Músavefs-búnar kviðarholsátfrumur í samvægi, viðgerð, sýkingu og æxlismeinvörp 1. hluti

1. Inngangur

Kviðholið, sem og brjósthols- og gollurshússholið, myndast, úr fóstursúlunni, hola sem myndast við myndun fósturlíkamsveggsins, sem samanstendur af hryggplötu mesoderm og ectoderm, og þarmavegg, sem samanstendur af innyflum. plata mesoderm og endoderm.

Fósturvísa er mikilvæg uppbygging í fósturmyndunarferlinu og útlit hans markar fósturþroska inn á blastocyst stig. Á blastocyst stigi myndar fósturvísirinn vökvafylltan sekk sem kallast coelom.

Fósturvísirinn gegnir mjög mikilvægu hlutverki í fósturþroska. Það veitir fósturvísinum umhverfi til að næra og anda og það getur rekið úrgangsefni út. Að auki getur fósturvísisfóstrið einnig veitt fósturvísinum nokkra vernd. Það má segja að án líkamshols fósturvísisins geti fósturvísirinn ekki þróast eðlilega.

Aftur á móti er friðhelgi líka einn af mikilvægu þáttunum í þróun mannsins. Ónæmi getur verndað líkamann fyrir utanaðkomandi sýklum og vírusum og það getur líka hjálpað okkur að berjast gegn ýmsum sjúkdómum. Fyrir fósturvísa, þar sem ónæmiskerfið er ekki enn fullþróað, treystir fósturvísirinn á ónæmiskerfi móðurinnar til verndar.

Þótt fósturlíkamsholið og ónæmið kunni að virðast ótengd, er vissulega ákveðin tenging þar á milli. Nokkrar rannsóknir hafa sýnt fram á að umhverfið í fósturvísum gegnir hlutverki í þróun ónæmis. Til dæmis eru nokkrir vaxtarþættir í líkamsholi fósturvísisins, sem geta stuðlað að þróun ónæmiskerfisins. Að auki veitir vökvinn í líkamsholi fósturvísisins einnig næringu og vernd fyrir ónæmisfrumurnar.

Að lokum má segja að sambandið milli fósturvísa og ónæmis sé mjög náið. Kúlum fósturvísisins veitir gott umhverfi fyrir þroska fósturvísisins og það veitir einnig hagstæð skilyrði fyrir þróun ónæmiskerfisins. Þess vegna ættum við að þykja vænt um mikilvægi coelom fósturvísisins og einbeita okkur að því að vernda og efla friðhelgi okkar. Frá þessu sjónarhorni þurfum við að bæta friðhelgi okkar. Cistanche getur verulega bætt ónæmi, vegna þess að kjötaska inniheldur margs konar líffræðilega virka efnisþætti, eins og fjölsykrur, tveir sveppir, Huang Li, osfrv. Þessir þættir geta örvað ónæmiskerfið Ýmsar tegundir frumna í kerfinu, aukið ónæmisvirkni þeirra.

Smelltu á heilsuávinning af cistanche

Ferlið þar sem fósturvísisholan myndast hefur verið varðveitt frá frumstæðu superphyla Protostomia og Deuterostomia, þannig að hryggleysingjar af phyla Annelida, Mollusca, Echinodermata og Tunicata búa yfir seðilsholi sem jafngildir líffærafræðilega og þroskafræðilega sambærilegt fósturvísiscoelom,[2] sem myndar kvið-, fleiðru- og gollurshúshol við fósturþroska spendýra.

Kviðholið er þakið kviðhimnu, stærsta serous himna líkamans, með yfirborðsflatarmál sem er sambærilegt við húðina, sem samanstendur af mesóþeli, þekju af mesodermal uppruna, grunnhimnu og submesothelial bandvef.[ 3]

Kviðhimnur í kviðarholi klæðast innra yfirborði kviðveggsins, en kviðhimnur í innyflum aðlagast sermislögum líffæra innan kviðarhols.

Tvöfaldur fellingur á kviðhimnunni myndar hryggjarlið, sem tengir meltingarfæri kviðar við kviðvegginn og þjónar sem leið fyrir æðar, taugar og sogæða. Lítið rúmmál kviðvökva sem er seytt af mesóþelfrumum þjónar sem smurefni í kviðarholinu og kemur í veg fyrir vélrænan núning á milli kviðarlíffæra. Í músum var heildarmagn kviðvökva áætlað í tveimur nýlegum skýrslum vera um 50–100 μL í jafnvægi, [4,5] og var fullyrt að það væri mismunandi á milli karla og kvendýra (≈20 μL á móti ≈100 μL) og, í því síðarnefnda, að breytast á meðan á goshringnum stendur.[6] Frárennsli kviðvökvans inn í sogæðakerfið gerir kviðvökvanum kleift að endurtaka kviðvökva [7] og er náð í gegnum op í mesóþeli, sem kallast stomata, sem eru aðallega staðsett í þind og omentum.[3]

Omentum er fituvef í innyflum sem myndast við ofvöxt glóðarinnar og hýsir sérhæft æðakerfi og skipulagðan eitilvef, sem sagt er gegna mikilvægu hlutverki í vörn gegn kviðarholssýkingu.[8] Kviðvökvi sem rennur út í gegnum þindina safnast inn í sogæðablöðrur undir kviðarholi til að ná í þindinn sem safnar eitlum, sem renna niður í miðmætis eitla, en kviðvökvi sem rennur út í gegnum omentum safnast saman í eitilhúðinni, sem aftur safnast inn í meltingarveginn. tengist brjóstholinu í gegnum cisterna chyli.[3] Frárennsli kviðarholsins gerir kleift að stjórna kviðjafnvægi og endurrás hvítfrumna en eykur hættuna á sjúkdómsvaldi og æxlisfrumum með meinvörpum.

Kviðarholið er útsett fyrir tveimur meginsjúkdómum, sýkingu og æxlismeinvörpum, sem almennt tengjast háum dánartíðni, vegna þess að sýkla eða æxlisfrumur dreifist auðveldlega um líffæri innan kviðarholsins og líffærafræðilegum eiginleikum kviðarholsins sem hindrar mjög þróun skilvirkrar meðferðar gegn þessum sjúkdómum. Jafnvel þó að kviðarholið sé lokað rými, sem ekki er auðvelt að verða fyrir innrásarsýkingum eins og þeim sem komast inn í húð, lungu eða þörmum, geta kviðarholssýkingar komið upp vegna taps á heilleika þarmaveggsins (af völdum sára, kyrkingar á kviðsliti , botnlangabólgu eða æxlisvöxt), skorpulifur, kviðáverka fyrir slysni, kviðarholsskurðaðgerðir eða kviðskilun.

Kviðholið verður einnig fyrir áverkum í kviðarholi eða innyflum af völdum áverka, sýkingar eða kviðarholsaðgerða, sem geta leitt til kviðhols viðloðun. Fleiri sjúkdómar í kviðarholi eru ma - legslímuflakk í kviðarholi, sem felur í sér myndun utanlegsæðavefs í kviðarholi í tengslum við langvarandi bólgu - kviðsjárhimnubólgu, krónísk bólga í kviðhimnu af völdum sjálfsofnæmissjúkdóma, svo sem Crohns sjúkdóma og -. kviðviðloðun.[3,9,10]

Ónæmisvörn gegn kviðsýkingu og æxlismeinvörpum byggir á fyrstu línu staðbundinnar varnar sem studd er af ónæmisfrumum í kviðarholi, sem eru til staðar í kviðarholi í stöðugu ástandi, með meðfædda ónæmisskynjun og eiginleika sem bregðast við. Önnur lína ónæmisvarna í kviðarholinu er veitt af virkum einingum eitilvefs, tengdum fituvef sem staðsettur er í omentum, mesentery eða gonadal fitu, sem kallast fitutengdir eitilþyrpingar (FALCs), eða mjólkurblettir fyrir omental FALCs. .[8] FALCs hýsa burðarvirki svipað því sem er að finna í afleiddum eitillíffærum, þar á meðal netfrumu-undirstaða stroma, B- og T-frumuhólf, og sérhæfðar blóð- og sogæðaæðar, sem leyfa flutning hvítfrumna til og frá kviðarholi.[8]

Íbúar kviðhimnuónæmisfrumur innihalda vefja-íbúandi kviðarholsátfrumur, almennt nefndar stórar kviðarholsátfrumur (LPM) og B1 frumur. Nýlegar tilraunir hafa leitt í ljós að, fyrir utan aðal átfrumuvirkni þeirra, uppfyllir LPM mismunandi hómóstatíska, viðgerðar- og ónæmisfræðilega varnaraðgerðir, sem endurspegla áður óvænta starfræna mýkt.[11] B1 frumur í kviðarholi eru taldar meðfæddar B-frumur sem mynda náttúrulegt IgM og veita staðbundna ónæmisvörn gegn margs konar sýkla.

Að auki framleiða B1 frumur virkan IgM sem svar við veirum, bakteríum, sveppum og sníkjudýrum.[12] Fyrsta ónæmislínan í kviðarholi spendýra, sem byggir á átfrumu- og mótefnamiðluðum varnarháttum sem studd eru af LPM og B1 frumum, minnir á frumstæða varnaraðferðir sem haldnar eru uppi af mismunandi hópum coelomocytes sem eru til staðar í coelomic hola hryggleysingja.[ 13–15] Ónæmisvarnaraðferðir í seðlaholum hafa því verið mjög varðveittar í gegnum þróunina frá hryggleysingjum til hærri hryggdýra.

Í þessari endurskoðun ræðum við nýlegar vísbendingar sem hafa aukið þekkingu okkar á líffræði LPM með því að lýsa aðferðum við að skipta um staðbundið fósturvísis LPM með staðbundnum beinmerg monocyte-afleiddum LPMs (moLPMs), sem leiða til svipgerðar og hagnýtra LPM kynferðislegrar tvískiptingar, og afhjúpa hvernig LPM, laus í vökvaumhverfi í stöðugu ástandi, framkvæma viðgerðar- og ónæmisvarnaraðgerðir, með því að mynda segalíkar byggingar sem bregðast við kviðarholsskaða og mesóþelíum bundið kraftmikið LPM safn eftir bakteríusýkingu.

Þar að auki styðja nýlegar tilraunavísbendingar að kviðarholsæxli geti grafið undan LPM efnaskiptum, sem leiðir til öflunar æxlishvetjandi aðgerða sem engu að síður gætu snúist til baka með tilraunaaðferðum sem hindra æxlisframkallaða niðurrif á LPM virkni, sem gæti verið grundvöllur þróunarinnar nýrra ónæmislækningaaðferða gegn meinvörpum í kviðarholsæxli sem byggist á endurforritun átfrumna.

2. Auðkenni stór kviðarhol

LPM eru langlífir átfrumur sem búa í vefjum sem myndast meðan á fósturlífi stendur, þroskandi og virkni takmarkað við kviðarholið, öfugt við aðra kviðónæmisfrumuhópa sem eru sóttir í kviðarholið og endurhringast til annarra staða í stöðugu ástandi, og við meinafræðilegar aðstæður. Þar á meðal eru, í stöðugu ástandi, B1 frumur, sem ásamt LPM mynda yfirgnæfandi meirihluta frumna sem safnað er með kviðskolun, og lágt hlutfall af monocyte-afleiddum SPM (fyrir litla kviðarholsátfrumur), B2 frumur, T frumur, NK frumur , meðfæddar eitilfrumur og mastfrumur.[11]

Eins og fjallað er ítarlega um í þessari umfjöllun, hafa rannsóknir sem gerðar hafa verið á síðustu árum sýnt að LPM uppfyllir ekki aðeins kviðhimnubólga, heldur taka þeir einnig þátt í viðgerð á vefjaskemmdum af völdum bólgu og sýkingar og vörn gegn örverusýkingu. Þar að auki stuðla LPM að flestum kviðsjúkdómum, sérstaklega meinvörpum í kviðarholsæxli, en einnig að legslímubólgu í kviðarholi, sjálfsofnæmissárbólgu og viðloðun eftir aðgerð.

[16]

Að auki virðast átfrumur í vefjum sem eru staðsettir í sermisholum líkamans, sem samanstanda af LPM og vefjabúnum átfrumum sem eru til staðar í fleiðru- og gollurshúsholum, deila tjáningu umritunarþáttarins GATA6, hreinsunarviðtakans Tim4 og M. -CSF viðtaka CFSR1.[11,18] Að auki einkennast LPM fósturvísa sem búa í fósturvísum af tjáningu nokkurra frumuyfirborðsviðtaka sem endurspegla LPM homeostatic, viðgerðar-, stjórnunar- og varnaraðgerðir, þar með talið sameindir sem taka þátt í LPM viðloðun og staðsetningu, eins og ICAM -2 (CD102), CD11b, CD49f, CD73 og CD62P,[19] greiningu og fjarlægingu dauða frumna, eins og CD36, CD93, CD163, Tim4, MerTK, MARCO og MSR1,[4,16,20 -22] neikvæða stjórnun á virkjun átfrumna, sem tryggir bólgueyðandi úthreinsun apoptótískra frumna, eins og V-set immúnóglóbúlínsvæðis sem inniheldur 4 (VSIG4), [23] sýklabindingu, svo sem CD14, CD36 og SIGN-R1 (CD209b) )[11,24] og svörun við sýklum, eins og TLR4 og TLR7.[25,26] Dýrmætustu frumuyfirborðssameindir sem tjáðar eru af fósturvísa LPM eru teknar saman á mynd 1.

LPM tilheyra fjölskyldu átfrumna sem búa í vefjum, sem deila tjáningu gena sem tengjast kjarnaætterni sem ákvarðast á meðan á fósturlífi stendur, en öðlast vefsértæka umritunar- og virknieiginleika sem koma á fót við útsetningu fyrir vefsértækum örumhverfismerkjum, með tjáningu vefja -sérstakir umritunarþættir.[16,27] Í þessu sambandi er umritunarstuðullinn GATA6 nauðsynlegur fyrir LPM-sértæka genatjáningu, útbreiðslu og lifun LPM.[19,28,29] Þar af leiðandi, homeostatic, viðgerðar- og varnar-LPM. virkni var í hættu hjá músum sem skorti GATA6 í mergfrumur.[5,19,30] GATA6 tjáning er viðhaldið á ósjálfráðan hátt [27,31] og var lagt til, byggt á in vitro tilraunum, að hún yrði virkjuð með A-vítamín umbrotsefni retínósýra, í gegnum retínósýrukjarnaviðtaka.[19]

GATA6 tjáning yrði þannig mótuð af staðbundnu framboði retínósýru, sem styður hugmyndina um að GATA6-framkallað umritunarforrit LPMs sé afturkræf,[17] sem væri grunnurinn að starfrænni mýktleika LPMs, sem gerir kleift að LPMs til að skipta frá homeostatic yfir í viðgerðar- eða ónæmisvarnaraðgerðir þegar þörf krefur.

Í þessu sambandi, LPMs flutt inn í lungnablöðrurýmið niðurstýrði GATA6 og öðlaðist umritunarsnið lungnablaðra átfrumna.[27] Retínósýra sem virkjar GATA6 í LPM var fullyrt að framleidd væri af vöðvafrumum og kviðarholsfrumum.[19] Í samræmi við þessar athuganir var fullyrt að tjáning mesóþel- og trefjafrumafrumna á Wilms æxlis 1 (WT1) umritunarstuðli, sem knýr tjáningu tveggja hraðatakmarkandi ensíma sem stjórna retínólumbrotum, RALDH1 og RALDH2, [32] stjórna GATA6 tjáningu í LPM og í GATA6 plús staðbundnum átfrumum sem staðsettir eru í fleiðru- og gollurshúsholum, þar sem eyðing á WT1 plús frumum leiddi til mikillar minnkunar á þessum átfrumum, samhliða samhliða minnkun Raldh1 og Raldh2 umrita, [18] styður enn frekar hlutverk retínósýru við að viðhalda tjáningu GATA6, sem enn á eftir að sýna fram á formlega.

Sú staðreynd að í GATA6-skortum músum safnaðist CD11b auk átfrumna upp í mjólkurblettum, á meðan LPM var minnkað í kviðarholi,[19] styður þá tilgátu að retínóíðsýra sem seytist af stromal frumum í omentum viðheldur GATA{ {3}}knúið umritunarforrit í LPM, og myndi gefa í skyn að LPMs renni stöðugt aftur í gegnum omentum, en það á eftir að sýna fram á það formlega.

Retínsýra er bindill af retínóíð X viðtökum (RXRs), sem eru meðlimir í kjarnaviðtaka yfirfjölskyldu bindilháðra umritunarþátta, sem stjórna fitu- og glúkósaefnaskiptum og gegna lykilhlutverki í bólgu- og sjálfsofnæmissjúkdómum.[33] Athyglisvert er að mýs sem skortir RXR 𝛼 og 𝛽 sýndu djúpstæðan galla í nýbura LPM stækkun, og minnkaði lifun fullorðinna LPMs, vegna fitusöfnunar sem leiddi til apoptosis, sem leiddi í ljós að RXRs stuðla að stækkun og viðhaldi LPM. [34] ATAC-seq greiningar leiddu í ljós að Gata6 staðsetningin sýndi skert aðgengi að litningi í LPM sem skortir RXR, sem tengist lægri Gata6 genatjáningu, sem styður að RXRs stjórna GATA6-háð LPM umritunarkerfi.

Macrophage colony-stimulating factor (M-CSF eða CFS1) stjórnar skuldbindingu við átfrumnaættina og því er LPM aðgreining háð CFS1, eins og sýnt er fram á í beinþynningar (Csf1 op/op) músum sem hafa stökkbreytingu í Cfs1 geninu, sem leiðir til gölluð LPM þróun.[35] Þar að auki, byggt á in vitro prófunum, var greint frá því að mesóþelfrumur seyta CSF1 sem viðvarandi LPM fjölgun í mesóþelfrumu-LPM samræktum; transwell mælingar leiddu í ljós að útbreiðslu LPM minnkaði verulega þegar komið var í veg fyrir milliverkanir milli mesóþels og LPM, sem bendir til þess að snerting milli fruma hafi stuðlað að útbreiðslu LPM.[36] Hugmyndin að mesóþel-afleidd CSF1 sé nauðsynleg til að viðhalda LPM er enn frekar studd af nýlegri skýrslu sem sýnir að LPM var mjög minnkað í músum þar sem WT1 plús frumur skorti CFS1. [37] Hvort CSF1 af mesóþelfrumum stuðli að sjálfsendurnýjun LPM í stöðugu ástandi og/eða að LPM fjölgun meðan á bólgu stendur á eftir að kanna.

3. Uppruni stór kviðhimnubólga og endurnýjun í samvægi

LPM aðgreina sig á meðan á fósturlífi stendur og viðhalda sér með sjálfsendurnýjun á staðnum á fullorðinsárum. Í stöðugu ástandi, er fósturvísa LPM smám saman, en þó að hluta, skipt út fyrir seinni stigum fósturþroska með staðbundnum beinmergsmolum sem öðlast staðbundið fósturvísis LPM sjálfsmynd, en halda nokkrum umritunar- og virknieiginleikum sem tengjast uppruna þeirra.[38,39 ] Uppruni LPM frá fósturvísum er enn umdeildur þar sem greint var frá því að þau stafa annaðhvort af tvíþættu framlagi frá átfrumum úr eggjastokkum og lifrareinfrumum fósturs,[40] eða eingöngu frá lifrarfóstrum.[41] Samþætt líkan af uppruna og endurnýjun LPM er sýnt á mynd 2.

Útskipti á fósturvísa fyrir beinmerg einfrumu-afleidd vefja-búsett átfrumna, í jafnvægi, hefur verið lýst fyrir alla vefja-búsetta átfrumna þýði, nema microglia, Langerhans frumur og Kupffer frumur, eins og greint var frá af rannsóknarstofu Dr. F. Ginhoux. , með því að nota örlagakortlagningarlíkön byggð á tjáningu Ms4a3 gensins, sérstaklega tjáð af kyrninga-einfrumna forfrumum.[42] Hversu mikið er skipt út fyrir átfrumna sem eru unnin úr beinmergsmonocytum virðist í meginatriðum ráðast af aðgangi að sess og framboði.[43] Enginn átfrumnahópa sem búa í vefjum sýnir algjöra útskiptingu fyrir átfrumna sem eru unnin úr beinmerg, sem bendir til þess að jafnvægi náist í hverju líffæri á milli nýliðunar beinmergs einstofna, og fjölgunar og lifun á fósturvísum og beinmergs einstofna stofnuðum átfrumum. [42]

Þess vegna, á fullorðinsárum, er LPM lauginni haldið, í stöðugu ástandi, með blöndu af sjálfsendurnýjun á heimilisfósturvísum LPM og aðgreiningu og sjálfsendurnýjun á heimilisbundnum móLPM. Þar af leiðandi, í þessu handriti, nema annað sé tekið fram, vísar hugtakið LPM til fullorðinna LPM íbúa sem, í stöðugu ástandi, samanstendur af heimilisbundnum fósturvísum LPMs og búsettum moLPMs. Athyglisvert er að eftir kynþroska er hlutfall fósturvísa skipta um LPM hærra hjá körlum, þar sem LPM sýna meiri fjölgunarvirkni, eins og sýnt er með erfðafræðilegum örlagagreiningum frá rannsóknarstofum Dr. F. Ginhoux og Dr. S. Jenkins, sem engu að síður greint frá mismun á tíðni uppbótar.[39,42] Ginhoux og félagar[42] fundu hærra hlutfall móLPMs í heimabyggð hjá körlum við 8 vikna og 20 vikna aldur (≈25 prósent á móti 10 prósent og ≈50 prósent á móti 25 prósentum , í sömu röð).

Aftur á móti greindu Jenkins og félagar [39] frá því að ≈30 prósent af heimilisbundnum moLPMs greindust bæði hjá körlum og konum eftir 4 vikur, en eftir 16 vikur höfðu karlmenn hærra hlutfall heimilisfastra moLPMs (≈60 prósent á móti 30 prósent). Lagt var til að kynferðislega tvíbreytileg skipti með búsettum móLPMs yrði stjórnað af breytingum á kviðhimnu örumhverfinu sem myndast við kynþroska, óháð estrógenmagni og kviðfitu, [39] sem leiðir til ólíkrar misleitni LPM þýðisins. Kynbundinn munur á misleitni innan LPM þýðisins, sem og kynjamunur í kviðhimnu örumhverfinu, ákvarða marktækan umritunar- og virknimun á LPM þýðinu í karlkyns og kvenkyns músum, þó að RNA-seq greiningar á einfrumustigi hafi leitt í ljós. samsvarandi klasaeinkenni í karlkyns og kvenkyns LPM.

RNA-seq analyses, at the population level, of 10- to 12-week-old male and female mice LPMs indicated that 486 mRNA transcripts were differentially expressed (>1.5-falt) á milli kvenkyns og karlkyns LPM. 148 mRNA umritin sem voru meira tjáð í kvenkyns LPM, á þýðisstigi, samanstóð af genum sem tengjast fituupptöku og flutningi, eins og Apoe, Apoc1, Saa2 og Saa3, sem og genum sem tengjast ónæmisvörn. Hið síðarnefnda innihélt Timd4, Cxcl13, Tgfb2, komplementþátta genin C1qa, C3 og C4b og C-gerð lektínviðtakagenin Cd209a, Cd209b og Clec4g. [39] Aftur á móti, hjá körlum, voru genin sem voru meira tjáð af LPM tengd útbreiðslu og frumuhringatengdum ferlum, svo sem Cdk1, E2f2 og Mki67.

Athyglisvert er að kvenkyns mýs voru ónæmari fyrir bráðri lífhimnubólgu af völdum streptókokka í hópi B[44] eða Streptococcus pneumoniae sýkingu.[39] Þar sem CD209 (SIGN-R1) er mikilvægt fyrir lifun eftir sýkingu af völdum S. pneumoniae sýkingar með því að stuðla að skilvirkri bakteríuátfrumu og úthreinsun, [24] hefur verið haldið fram að kynháð ónæmi gegn lífhimnubólgu í bakteríum sé vegna meiri tjáningar hjá kvenkyns LPM. af CD209 og, að auki, af komplementþáttum og B1 frumunni sem nýtir chemokine CXCL13.[39] Í þessu sambandi var fullyrt að hærra ónæmi kvenna og ungbarna gegn blóðsýkingum tengdist aukinni CXCL13-háðri framleiðslu B1 frumna á náttúrulegum mótefnum.

4. Skipting á stórum kviðarholi af völdum bólgu

Greint var frá bólguviðbrögðum í kviðarholi af völdum dauðhreinsaðs bólguáreiti,[5,39,42,45,46] kviðarholsskurðaðgerða[39] eða bakteríusýkingar[47] sem orsakaði LPM frumudauða sem leiddi til fækkunar á fjölda LPM (þar á meðal íbúa fósturvísa LPMs og íbúa moLPM), þar sem umfang þeirra er í fylgni við alvarleika bólgu.[42,46] Endurheimt upprunalegu LPM safnsins á sér stað með útbreiðslu þeirra LPM sem eftir eru í búsetu [45] og skipt út fyrir LPM sem eru fengnar af bólgu monocytes (hér eftir ii-moLPMs fyrir bólgu-framkallaða moLPMs) eins og sýnt er með mismunandi tilraunaaðferðum, byggðar á örlagakortlagningarlíkönum, [42] vefjavernduðum beinmergshimnískum músum og ættleiðingartilraunum.[39,46]

Notkun tilraunalíkans sem byggir á framkalli vægrar bólgu, af völdum lágskammta zymosan (10 ug á mús), eða alvarlegrar bólgu af völdum háskammta zymosan (1000 ug á mús), og ættleiðingartilraunir til að rekja ii-moLPMs og meta hvernig bólguumhverfið stjórnar aðgreiningu þeirra, Jenkins og félagar lögðu til að hversu mikil skipta um staðbundna LPMs með ii-moLPMs, og að hve miklu leyti þeir síðar öðlast auðkenni og virkni staðbundinna LPMs ræðst af alvarleika bólgusjúkdómsins. ferli og umfang LPM dauða[46] (Mynd 2).

ii-moLPMs sem mynduðust eftir væga bólgu voru samhliða langvarandi LPMs sem eftir voru, en samkeppni við heimilisbundna LPM og breytingar á kviðhimnuumhverfi héldu þeim í afbrigðilegu virkjunarástandi og hindraði öflun staðbundinnar LPM svipgerð. Aftur á móti getur alvarleg bólga leitt til algerrar brottnáms LPM, sem eru að lokum skipt út fyrir ii-moLPM, sem öðluðust staðbundið LPM sjálfsmynd en héldu umritunar- og virkni ólíkum eiginleikum, ákvörðuð af uppruna þeirra, kviðbólgu og tíma. -búsetu.[46] Svipgerð ii-moLPMs var lagt til að samanstanda af innri merkjum sem ákvarðast af uppruna þeirra, svo sem CD62L og Semaphorin 4a, merkjum þar sem tjáning er stjórnað af samkeppni við íbúa LPM en eru endurforrituð með tímanum, eins og GATA6, MHCII og CCR5, og merki sem tengjast dvalartíma, óháð samkeppni við íbúa LPM, eins og Tim4, CD209b og VSIG4. Umtalsverður hluti gena sem eru tjáð á mismunandi hátt af staðbundnum LPM og ii-moLPMs virðist stjórnast af mismun á retínósýruboðum, annað hvort beint eða á GATA6-háðan hátt.[46]

ii-moLPMs sýna meiri fjölgunarvirkni en staðbundin LPM, [38,46] sem var gefið í skyn að tengist mun á aukinni getu þeirra fyrrnefndu til að fjölga sér sem svar við CSF1 framleitt af mesóþelfrumum.[36] Að auki sýndu ii-moLPM minni getu til að átfrumna bakteríur og taka upp deyjandi frumur og tókst ekki að framleiða CXCL13.[46] Þó að fjöldi B1 frumna í kviðarholi aukist með aldri í samvægi, leiddi bólga í kviðarholi til gallaðrar uppsöfnunar B1 frumna[46] þar sem, eins og bent er á hér að ofan, stjórnar CXCL13 framleiðsla LPMs B1 frumna í kviðarholið.[48] Þess vegna hefur sú staðreynd að þroska- og starfræn misleitni LPM þýðisins er háð kyni og aldri mikilvæg áhrif þegar fjallað er um hlutverk LPM í viðgerð, vörn og vísbendingu í meinvörpum í kviðarholsæxli, sem þarf að taka tillit til í framtíðarrannsóknum.

Það er mikilvægt að hafa í huga að einfrumur sem safnast í kviðarholið við bólguviðbrögð, sem tengjast ósmitandi kviðskemmdum, sýkingu eða æxlisvexti með meinvörpum, geta hugsanlega aðgreint sig í frumur sem unnar eru af einstofni sem uppfylla sérstakar viðgerðar-, varnar- eða æxlishvetjandi aðgerðir, en gæti ekki öðlast svipgerða eða starfræna LPM eiginleika og ætti því ekki að teljast ii-moLPM. Hins vegar getur verið umdeilt að skilgreina deili á frumum sem eru aðgreindar frá einfrumu sem eru ráðnar til bólgu í kviðhimnunni þar sem í flestum skýrslum er lögð áhersla á starfrænt mikilvægi frumna sem eru unnin úr kviðarholi, tíma þrávirkni og/eða öflun LPM eiginleika þessara. Ekki var fjallað um frumur sem fengnar voru af einfrumuefnum og öfugt, í skýrslum um staðbundna LPM uppskiptingu meðan á bólgu stendur, var virkni ii-moLPMs ekki kannað ítarlega.

Í samræmi við tilgátuna um að samkeppni um tiltekið líkamlegt sess, skilgreint af frumu- og sameinda örumhverfisþáttum, ákvarði framlag einfruma til vefja-búsettra átfruma,[43] var lagt til að lífefnafræðilegur sess fyrir kviðarholsátfrumur væri til.[46 ] Samkvæmt því myndi samkeppni um merki og frumu-til-frumu víxlverkanir sem stjórna lifun, útbreiðslu og virkni LPMs stjórna jafnvæginu milli staðbundinna LPMs og ii-moLPMs, sem og öflunar á þroskaðri íbúa LPM sjálfsmynd með iimoLPMs.

5. Hlutverk stórra kviðhimnubólga í kviðarholi

LPM gegnir mikilvægu hlutverki í úthreinsun apoptótískra frumna við stöðugt ástand, einkenni átfrumna sem búa í vefjum sem er mikilvægt til að viðhalda sjálfsþoli, [49] með tjáningu sérstakra hreinsunarviðtaka þar á meðal CD36, CD93, CD163 Tim4 , og MerTK.[16,20–22] Athyglisvert var að skilvirk innbyrðis frumumyndun frumna með LPM var lagt til að treysta á upphaflega bindingu við Tim4 fosfatidýlseríns sem er útsett af frumudauðafrumum, fylgt eftir með MerTK-miðlaðri engulfment.[20] LPM eru forrituð af kviðhimnu örumhverfinu til að hreinsa apoptótískar frumur á skilvirkan hátt, forðast bólgu knúin áfram af TLR-miðluðum af sjálfsafleiddri kjarnsýruþekkingu, en viðhalda getu til að bregðast við sýkingu.[25]

Umritunarþættirnir Kruppel-líkir þættir 2 og 4 voru taldir knýja LPM forritun fyrir ónæmisfræðilega hljóðlausa úthreinsun apoptótískra frumna, með því að stjórna tjáningu apoptotic frumuþekkingarviðtaka gena, eins og Timd4, Marco og Olr1, og gena sem virka sem neikvæðir eftirlitsaðilar af TLR merkjum, eins og Hes1, Socs3, Pdlim2, Ptpn6 og Tnfaip3, sem leiðir til aukinnar virkjunarþröskulds.[25] Í samræmi við þessar athuganir tjá LPM VSIG4, B7 fjölskyldutengdan viðtaka, sem greint er frá að lækka virkjun átfrumna, með PDK2-miðlaðri endurforritun á hvatbera pýruvatoxun og ROS framleiðslu.[23]

LPMs gegna lykilhlutverki við að viðhalda kviðhimnu B1 frumujafnvægi. Reyndar, kviðhimnubólga B1 frumur, sem mynda náttúrulegt IgM, veita staðbundna fyrstu varnarlínu gegn margs konar sýkla, [12] eru háðar chemokine CXCL13, framleitt af LPMs og stromal frumum, fyrir nýliðun þeirra úr blóðrásinni og heimsendingu. að kviðarholi; CXCL13 er einnig nauðsynlegt til að B1 frumur nái til umentum.[48] Að auki, eftir stöðuga flutning til þarma lamina propria, seyta B1 frumur í kviðarholi IgA náttúrulegum mótefnum til að sjá um ónæmisstjórnun á örveru í þörmum.[12] Athyglisvert er að IgA flokksskipti í kviðhimnu B1 frumum, og þar af leiðandi, B1 frumumiðlaðri IgA seytingu í þörmum, er stjórnað af retínósýru/GATA6-háðri TGF-𝛽 framleiðslu LPM.[19] Í samræmi við þessa athugun hafa retínósýra og TGF-𝛽 samverkandi áhrif á IgA flokkaskipti í kviðhimnu B1 frumum in vitro.[50]

Önnur virkni LPM tengt kviðhimnubólga er eftirlit með því að greina dauðhreinsuð kviðarholsskaða sem gæti leitt til myndunar kviðhols viðloðun, nema þau verði fljótt lagfærð, sem getur breyst í alvarlegan kviðhimnusjúkdóm, þ.mt þarmalokun og ófrjósemi hjá konum.[ 10] Eftirlit til að greina kviðskemmdir eða sýkingu er í meginatriðum uppfyllt af LPM og krefst virkra eftirlits á kviðarholsyfirborðinu. Í þessu sambandi, í nýlegri skýrslu, þar sem myndataka af kviðarholi, í gegnum ósnortinn kviðvegg, var framkvæmd með smásjárskoðun í æð, var sýnt fram á að LPM hreyfist óvirkt á öndunarháðan og tilviljunarkenndan hátt í stöðugu ástandi, með hraða allt að 800 μm s−1. [4] Fjallað er um hlutverk LPM í viðgerð á kviðvef og viðloðun í næsta kafla.

6. Hlutverk stórra kviðhimnubólga í viðgerð á kviðskaða

Skemmdir á kviðarholi eða innyflum geta stafað af dauðhreinsuðum meiðslum sem stafa af áverka af slysni eða kviðskurðaðgerð eða geta stafað af kviðarholssjúkdómum, svo sem sýkingu, lifrar- eða þarmasjúkdómum, eða æxlisvexti með meinvörpum. Nýlegar rannsóknir, sem fjallað er um hér að neðan, hafa varpað ljósi á aðferðirnar sem taka þátt í viðgerð á kviðsóttaráverka og á hlutverk LPM í þessu ferli.[10] Aftur á móti á eftir að kanna ítarlega hvernig kviðhimnurinn sem er skemmdur af kviðsýkingu eða æxlismeinvörpum er endurheimt í kjölfarið.

Skynjun á skemmdum í kviðarholi er náð með því að þekkja hættutengd sameindamynstur (DAMPs), sem losnar af skemmdum frumum, þar með talið mesóþelfrumum, frumum sem eru staðsettar í undirmesothelial bandvef, og hugsanlega þeim sem mynda undirliggjandi vefi. DAMPs innihalda formlega tjáð DAMPs, svo sem kjarna- og hvatbera-DNA, kjarna- og hvatberaprótein (HMGB1, histónar, cýtókróm c), ATP, K plús jónir eða S100 kalsíumbindandi prótein, framkallanleg DAMP, svo sem hitasjokkprótein, defensín , galectín og IL-1𝛼 og utanfrumu DAMPs, eins og hýalúrónan eða heparansúlfat.[51] DAMP-virkjaðar mesóþelfrumur koma af stað kviðbólgu með losun bólgueyðandi cýtókína og chemokines, sem stuðla að nýliðun hvítfrumna á skemmdu svæðin og bætiefnavirkjun, sem leiðir til viðbótarbólgu. Þessi bólguviðbrögð koma af stað vefjaþáttaháðri fíbrínfjölliðun sem afleiðing af ójafnvægi milli fíbrínmyndunar og fíbrínlýsu, sem leiðir til myndunar fíbrínfylkis, sem þjónar sem vinnupallur fyrir viðgerð sárs.

Hið síðarnefnda felur í sér nýliðun hvítfrumna í undirþekjuhólfið sem gegna viðgerðarhlutverki, þar með talið LPM, daufkyrninga, einfrumur og átfrumur sem eru afleiddir af einfrumu, nýliðun á mesenchymal forvera, útfellingu utanfrumufylkis, innvöxtur tauga og æða og endurþekjuvæðingu. af skemmda kviðarholinu.[10] Viðvarandi kviðbólgu getur leitt til of mikillar fíbrínútfellingar og, að lokum, til myndunar trefjabrúa milli andstæðra kviðflöta, sem innihalda taugar og æðar, sem kallast kviðviðloðun.[52] Samloðun stafar aðallega af kviðarholsskurðaðgerðum, en getur einnig stafað af sýkingu, legslímu, geislameðferð eða kviðskilun og tengist töluverðum sjúkdómum sem geta falið í sér lífshættulega fylgikvilla.[52]

Greining með rafeindasmásjá á kviðarholsheilun eftir tilraunaskurðaðgerð, leiddi í ljós að átfrumur festust við skemmda vefinn 24 klst. eftir að meiðslin urðu og fluttust síðan inn í sárið, [53] gaf fyrstu vísbendingar um hugsanlegt hlutverk átfruma í kviðarholi. viðgerð á meiðslum. Þessi tilgáta var enn frekar studd af smásjárrannsóknum í lífrænum smásjárrannsóknum frá rannsóknarstofu Dr. P. Kubes sem sýndu fram á að eftir leysir af völdum skaða á lifrarhylkinu, voru F4/80high GATA6 plús LPM sóttar á skemmdu svæðin og fluttust yfir mesóþelið inn í lifrarskaða, innan 1 klst. eftir áverka af völdum lasers.[30]

LPMs skynjuðu skemmdan vef með því að þekkja ATP sem losað er af drepafrumum í lifur í gegnum DAMP viðtakann PX27 og síast inn í lifrarhlífina í gegnum CD44- sem miðlar bindingu við hýalúrónan sem er til staðar á skemmdum svæðum. Athyglisvert er að nýliðun í slasaða vefinn kveikti LPM-fjölgun og uppstjórnun sameinda sem tengdust annarri virkjaðri/viðgerða svipgerð, svo sem CD206, CD273 og arginasa 1. Í samræmi við það áttu nýliðaðir LPM virkan þátt í að fjarlægja drepfrumur, sem fullyrt var að væri mikilvægt. fyrir enduræðavæðingu og vefjaviðgerðir, eins og studd er af tilraunum sem sýndu að lækningu slasaðra svæða var seinkað hjá klódrónati-hlöðnum fitusóm-miðluðum LPM-tæmdum eða GATA6--skortum músum.[30]

Svipuðum ATP-völdum nýliðun og 44-CD háð flutningi til skemmda svæðisins með F4/80 háum GATA6 plús LPM var lýst í líkani um hitaskaða í þörmum.[54] Klódrónathlaðinn lípósóm-miðlaður LPM eyðingartilraunir studdu einnig hugmyndina um að LPM stuðlaði að viðgerð á skemmdum í þörmum í þessu tilrauna umhverfi. Hins vegar, eins og lýst er í þessari skýrslu, eru LPMs fengnir til serósa í þörmum eftir skemmdir á þekjuþekju í þörmum, myndi krefjast frekari rannsóknar, þar sem það er enn mögulegt að þetta fyrirbæri hafi verið gervilegt ef, í þessum tilraunum, skemmdir voru ekki bara takmarkaðar við yfirborð þarma luminal, en hafði áhrif á þarmaslímhúð og undirslímhúð, að teknu tilliti til tilraunastefnunnar sem notuð var til að takast á við þetta vandamál í þessari rannsókn.

Á hinn bóginn, varðandi tilraunir á LPM eyðingu með meðferð með klódrónathlaðnum lípósómum, gerðar til að takast á við hlutverk LPM í lifur eða sermisviðgerð í þörmum, [30,54] hvort seinkun sáragræðslu sem sést í músum sem fengu klódrónat. Ekki er hægt að útiloka það, að minnsta kosti að hluta til, vegna tæmingar á átfrumum sem eru unnin úr kviðarholi og stofna átfrumna sem búa í vefjum sem eru til staðar í umentum, kviðhimnu eða lifrarhylki. Reyndar hefur verið sýnt fram á að mónófrumur séu fengnar til kviðarholsskaddaðra svæða, þar sem þær aðgreina sig í átfrumur sem eru fengnar af mónocytum sem geta stuðlað að viðgerð vefja.[55]

Í samræmi við þessar athuganir hefur hugmyndinni um að eftir að LPM festast við skemmd mesóþeli flytjist þau yfir í sermisskaða og gegni mikilvægu viðgerðarhlutverki, verið mótmælt með nýlegri skýrslu þar sem erfðafræðileg örlagakortlagning gerði kleift að rekja staðbundna LPM eftir dauðhreinsaða lifrarskaða. .[56] Þessar rannsóknir leiddu í ljós að GATA6 plús staðbundin LPM söfnuðust upp á skaða yfirborði lifrarinnar, en réðust að lágmarki inn í lifrardrepið. Þar að auki, með því að nota barnaveiki eiturefni háð G6Mø-CreER; R26-tdTomato/iDTR músalína, sem leyfði erfðafræðilegri eyðingu flestra GATA6 plús búsettra LPM, komust höfundar að þeirri niðurstöðu að skortur á GATA6 plús búsettum LPMs hefði ekki marktæk áhrif á gróun lifrarsára, og þar með GATA6 plús heimilisfastur LPM var ekki mikilvægt fyrir skemmda sermisvefsendurnýjun. Þess vegna þarf að gera frekari rannsóknir til að ákvarða hvort, og að lokum hvernig, LPM stuðlar að kviðarholi.

Athyglisvert er að nýleg skýrsla frá rannsóknarstofu Dr. P. Kubes, sem byggir á myndgreiningu á kviðarholi eftir leysir-framkallaða brennivíddar kviðarholsskaða, með intravital smásjá í gegnum ósnortinn kviðvegg, styður beinan þátt LPMs í sermisviðgerð. [4] Reyndar voru heimilisfastir GATA6 plús LPM fyrstu frumurnar sem voru ráðnar til mesóþelsskaða, ferli sem krafðist kviðvökvaflæðis. Sóttu LPM sem festust við skemmda kviðhimnuna og huldu sárin að fullu 15 mínútum eftir að meiðsli urðu til og mynduðu segalíkar mannvirki, í ferli sem endurspeglaði samloðun blóðflagna sem svar við æðaskaða. LPM samsöfnun var ekki háð kanónískum viðloðunsameindum eða fíbrínfjölliðun heldur hreinsiviðtökum sem innihéldu scavenger receptor cysteine-rich (SRCR) lén, eins og MARCO eða MSR1, sem bindast miklum fjölda fjölanjónískra bindla, og sem eru mjög varðveitt í gegnum þróunina. frá hryggleysingja. Reyndar, í skrápdýrum, eins og ígulkerum, leiddu meiðsli í seilholinu til samsöfnunar samfrumna, sem tjá SRCR-innihaldandi homologa, sem innsigluðu skemmdu svæðin.[57,58] LPM var haldið fram að stuðla að viðgerð á brennidepli. kviðskemmdir, með því að ná líkamlegri lokun á kviðskaða, þar sem hindrun á samloðun átfrumna leiddi til seinkaðrar gróunar á slösuðu kviðhimnu.[4]

Aftur á móti, með því að nota tilraunalíkan af kviðviðloðun myndunar framkallað af dauðhreinsuðum skurðaðgerðum, sem felur í sér myndun kviðarholshnapps með því að sauma hluta kviðarholsveggsins, var sýnt fram á að mikið magn af LPM var safnað í hnappana innan 3 klukkustunda eftir aðgerð. .[4] Í þessu iatrogenic umhverfi mynduðu átfrumur umfangsmikla einingar sem ýttu undir útfellingu fíbríns og vöxt örvefs, sem leiddi til myndunar kviðhols viðloðun innan 7 daga eftir aðgerð.

Athyglisvert var að fjöldi og þróun kviðhols viðloðun minnkaði verulega hjá músum þar sem LPMs voru tæmdar um 24 klst. fyrir aðgerð, sem styður að LPMs stuðlaði að kviðviðloðun myndun. Athyglisvert er að með því að nota svipað líkan af tilraunaviðloðun myndunar, sýndu LPM frumuhindrun yfir fíbríntappana sem myndast á skemmdum mesóþelsvæðum, ferli sem leiðir til viðloðunmyndunar ef átfrumuhindrun var ófullnægjandi til að hylja fíbríntappan, en að útilokaði myndun viðloðun ef átfrumuhindrun hlífði fíbríntappunum algjörlega.[59] Reyndar, IL-4-miðluð styrking átfrumnahindrunar kom í veg fyrir viðloðun myndun og gæti verið grunnur að þróun nýstárlegra meðferða til að koma í veg fyrir viðloðun eftir aðgerð. Þess vegna, þótt upphafleg nýliðun og samsöfnun átfrumna, ásamt fíbrínútfellingu, virðist vera nauðsynleg fyrir rétta sermisviðgerð, getur það einnig valdið sjúkdómsvaldandi örmyndun sem leiðir til viðloðunmyndunar, ástand sem hefur verið tengt við lága mesóþel-fíbrínlýsandi virkni.[52 ]

Að lokum má segja að hlutverk LPM í viðgerð á dauðhreinsuðum kviðskemmdum sé að miklu leyti ráðist af alvarleika áverka. LPM stuðlar að viðloðun myndun eftir stóra kviðarholsskaða en gegnir mikilvægu hlutverki við hraðri viðgerð á brennisteinsskaða, sem minnir á frumstæða viðgerðaraðferð sem varðveitt er í gegnum þróunina (Mynd 3). Á hinn bóginn er möguleiki LPM til að ráðast inn í djúpan skemmdan undirþekjuvef og stuðla að endurheimt hans ásamt átfrumum og daufkyrningum sem eru unnin af einfrumuefnum, enn umdeild og því þarf að rannsaka frekar. Í þessu sambandi á eftir að kanna hvort, eins og lýst er fyrir aðra átfrumnahópa, LPM framleiðir djúpa heilunarmiðla, svo sem blóðflöguafleiddan vaxtarþátt, insúlínlíkan vaxtarþátt 1, TGF-𝛽1 eða VEGF-𝛼, [60] .

For more information:1950477648nn@gmail.com