Aptamer forrit í taugavísindum hluti 3

3.2.2. PD Meðferðir

Til að létta einkenni Parkinsonsveiki (PD) voru valdir tveir 58-kirnislangir DNAaptamerar sem eru sértækar fyrir manna -syn með Kd gildi á nanómólarbilinu (2,4 nM og 3,1 nM).

Parkinsonsveiki er langvinnur og framsækinn taugasjúkdómur sem kemur aðallega fram sem stífleiki í útlimum, skjálfta og hreyfitruflanir en getur einnig haft áhrif á minni sjúklingsins. Hins vegar ættum við ekki að festast í neikvæðni, þar sem það eru nokkrar leiðir til að bæta minni hjá fólki með Parkinsonsveiki.

Í fyrsta lagi er líkamsrækt áhrifarík leið til að bæta vitræna hæfileika og hugsunarfærni hjá fólki með Parkinsonsveiki. Rannsóknir hafa sýnt að hófleg hreyfing getur hjálpað til við að bæta vitræna hæfileika og vinnsluminni hjá sjúklingum með Parkinsonsveiki. Þetta er vegna þess að hreyfing getur ýtt undir blóðrásina og súrefnisbirgðir, þar með aukið fjölda og tengingar taugafrumna í heilanum og styrkt "mýkt" taugafrumna og þar með bætt minni.

Í öðru lagi getur bætt svefngæði einnig bætt minni hjá sjúklingum með Parkinsonsveiki. Svefn er mikilvægt tímabil fyrir heilann til að treysta og laga minningar og fólk með Parkinsonsveiki finnur oft fyrir svefnleysi. Þess vegna getur það stuðlað að betri hvíld og betri minnisgetu að búa til rólegt, þægilegt umhverfi fyrir svefn og viðhalda reglulegri svefnáætlun.

Að auki gæti fólk með Parkinsonsveiki íhugað minnisbætandi aðferðir eins og að búa til lista og skrifa minnispunkta. Þessar aðferðir geta hjálpað fólki með Parkinsonsveiki að stjórna minnisverkefnum sínum og upplýsingum betur, sem leiðir til betri minnisgetu.

Að lokum ætti einnig að hvetja fólk með Parkinsonsveiki til þátttöku í félagsviðburðum og hópstarfi. Þessi reynsla getur hjálpað sjúklingum að halda huganum virkum og örvuðum, bæta sjálfstraust þeirra og sjálfsálit og takast þannig betur á við minnisvandamál Parkinsonsveiki.

Á heildina litið, þó að Parkinsonsveiki geti haft áhrif á minnisgetu, getur það hjálpað sjúklingum að bæta minni sitt og vitræna virkni með réttri aðferð til að efla líkamsrækt, bæta svefn, beita minnisfærni og hafa virkt félagslíf. Og viðhalda jákvæðu viðhorfi til lífsins. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola getur líka stjórnað jafnvægi taugaboðefna eins og aukið magn asetýlkólíns og vaxtarþætti. Þessi efni eru mjög mikilvæg fyrir minni og nám. Að auki getur Cistanche deserticola einnig bætt blóðflæði og stuðlað að súrefnisgjöf, sem getur tryggt að heilinn fái nægileg næringarefni og orku og þar með bætt heilaþrótt og úthald.

Smelltu á vita leiðir til að bæta minni þitt

Þessar aptamer minnkuðu á áhrifaríkan hátt samloðun in vitro og innanfrumu niðurbrot á -syn var aukið af báðum aptamerum. Truflun á starfsemi hvatbera og frumugalla vegna oftjáningar þessa próteins var þar af leiðandi bjargað [107].

Sami hópur rannsakaði in vivo áhrif þessara aptamera. Til að færa aptamerana í gegnum BBB pakkuðu þeir aptamerunum í exosomes með yfirborðstjáðum taugasértækum hundaæðisveiru glýkópróteinum (RVG) peptíðum.

Þeir sáu að -syn uppsöfnun og taugasjúkdóma- og hegðunarbrestur minnkaði og hreyfiskerðing batnaði í músamódeli [108]. Þrátt fyrir að þessi rannsókn leggi áherslu á meðferðarmöguleika aptameranna, þarf fleiri rannsóknir til að miða á önnur PD-tengd prótein, svo sem DJ-1, LRRK2, DRP-1 og Rab GTPasa, auk -syn.

3.3. Multiple sclerosis

Multiple sclerosis (MS) er sjálfsofnæmissjúkdómur þar sem mýelínslíður sem umlykja taugafrumur í heila og mænu eyðileggjast. Framgangur sjúkdóms er mjög ófyrirsjáanlegur og brotnar í meðferð á síðari stigum.

Einkennandi meinafræði sjúkdómsins eru óeðlileg virkjun á örverum og stjarnfrumum, sem leiðir til fákorna og hrörnun taugafrumna.

Þó að engin árangursrík lækning sé til eða greining á sjúkdómnum er fjöldi MS-sjúklinga í heiminum meiri en 2,5 milljónir [109]. Sérstakir lífvísar sem gætu greint MS snemma í framvindu þess eru ekki fáanlegir, bólgueyðandi meðferðir hafa brugðist og þær koma aðeins í veg fyrir köst.

3.3.1. MS greiningu

Hugsanleg lausn á greiningarvandamálinu kom frá rannsókn á sjúklingum með MS og heilbrigðum sjálfboðaliðum þar sem viðmiðunartæki sem notuðu breyttar DNA-aptamer (SOMAscan®) til að mæla meira en 1000 prótein í heila- og mænuvökva.

Um það bil helmingur af 431 einstaklingum var notaður sem þjálfunarsett og hinn helmingurinn sem staðfestingarsett til að prófa forspárgetu auðkenndra lífmerkjaþyrpinga. Þessi blinda skjár greindi stjarnfrumuþyrping 8 (SERPINA3, MMP7, CLIC1 og GZMA) og örglíuþyrping 2 (TNFRSF25 og DSG2) hækkuð í MS og hafði marktæka fylgni við alvarleika MS [110].

Stjörnufrumuþyrpingin 8 prótein skarast við þau sem tilkynnt var um að tengdust taugaeitruðum (A1) stjarnfrumum og sýnt var fram á að þau seyttust in vitro af einkjarna frumum í útlægum blóði til að bregðast við lípópólýsykru, bólguörvun. fyrir afmýleningu getur einnig verið grundvöllur fyrir greiningu MS.

Lýst var líflýsandi föstum fasa og samlokugerð örprófi til að greina sjálfsmótefni tengd MS ómannlegu sermi. Þessi prófun er byggð á samloku milli tveggja RNA aptamers sértækra formyelíns grunnpróteina sjálfsmótefna, annars vegar aptamer sem tengist yfirborði og hins vegar tengist ljóspróteininu, obelíni, sem fréttaritari.

Notkun greiningarinnar innihélt 91 sermissýni frá MS-sjúklingum og var borið saman við 86 sermissýni frá heilbrigðum einstaklingum. Miðað við móttakara-rekstrarferilinn, með svæði undir ferlinum 0.87, var klínískt þröskuldsgildi skilgreint sem 64% næmi og 94% sértækni.

Neikvætt forspárgildi (NPV) 96% og líkindahlutfall 10,96 styður greiningargildi þessarar greiningarprófunar fyrir MS próf [111].

3.3.2. MS meðferðarfræði

Sýnt var fram á að binding náttúrulegra IgM mótefna við oligodendrocytes stuðlar að endurmýlingu á miðtaugakerfisskemmdum í músum [112]. Hins vegar eru IgM mótefni takmörkuð til notkunar in vivo til að meðhöndla MS vegna stærðar þeirra, margbreytileika og ónæmingargetu.

Þess vegna er mjög áhugavert að uppgötva litlar sameindir sem eru sértækar fyrir mýlildi og geta verið notaðar til meðferðar við endurmýleningu. Í þessu skyni var auðkennt 40-núkleótíð DNA aptamer, LJM-3064.

Inndæling í kviðarholi leiddi til eflingar endurmýringar í miðtaugakerfisskemmdum í músum. Það er mikilvægt að hafa í huga að LJM3064 er með G-quadruplex sem myndar gúanósínríka röð. Í annarri rannsókn var sama LJM-3064 aptamer virkjuð með karboxýlsýru og samtengd amínhópum exosomesyfirborðsins.

Sýnt var fram á að þessi samtenging stuðlar að útbreiðslu tegundar glial frumna, oligodendrocytes, sem gegna mikilvægu hlutverki í mýelínslíðurmyndun. Þegar frumurnar voru gefnar kvenkyns músum var bólgusvörun bæld og sár í miðtaugakerfi minnkað.

Kerfið býður upp á nýja nálgun með áhrifaríkum klínískum veruleika til að stjórna alvarleika MS með hjálp LJM-3064aptamers [113]. Þannig getur LJM-3604 verið valkostur við einstofna mótefni fyrir MS-meðferð [114,115].

3.4. Amyotrophic Lateral MS

Sýnt hefur verið fram á vanstjórnun eða breyting á tjáningu viðtaka í ýmsum sjúkdómum. Óeðlilega virkir AMPA viðtakar, sem tengjast amyotrophic lateral sclerosis (ALS), eru hugsanlegir lyfjaframbjóðendur fyrir ALS meðferð.

RNAaptamer AN58, alinn upp gegn GluR2Q flip AMPA viðtakanum, hamlaði viðtakan samkeppnishæft. Nanómólar sækni þess er betri en NBQX, einn af bestu samkeppnishemlum sem nú eru. AN58 sýndi mesta sækni í GluR2 og meiri sértækni fyrir GluR4 meðal allra AMPA viðtaka undireininga. Í stuttu máli er AN58 hugsanlegur hemill með nM sækni GluR2 AMPA viðtaka [116].

Annað einkenni ALS meinafræði er eitruð uppsöfnun TAR DNA bindandi próteins 43 (TDP-43). Samspil TDP-43 við RNA hefur í för með sér stjórnun á umritun, skeytingum, flutningi og þýðingu RNA. Zacco o.fl. sýnt fram á að hægt er að nota innfædda samstarfsaðila TDP-43 til að hindra samsöfnun þess.

Þessi hömlun á sér stað á lengdarháðan hátt, þannig að styttri oligo truflar samansöfnunina betur en langir. Rannsókn þeirra gefur til kynna möguleikann á að auka próteinleysni með því að nota náttúruleg samskipti sem hægt er að aðlaga sem nýja meðferðaraðferð [117].

3.5. Huntington sjúkdómurinn

Huntingtons sjúkdómur (HD) er ólæknandi arfgengur ND, sem skerðir hreyfi- og vitræna starfsemi. Huntingtin (HTT) prótein er nauðsynlegt fyrir þróun taugafrumna; þó leiða sumar stökkbreytingar til þróunar á HD meinafræði. Aukning á fjölda CAG endurtekningar leiðir til lengingar á pólýglútamín teygju af HTT og breytir því í eitrað prótein, sem veldur HD.

Svipað og AD og PD, er hömlun á próteinsamruna vænleg aðferð til að hægja á eða stöðva framvindu HD [118]. Eins og áður hefur komið fram koma aptamer, sem eru lítil til ónæmisvaldandi og óeitruð, fram sem öflugir frambjóðendur til að trufla prótein-prótein samskipti og hamla eitruðum próteinsamruna í slíkum sjúkdómum. RNA aptamerar með mikla sækni voru valdar gegn einliða mHTT (51Q-HTT) og sýndar hindrar á áhrifaríkan hátt samloðun þess in vitro.

Slík hömlun dró úr oxunarálagi í rauðum blóðkornum (RBCs) og tengist minni leka á þíóflavíni völdum flúrljómun frá lípósómum.

Tilvist aptamera bjargaði innfrumugalla og hindraði bindingu glýseraldehýðs-3-fosfat dehýdrógenasa með því að safna mHTT í gerlíkani af Huntington's. Sum þessara aptamera þekktu ekki hið ósjúkdómsvalda, 20Q-HTT, og sumar jók fjölda mHTT í leysanlegu broti ger.

Þegar þeir voru samtjáðir, jókst tveir vel heppnaðir aptamerar skilvirkni þess að hindra samloðun og bættu lifun frumna. Þessi rannsókn gefur til kynna að notkun aptamers gæti verið raunhæf aðferð til að hægja á HD [119].

Lpolygamyamyl teygjurnar valda smávægilegum breytingum á HTT 3D uppbyggingu sem breytir virkni þess. Óbein mótun á viðkomandi byggingu með því að nota þetta ílanga svæði á próteininu gæti veitt aðra nálgun við meðferð.

G-quadruplex-myndandi DNA aptamer (MS1 til MS4) sem binda mHTT minnkuðu marktækt virkjun með mHTT á basal histon H3 lysine 27 trimethylation (H3K27me3) virkni polycombrepressive complex 2 (PRC2) í taugafrumuforfrumum (NPC) frá einstaklingi með en ekki í NPC frá heilbrigðum einstaklingi [120].

Með þessari rannsókn var DNA aptamerum beitt með góðum árangri til að miða frekar á mHTT og stilla virkni þess. Þessi tvö dæmi gefa nýjar aðferðir sem byggjast á uppbyggingu til árangursríkrar meðferðar á mHTT eiturverkunum.

3.6. Prjón sjúkdómur

Smitandi spongiform heilakvillar (TSE) eru tegund taugahrörnunarsjúkdóms sem hefur áhrif á ECT spendýr. Meinafræðilegi efnið sem tengist þessum sjúkdómum er misfolded prion protein (PrP).

Sameindaaðferðin(ir) sem leiða til byggingarbreytinga sem hylja frumu PrP (PrPC) yfir í sjúkdómsvaldandi breytileika (PrPSc) eru aðeins skildir að hluta, þar sem algengasta tilgátan er sú að sameinda cofactor, sem virkar sem hvati, styður umskipti frá PrPC til PrPSc [121]. Þrjár G-quadruplex-myndandi aptamer raðir voru auðkenndar fyrir mismunandi gerðir afPrP [122].

Greint var frá því að þessi fjórflokkar hefðu mikla sækni og sérhæfni gagnvart PrP (Kd: 62 nM-630 nM) og veika sækni í PrP- fáliðuna sem líkir eftir frumstigi PrPSc myndunar. Með ýmsum greiningum, þar á meðal ITC, SPR og CD litrófsgreiningu, var binding með mikilli sækni fyrir PrP tengd quadruplex uppbyggingu, ture og PrP enddomains voru nauðsynlegar fyrir aptamer bindingu.

Þessi rannsókn gaf einnig vísbendingar um gagnkvæma vindhvörf á kjarnsýru og próteini við samskipti þeirra. quadruplepunwinding virkni PrP var framkvæmt af innra ómótaða N-enda léninu og DNA-efnin ýttu undir þróun PrP skipulagða C-enda lénsins.

3.7. Heilaæxli

Heilaæxli eru meðal banvænustu tegunda krabbameins. Til dæmis missa um tveir þriðju hlutar fullorðinna sem greinast með glioblastoma (tegund heilakrabbameins) lífinu innan tveggja ára. Heilaæxli eru einnig algengustu og banvænustu af öllum föstum æxlum barna.

Börn sem lifa af þessi æxli þjást einnig oft af langtímaafleiðingum nauðsynlegra læknisfræðilegra inngripa, svo sem skurðaðgerða og lyfjameðferða. Glíóma (glioblastoma, ependymomas, astrocytomas og oligodendroglioomas) mynda næstum 80% allra illkynja frumæxla í heila.

Glioblastoma multiforme (GBM) er algengasta tegund frumstjarnfrumuæxla sem er næstum 60% allra heilaæxla hjá fullorðnum [123]. Gliosarkmein, afbrigði af GBM, er mjög árásargjarn illkynja form heilaæxlis með meinvörpum.

Þrátt fyrir að tækni sem byggist á formgerð æxlis (td segulómun, vefjasýni úr vefjameinafræði) til að greina gliosarkmein frá öðrum GBM, er fyrstu greining þessa árásargjarna sjúkdóms enn léleg og lifun sjúklinga eftir greiningu er yfirleitt innan við eitt ár.

Að auki eru hefðbundnar meðferðaraðferðir fyrir GBM, eins og geislameðferð, krabbameinslyfjameðferð og samsetningar þeirra, ekki árangursríkar. Óeðlileg virkni æxlisfrumna og viðnám þeirra gegn krabbameinslyfja- og geislameðferð eru helstu ástæður fyrir hærri dánartíðni GBM [124].

Þannig væri það verulegt framfarir að uppgötva sérstakar sameindir sem miða að gliosarkmeini fyrir snemma greiningu og meðhöndlun eins og hömlun á GBM frumuvirkni og auknu geislanæmi [125].

3.7.1. Heilamyndgreining

Meðferð á heilaæxlum er krefjandi fyrir lækna vegna sértækrar gegndræpi BBB [126]. BBB samanstendur af lagi sérhæfðra æðaþelsfrumna sem stjórna sameindaleiðum inn í heilavef og hindra inngöngu margra sameinda til að halda miðtaugakerfinu (CNS) í stöðugu ástandi.

Margvísleg tækni hefur verið þróuð til að komast í gegnum BBB. Ífarandi aðferðir eru byggðar á líkamlegu broti á BBB með því að nota tækni eins og ómskoðun, osmósu eða efnameðferð. Aðferðir sem ekki eru ífarandi trufla hins vegar ekki heilleika BBB heldur nota efni sem geta farið yfir BBB [127]. Myndgreining gerir kleift að fylgjast með eiginleikum heilans án ífarandi aðgerða.

Nýrri framfarir í myndgreiningu heilans gera kleift að rannsaka hið kraftmikla tengslamynstur milli mismunandi svæða, sem eru mikilvæg fyrir nám og minni. Heilamyndir veita upplýsingar um heilatengda sjúkdóma og geta verið búnar til með ýmsum aðferðum, þar á meðal segulómun (MRI), starfræn segulómun (fMRI) og positron emission tomography (PET) [128].

MRI er áhrifarík tækni sem veitir ekki ífarandi þrívíddarmyndir af lifandi lífverum. Skuggaefni, sem venjulega eru byggð á gadolinium (Gd3+)-fléttum, eru notuð til að gefa myndbirtu. DOPTA-Gd, kannski fyrsti sértæki MRI skuggaefnið, bregst við Ca2+ með breytingu á T1 merkinu og segulómun merki um Gdrelaxivity. Þrátt fyrir að önnur jónasértæk skuggaefni hafi verið þróuð síðan [129] eru þau enn ber og þörf er á fleiri skuggaefni sem gera myndgerð lítilla sameinda.

T1 slökunargeta Gd breytist með snúningsfylgnitíma hans, sem er fall af sameindamassa Gd-tengdu sameindarinnar. Kjarnsýruaptamer hafa möguleika á að nota í þessum tilgangi vegna þess að blending við complement er hægt að breyta með bindingu aptamer marksins.

Sem dæmi var adenósín aptamer tengt streptavidíni og blandað við styttri viðbótarfákima sem var tengdur við Gd. Í viðurvist adenósíns, brotnaði aptamerið aftur um stjörnumerki sitt og losnaði frá viðbótar Gd-frumkjörninu.

Þannig breyttist Gd frá því að vera tengdur stórri (~70 kDa) sameind yfir í litla (~4 kDa) sameind með tilheyrandi lækkun á slökun og þar af leiðandi aukningu á T1 [130].

For more information:1950477648nn@gmail.com