða [79].

PACS2 er virknitengt fosfatidýlserínsyntasa-1 (PSS1), ensím sem er staðsett í MAM sem miðlar flutningi lípíða milli ER og hvatbera [80]. PACS2 og PSS1 reyndust stýrt í AD erfðabreyttum músum sem og mannasjúklingum með seint byrjað AD [74,81]. Nokkrum öðrum þáttum MAMs sem taka þátt í kalsíumjafnvægi og merkjafalli hefur verið lýst, svo sem:

- Bap31 (B-frumuviðtakatengd prótein 31), sem hefur samskipti við OMM prótein Fis1 [82];

- VAPB (Vesicle-associated membrane protein-associated protein B), sem hefur samskipti við OMM prótein tyrosine fosfatasa-víxlverkandi prótein 51 [83];

- Sig-1R (Sigma non-opioid intracellular 1-viðtaka 1), aðstoðarmaður sem binst Grp78;við ER streituskilyrði, greinir Grp78 sig frá ER lípíðflekunum og virkjar óbrotið próteinsvar (UPR) [ 84,85];

- Próteinkínasa-líkur endoplasmic reticulum kínasi (PERK), sem, þegar hann er virkjaður, dregur úr nýmyndun próteina þar til uppsafnaða óbrotna próteinið er hreinsað [86].

3.3. Hvatbera Dynamics

Hvatberar eru kraftmikil frumulíffæri sem geta stillt fjölda þeirra, lögun, stærð og staðsetningu í umfryminu með vandlega jafnvægi milli tveggja andstæðra ferla: samruna hvatbera og klofnunar [87].

Klofnun er stjórnað af tveimur próteinum: Drp1 (dínamín-tengt/líkt prótein 1) og Dnm2 (dynamín 2) [88]. Upphafsskrefið er að vefja endoplasmic reticulum um hvatberana og minnka þvermál þess síðarnefnda úr 300-500 nm í um 150 nm [89]. Staðbundin tengsl afritunar mtDNA við ER-hvatbera snertistaðina útskýrir mtDNA dreifingu í afritunarlíffærum [90].

Í kjölfarið á þessu skrefi er frumufrumu próteinið Drp1 ráðið til þegar merkta þrengingarstaðarins á OMM og bundið við fosfólípíðhimnuna með aðlögunarpróteinum eins og MFF (mitochondrial fission factor) og hvatbera gangverksprótein 49 og 51 (MiD49 og MiD51) [91].

Eftir Drp1 nýliðun myndast hringlík uppbygging í kringum hvatberana [92], eftir það eykur GTP vatnsrof þrengingu hvatberahimnunnar [87].

Lokaskrefið er ráðning á Dnm2, GTPase sem safnast saman á merktum stað og lýkur klofningsferlinu [93]. Þrenging og skipting IMM er kalsíumháð og á sér stað á ER-hvatbera snertistöðum, hugsanlega jafnvel áður en Drp1 nýliðun er [94].

Hvatberasamruni er hið gagnstæða ferli, þar sem himnur tveggja hvatbera sameinast, sem leiðir til einnar hvatbera og gerir kleift að deila nauðsynlegum þáttum á milli frumulíffæranna tveggja.

Ferlið er stjórnað af tveimur öðrum próteinum með GTPase virkni, Mfn1 og Mfn2 (mítófusín 1 og 2) fyrir samruna OMM, á meðan samruni IMM er undir stjórn annars GTPase, OPA1 (sjónrýrnun 1) [95].

Eftir tengingu tveggja hvatbera (miðlað í gegnum GTP lénin), auka tvö aðliggjandi OMM snertiflötur þeirra fylgt eftir með samruna þeirra vegna GTP vatnsrofs, síðari breytinga á byggingu og fáliðun Mfns [96].

Eftir OMMsamruna er IMM samruni miðlað af IMM innsettu OPA1, sem hægt er að kljúfa með tveggja himnubundnum málmpróteasum, OMA1 og YME1L, sem leiðir til tveggja hámólþunga brota (L-OPA1) og þriggja styttri brota (S-OPA1) [97] .

Samspil L-OPA1 við cardiolipin, sett í IMM, skiptir sköpum til að knýja fram himnusamruna [98]. Jafnvægið á milli OMA1 eða YME1L klofnunar á OPA1 stjórnar hvatberaklofi [99].

Örvun OXPHOS framkallar YME1L klofnun á OPA1 og hvatberasamruna, en OPA1 klofnun með OMA1 er streituviðbrögð og getur einnig valdið sundrun í hvatbera [87].

For more information:1950477648nn@gmail.com