Meðfæddir og aðlagandi óeðlilegir óeðlilegir óeðlilegir sjálfsofnæmissjúkdómar: Erfðatengslin（1）

Fyrir utan afar fá tilvik sem orsakast af stökkbreytingum í stökum genum, stafa flestir sjálfsofnæmissjúkdómar af flóknu samspili umhverfis- og erfðaþátta. Í hnotskurn er orsök algengra sjálfsofnæmissjúkdóma óþekkt þrátt fyrir framfarir sem skýra ákveðnar verkunarfrumur og sameindir sem bera ábyrgð á meinafræði sem tengist bólgu- og vefjaskemmdum. Undanfarin ár hafa aðferðir í erfðafræði stofna auðgað þekkingu okkar um erfðafræðilega næmi sjálfsofnæmis, og veitt okkur tækifæri til að endurskoða sjálfsofnæmistengd gen og mögulegar leiðir í heild sinni. Í þessari umfjöllun stefnum við að því að ræða orsök og meingerð algengra sjálfsofnæmissjúkdóma frá sjónarhóli erfðafræði manna. Yfirlit yfir erfðafræðilegan grundvöll sjálfsofnæmis er fylgt eftir með 3 köflum sem lýsa næmisgenum sem taka þátt í meðfæddu ónæmi, aðlögunarónæmi og bólgufrumudauða. Með slíkum tilraunum vonumst við til að auka umfang hugsunarinnar og vekja athygli á minna metnum sameindum og ferlum sem mikilvægum þátttakendum sjálfsofnæmis umfram „venjulega grunaða“af takmörkuðu undirmengi fullgiltra lækningamarkmiða.

cistanche plöntuaukning ónæmiskerfi

sjálfsofnæmissjúkdómar, orsök, meingerð, meðfædd ónæmi, aðlögunarónæmi

Kynning

Sjálfsofnæmi vísar til margs konar sameiginlegra aðstæðna þar sem brotið sjálfsþol leiðir til einkenna sjúklegra breytinga og klínískra einkenna sem stafa af ónæmissvörun gegn sjálfsmarkmiðum. Ein helsta áskorunin við að meðhöndla sjálfsofnæmissjúkdóma er nánast ómögulega verkefnið að snúa við broti á umburðarlyndi. Þegar sjúklingar ganga inn á gigtarstofur kvarta þeir oft yfir bólgnum liðum eða morgunstirðleika á meðan fáir myndu segja tilkomu kjarnamótefna eða mikið magn gigtarþátta sem aðalástæðu fyrir læknisheimsóknum sínum. Þar af leiðandi standa gigtarlæknar frammi fyrir þeim áskorunum að meðhöndla sjúkdóma þar sem orsök þeirra stafar af óeinkennum atburðum sem rekja má til lengri tíma, stundum fyrir áratugum. Núverandi lækningaaðferðir fyrir sjálfsofnæmissjúkdóma eru hliðstæðar lausnum sem slökkviliðsmenn stunda, þ.e. að setja fram bestu tilraunir til að slökkva eldinn óháð orsökinni sem kveikti upphaflega í eldfimunum.

Upplýsingar sem gætu varpað ljósi á orsök sjálfsofnæmis koma að hluta til vegna þess að ákveðnir einstaklingar eru næmari fyrir tilteknum sjúkdómum en aðrir íbúar. Greining á erfðafræðilegum tilhneigingum með því að nota þýðiserfðafræðiaðferðir eins og erfðafræðilegar rannsóknir (GWAS) hafa gefið ríkar upplýsingar um orsök og meingerð sjálfsofnæmis. Þrátt fyrir að margir næmni staðir séu staðsettir í hlutum sem ekki eru kóðaðir í erfðamenginu með óljósum virkniáhrifum, þá fellur umtalsverður hluti af þeim stað sem lýst er í próteinkóða svæði sem kóða vörur sem taka þátt í fjölmörgum líffræðilegum ferlum. Þó að undirmengi sjálfsofnæmisnæmni gena hafi skýr tengsl við ónæmissvipgerðir í ljósi vel þekktra hlutverka í meðfæddum og/eða aðlögunarhæfum ónæmissvörun, þá eru tengingar annarra gena eins og þeirra sem hafa að mestu leyti áhrif á þroskaferli og efnaskiptavirkni við sjálfsofnæmi. eru dulrænari. Í þessari umfangsmiklu umfjöllun ræðum við það sem við höfum lært af nýlegum rannsóknum sem miða að því að útskýra undirliggjandi erfðafræðilega þætti sjálfsofnæmis og hvernig slík þekking getur frætt okkur í átt að betri skilningi á sjálfsofnæmistengdum óeðlilegum frávikum. Í samsettri meðferð með stigvaxandi þekkingu á umhverfisþáttum sem stuðla að, er lokamarkmiðið að veita innsýn í þróun nýrra lækningaaðferða gegn sjálfsofnæmi og draga úr einkennum eða jafnvel ná sjúkdómslausu ástandi fyrir sjálfsofnæmissjúklinga.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

Erfðafræðilegur grundvöllur sjálfsofnæmissjúkdóma

Erfðafræðileg faraldsfræði sjálfsofnæmissjúkdóma

Autoimmune diseases are one of the most common diseases worldwide and have a significant public impact because of their high morbidity and mortality (Rioux and Abbas, 2005). The general prevalence of autoimmune diseases ranged from less than 5 per 100,000 (e.g., uveitis (Miserocchi et al., 2013), Wegener granulomatosis (Cotch et al., 1996)) to more than 500 per 100,000, such as rheumatoid arthritis (RA) (Almutairi et al., 2021) and ankylosing spondylitis (AS) (Dean et al., 2014). Although most autoimmune diseases can occur at any age, the peaks of onset differ by illness (Amador-Patarroyo et al., 2012). For instance, type 1 diabetes (T1D) (Maahs et al., 2010) primarily occurs in childhood and adolescence, but multiple sclerosis (MS) (Schwehr et al., 2019) and systemic lupus erythematosus (SLE) (Mina and Brunner, 2013) mostly appear during the mid-adult years, and RA (Symmons, 2002) mainly among older people. In addition, autoimmune diseases present gender disparities with a greater prevalence amongst women in a 2:1 ratio (Angum et al., 2020). Furthermore, the genetic epidemiology of autoimmune diseases becomes more complicated when variations in ethnicity, geographical regions, and susceptibility genes are considered (Wang et al., 2015). Coeliac disease is a typical example, which is less prevalent in Asia. This may be due to the genetic factor that carriers of the HLA-DQ2 antigens linked to celiac disease occur in 5%– 10% of Chinese and sub-Saharan Africans when compared to 5%–20% in Western Europe. In contrast, HLA-DQ8 occurs in 5%–10% of English, Tunisians, and Iranians, but less than 5% in Eastern Europeans, Americans, and Asians (Kang et al., 2013). Collectively, autoimmune diseases are common diseases with genetic heritability and exhibit gender and age disparities with ethnic and geographic differences (Cooper and Stroehla, 2003). The genetic heritability of autoimmune disease varies greatly (Ramos et al., 2015), for instance, from very high in AS (>90%) (Brown o.fl., 2016) til tiltölulega lágt í bólgusjúkdómum í þörmum (IBD, 12%) og MS (15%) (Kuusisto o.fl., 2008), en RA og SLE hafa meðal meðaltal erfðaerfða um 60% (Guerra o.fl., 2012). Skýringin á þessum mun er aðallega vegna arfgengis og víxlverkunaráhrifa epigenetic þátta og umhverfisþátta (Baranzini og Oksenberg, 2017). Ennfremur ætti að taka tillit til arfgengra hlutdrægni milli fjölskyldutilfella og almennings vegna algengra flókinna sjúkdóma (Momozawa o.fl., 2018). Sífellt fleiri vísbendingar benda til tilhneigingar til fjölskyldusamsöfnunar sjálfsofnæmissjúkdóms (Cárdenas-Roldán o.fl., 2013). Margar fjölskyldurannsóknir hafa gefið til kynna að fyrstu gráðu ættingjar (FDR) einstaklinga með greindan sjálfsofnæmissjúkdóm (td RA, MS, AS) hefðu aukna fjölskylduhættu á að fá ákveðinn annan sjálfsofnæmissjúkdóm samanborið við stjórnunarsjúklinga (Cooper o.fl., 2009), sem er enn hærra hjá eineggja tvíburum (Bogdanos o.fl., 2012). Ennfremur tóku vísindamenn einnig fram að ekki aðeins FDRs heldur einnig makar einstaklinga með sjálfsofnæmissjúkdóma eru í aukinni hættu (Emilsson o.fl., 2015).

Erfðafræðilegir þættir sjálfsofnæmissjúkdóma

GWAS byltingin hefur flýtt fyrir auðkenningu á afbrigðum tengdum sjálfsofnæmissjúkdómum

Að greina nákvæmlega orsakaafbrigði sjúkdómsins og næmisstaðsetningar gæti hjálpað okkur að skilja betur kortlagningu milli arfgerðar og svipgerðar flókinna eiginleika í sjúkdómsferlum (Hirschhorn o.fl., 2002). Hins vegar duga hefðbundnar tengingargreiningaraðferðir ekki til að kortleggja erfðafræðilegar staðsetningar nákvæmlega vegna mikils breytileika og mikils tengslaójafnvægis (LD) í meirihluta sjálfsofnæmissjúkdóma (Fernando o.fl., 2008). GWAS byltingin snemma á 20. áratugnum, sem er öflugt tæki til að greina óhlutdrægt svæði erfðamengisins sem tengist breytileika og sjúkdómum manna, opnaði nýjar leiðir fyrir alþjóðlegar rannsóknir á erfðamynstri sjálfsofnæmissjúkdóma (Visscher o.fl., 2012). Sameiginlega rannsóknin á erfðamengi-vítt samtökum samræmd af Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) árið 2007 var fyrsta raunverulega framfaraskrefið í að uppgötva nýjar erfðafræðilegar fylgnir sjálfsofnæmissjúkdóma með GWAS (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007). Sérstaklega leiddi þessi WTC rannsókn í ljós nokkur ný gen sem eru mjög tengd RA, T1D og glútenóþol (tegund IBD). Í fyrsta skipti hafa vísindamenn afhjúpað gen sem kallast PTPN2 sem tengir þessa þrjá sjálfsofnæmissjúkdóma. Sama ár birti WTC aðra umfangsmikla erfðafræðilega rannsókn á AS og MS, þar sem greint var frá tveimur nýjum AS staðsetningum: ARTS1 og IL23R, og undirstrikaði að IL23R gæti verið sameiginlegur næmisþáttur fyrir helstu „séronegative“ sjúkdóma eins og AS og Crohns sjúkdóm. (CD) og psoriasis (Wellcome Trust Case Control Consortium og The Australo-Anglo-American Spondylitis Consortium (TASC), 2007).

Vaxandi alþjóðlegt samstarf á milli mismunandi þjóðernishópa stækkar úrtaksstærð GWAS rannsókna, sem skilar meira sannfærandi sjálfsofnæmissjúkdómum. Sem dæmi, International Genetics of Ankylosing Spondylitis Consortium (IGAS) hópurinn framkvæmdi þétta SNP arfgerðarannsókn í 10.619 tilfellum og 15.145 viðmiðunarhópum af evrópskum, austur-asískum og suður-amerískum uppruna árið 2013, sem jók fjölda AS-tengdra staðla til 31 (þar á meðal 13 ný staðsetning) og 12 aðrar AS-tengdar haplotýpur á 11 staði, sýndu mikilvægu hlutverki afbrigðilegrar peptíðvinnslu áður en meiriháttar vefjasamhæfisfléttu (MHC) flokki I birtast og breytingar á IL-23 frumufrumuboðaferli í meingerð AS (International Genetics of Ankylosing Spondylitis Consortium o.fl., 2013). Auk þess er safngreining á GWAS að verða sífellt meira áberandi, sem getur bætt getu til að bera kennsl á tengslamerki með því að sameina sýni úr mörgum árgöngum til að greina fleiri afbrigði og ná yfir fleiri erfðafræðileg svæði en eitt gagnasafn (Zeggini og Ioannidis, 2009). Árið 2014, Þriggja þrepa gagngreiningu þjóðernis (Okada o.fl., 2014) sem gerð var fyrir 100,000 einstaklinga af evrópskum og asískum ættum (29.880 iktsýkitilfelli og 73.758 viðmiðunarhópar) uppgötvaði 42 nýjar iktsýkisáhættu og greindi 98 líffræðilega kandídatgen í samtals 101 áhættustað. Sérstaklega hugsuðu þeir upp kísilleiðslu sem þróuð var með rótgróinni lífupplýsingaaðferðafræði og byggði á hagnýtri skýringu til að bera kennsl á 98 líffræðileg kandídatgen á þessum 101 áhættustað, og gerðu fyrst hagnýta skýringu á RA áhættu SNPs sem miða að því að leggja fram reynslusögur fyrir uppgötvun lyfja. . Ennfremur, með því að nota krosssjúkdóma meta GWAS aðferðafræðina, getur það aukið kraftinn til að bera kennsl á algengar næmisstaðsetningar á nokkrum sjálfsofnæmissjúkdómum, jafnvel þótt tengslamerkin séu mismunandi milli sjúkdóma. Strax árið 2011, Zhernakova o.fl. (Zhernakova o.fl., 2011) uppgötvuðu fjórtán algengar staðsetningar sem ekki eru HLA sem tengjast kerfi mótefnavaka og virkjunar T-frumna í safngreiningu á tveimur birtum GWAS um glútenóþol og iktsýki í evrópskum ættum. Á sama hátt, krosssjúkdómur meta GWAS greining fyrir fimm birt gögn um psoriasis og Crohns sjúkdóm sem gerð var af Ellinghaus o.fl. (Ellinghaus o.fl., 2012) greindu 20 sameiginlega sjúkdómstengingarstað og prófuðu krosssjúkdómatengsl í fleiri árgöngum árið 2012. Síðan í byrjun árs 2019, fyrsta genamengisvíðu krosssjúkdómagreiningin í almennum sero-jákvæðum gigtarsjúkdómum (þar á meðal kerfisbundnum sjúkdómum) sclerosis, SLE, RA og sjálfvakinn bólguvöðvakvilla) (Acosta-Herrera o.fl., 2019) var birt, sem leiddi í ljós fimm ný sameiginleg erfðamengisvítt, marktæk óháð staðsetning frá hópi 11.678 sjúklinga og 19.704 viðmiðunarhópa af evrópskum uppruna. hópa.

cistanche ávinningur-styrkir ónæmiskerfið

Eftir GWAS tímabil: hagnýtur erfðafræði sjálfsofnæmissjúkdóma

Hins vegar, þó að GWAS hafi með góðum árangri leitt til uppgötvunar þúsunda staðla sem hafa verið tölfræðilega tengd sjúkdómum og eiginleikum áhættu, hafa nokkrar áskoranir og takmörk komið fram. Þar með talið líffræðilega þýðingu fyrir sjúkdóma og klínískt notagildi fyrir horfur eða meðferð er langt á eftir, gæti ekki útskýrt langflest erfðafræðilega arfgengi sjúkdóma, sem og rannsóknarþvingun á frumustigi (Visscher o.fl., 2017). Eðlilega er tímabil eftir GWAS runnið upp, sem er fyrst og fremst að færa rök fyrir orsakasamhengi og áhættugenagreiningu (Pierce o.fl., 2020), auk þess að hvetja til breytinga frá tengslamyndun til virkni (Gallagher og Chen-Plotkin, 2018).

Á þessu tímabili voru birtar fjölmargar merkilegar rannsóknir með nýuppkomnum svokölluðum post-GWAS aðferðum. Ein áhrifaríkasta aðferðin er „fín kortlagning“ til að greina erfðaþætti sem skipta máli fyrir eiginleika í erfðafræðilegum stað sem þegar hefur verið takmarkað, sem hefur reynst gagnlegt við að þýða GWAS niðurstöður yfir í mögulegar meðferðir (Schaid o.fl., 2018). Ný aðferð þekkt sem CC-GWAS (case-case genome-wide association study) (Peyrot og Price, 2021) hefur nýlega rutt sér til rúms. Peyrot WJ o.fl. nota samantektartölfræði frá viðkomandi tilviksviðmiðunar-GWAS til að prófa breytileika í samsætutíðni milli tilvika tveggja sjúkdóma, sem fer yfir hefðbundnar aðferðir sem krefjast upplýsinga á einstaklingsstigi. Þeir hafa á áhrifaríkan hátt greint staði með mismunandi samsætutíðni meðal sjúklinga með átta geðsjúkdóma með CC-GWAS og staðfest CCGWAS aðferðina með því að nota þrjá opinberlega tiltæka sjálfsofnæmissjúkdóma GWAS gagnapakka, sem innihalda CD, sáraristilbólgu (UC) og RA. Sýna getu til að nota þessa stefnu til að bæta klínískar greiningar og meðferð annarra sjálfsofnæmissjúkdóma. Ennfremur gegna hóprannsóknir einnig mikilvægu hlutverki við að sanna orsakasamhengi og stuðla að lyfjaþróun (Wijmenga og Zhernakova, 2018). Nýlega var umfangsmikil meta-greining á íbúa í Austur-Asíu og Evrópu á iktsýki með ýmsum aðferðum eftir GWAS sem Eunji Ha o.fl. (Ha o.fl., 2021) samþættingu uppsafnaðrar þekkingar á RA-afbrigðum með nýjum gögnum um mikla afköst sem leiddu til auðkenningar á 11 nýjum RA-næmnistöðum. Hingað til hefur gríðarlegur árangur af víðtækum erfðafræðilegum rannsóknum við að greina erfðaafbrigði sjálfsofnæmissjúkdóma. Spurningin um hvernig eigi að nýta þessi gögn á skilvirkan hátt er enn áskorun.

Sameiginlegir erfðafræðilegir aðferðir milli sjálfsofnæmissjúkdóma

Fyrri faraldsfræðilegar rannsóknir hafa sýnt fram á að sjálfsofnæmissjúkdómar manna eru flóknar sjúkdómar sem stafa af samspili milli erfðafræðilegra næmis og umhverfisþátta (Wang o.fl., 2015). Jafnvel þó að sjálfsofnæmissjúkdómar séu ólíkir sjúkdómar í klínískum og lækningalegum eiginleikum með þátttöku margra líffærakerfa (Ramos o.fl., 2015), er það samdóma álit að sjálfsofnæmissjúkdómar deili flóknum og svipuðum erfðafræðilegum bakgrunni. Á sama tíma styðja erfðafræðilegar rannsóknir einnig tilvist mismunandi sjúkdómsferla fyrir ýmsa sjálfsofnæmissjúkdóma (Richard-Miceli og Criswell, 2012). Fyrir áratug síðan fundu vísindamenn þegar að næstum helmingur þeirra 107 ónæmissjúkdóma-áhættu SNPs í sjö ónæmismiðluðum bólgu- og sjálfsofnæmissjúkdómum (þar á meðal CD, MS, psoriasis, RA, SLE og T1D) er deilt, sem eins og raunin er með samsætur í aðal vefjasamrýmanleikastaðnum (Cotsapas o.fl., 2011).

Undanfarið hafa Caliskan M. o.fl. (Caliskan o.fl., 2021) þróuðu skrá yfir 85 fínar kortlagningarrannsóknir á sjálfsofnæmis GWAS staðsetningum með því að sameina textanám og kerfisbundna endurskoðun. Þeir tóku saman 230 GWAS staðsetningar sem samanstanda af 455 samsetningum af staðbundnum sjúkdómstengingarmerkjum við 15 sjálfsofnæmissjúkdóma. Til að betrumbæta genin sem deila með helstu sjálfsofnæmissjúkdómum í þessari rannsókn, völdum við fimm helstu sjálfsofnæmissjúkdóma (CD, RA, T1D, IBD, MS) til að sýna genin sem skarast innan þessara sjúkdóma með upplýsingum um sjúkdómstengingarstað (Mynd 1A) . 74 GWAS staðirnir sem spanna meira en tvo aðal sjálfsofnæmissjúkdóma úr þessum verslun voru síðan sýndir með því að nota strengjamynd byggða á orsakagildum genaöryggisstiga þessara GWAS staðla og tengdum sjálfsofnæmissjúkdómum þeirra (Mynd 1B). Sérstaklega getum við séð að IL2 og TAGAP finnast bæði í fjórum sjálfsofnæmissjúkdómum (IL2 í CD, IBD, RA og T1D, og ​​TAGAP í IBD, MS, RA og T1D, í sömu röð), sem er í samræmi við fyrri mýs rannsóknir og niðurstöður klínískra tilrauna (Chen o.fl., 2020; Clough o.fl., 2020; Pérol o.fl., 2016). Innsýnin sem fékkst með þessum greiningum undirstrikaði mikilvæga virkni reglubundinna T-frumna í ónæmisfræðilegri jafnvægisstöðu og mun stuðla að þróun reglubundinna T-frumumeðferða við þessum sjálfsofnæmissjúkdómum.

cistanche ávinningur fyrir karla styrkir ónæmiskerfið

Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur

【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Mörg algeng afbrigði hafa fundist í sjálfsofnæmissjúkdómum og öðrum sjúkdómum í mönnum, svokölluð „pleiotropy“ (Inshaw o.fl., 2018). Það er víða staðfest að truflun á ónæmiskerfi tengist aukinni hættu á Parkinsonsveiki (PD) (Tan o.fl., 2020). Til dæmis, í yfirgripsmikilli faraldsfræðilegri rannsókn á 310,000 fólki í Svíþjóð með 33 mismunandi sjálfsofnæmissjúkdóma, var algengi aukinnar hættu á Parkinsonsveiki allt að 33% (Li o.fl., 2012). Aftur á móti benda niðurstöður úr stórum GWAS sem felur í sér 47.580 tilfelli af iktsýki og 482.703 tilfellum af PD að iktsýki dragi úr hættu á Parkinsonsveiki (Li o.fl., 2021a). Tengsl sjálfsofnæmissjúkdóma og Parkinsonsveiki virðast vera ófullnægjandi, sem gæti tengst úrtaksstærðartakmörkunum. Engu að síður gæti rannsókn á pleiotropy milli sjálfsofnæmissjúkdóma og annarra fylgisjúkdóma hjálpað til við að uppgötva nýja staði sem ekki hafa áður verið tengd við sjúkdóminn. Witoelar o.fl. greint frá því að 17 ný staðsetning hafi verið auðkennd sem skörun milli PD og sjálfsofnæmissjúkdóma, þar á meðal 4 þekktu PD staðirnir (GAK, HLA-DRB5, LRRK2 og MAPT) sem komu fram í RA, UC og CD, og ​​lögðu áherslu á þátttöku hvítfrumna úr mönnum mótefnavaka (HLA) (Witoelar o.fl., 2017).

Samspil gena og umhverfisins á sjálfsofnæmissjúkdóma

Það er samdóma álit að umhverfisþættir og hlutdrægni í sannprófun geti gegnt hlutverki í sjúkdómsáhættu auk erfðaþátta. Með þróuninni þróast iðnaðarmenningin framfarir og framfarir í vísindum og tækni, þar á meðal nýjar atvinnugreinar, ný kemísk efni og lyf. Algengi sjálfsofnæmissjúkdóma af völdum umhverfisþátta hefur aukist. Að bæta skilning á „umhverfis kveikjum“ fyrir sjálfsofnæmissjúkdómum getur hjálpað fólki að forðast hættur og ákvarða meðferðarúrræði (Gioia o.fl., 2020; Vojdani, 2014). Á undanförnum árum hefur aukinn fjöldi rannsókna sýnt fram á að reykingar (Ishikawa og Terao, 2020), rautt kjöt (Pattison o.fl., 2004) og natríumríkt fæði (Salgado o.fl., 2015) hafa neikvæðar afleiðingar á sjúkdómsþróun, en grænmetisfæði (Kjeldsen-Kragh o.fl., 1991), fjölómettaðar fitusýrur (Fetterman Jr. og Zdanowicz, 2009), D-vítamín (Jeffery o.fl., 2016) og probiotics (Bungau o.fl., 2021) stuðla að bættu heilsumati. Þar af leiðandi var hvatt til mataræðis og fæðubótarefna sem viðbótarmeðferðar í framtíðinni við meðhöndlun sjálfsofnæmissjúkdóma, svo sem Miðjarðarhafsmataræði (MD), sem samanstendur fyrst og fremst af grænmeti, ávöxtum, fiski, ólífuolíu og mjólkurvörum (Pocovi-Gerardino o.fl. ., 2021).

Mynd 1 Samband skarast gena (GWAS loci) á milli helstu sjálfsofnæmissjúkdóma. A, UpSet grafíkin sem er búin til af UpSetR (Conway o.fl., 2017) sýnir fjölda GWAS staðsetningar sem skarast fyrir hvern hinna fimm algengu sjálfsofnæmissjúkdóma (CD, Crohns sjúkdómur; RA, iktsýki; T1D og sykursýki af tegund 1; IBD, bólgusjúkdómur í þörmum; MS, MS, MS), sem byggir á yfirgripsmikilli skrá yfir sjálfsofnæmissjúkdóma GWAS fínkortarannsóknir. B, strengjamyndin sem búin er til með R pakkanum „hring“ (Gu o.fl., 2014), sýnir sambandið milli 74 GWAS staðsetningar (vinstri) sem skarast í fleiri en tveimur helstu sjálfsofnæmissjúkdómum og sjúkdómanna sem þeir tengjast ( rétt).

Mótun umbrotsefna sem eru afleidd af örverum í þörmum er einn mikilvægasti óbeinu leiðin til þess hvernig matarvenjur og næring hafa áhrif á framvindu sjúkdóms (Han o.fl., 2021). Breytt samsetning örvera hefur verið tengd við skerta starfsemi þarmahindrana og truflun á slímhúð ónæmiskerfisins (Khan og Wang, 2019), ein af vel þekktu tilgátunum er „þarma-liðaásinn“ (Zaiss o.fl., 2021). Hins vegar er óvíst hvort dysbiosis í þörmum sé orsök eða afleiðing sjálfsofnæmissjúkdóms. Niðurstaða frá almennum hópi allra barna í Suðaustur Svíþjóð verkefninu gaf til kynna að erfðafræðileg áhætta fyrir T1D sjálfsofnæmi tengist einstökum breytingum á örveru í þörmum (Russell o.fl., 2019). Vísbendingar úr rannsóknum á dýrum og mönnum bentu til þess að HLA samsætur hafi áhrif á ferlið þarmaörveru sem hefur samskipti við ónæmi hýsils (Xu og Yin, 2019). Að auki bendir nýleg rannsókn sem notar haglabyssumyndfræði á AS-sjúklingum til auðgunar hugsanlegra krossviðbragða baktería, og TNFi meðferðin hefur áhrif á samsetningu örveru (Yin o.fl., 2020).

Ítarlegri erfðafræðileg rannsókn og sjónarhorn á sjálfsofnæmissjúkdómum

GWAS notaði með góðum árangri til að bera kennsl á fjölda erfðaafbrigða (aðallega SNP) sjúkdómsins og tengslin við marga flókna eiginleika. Hins vegar hafði það takmarkaða forspárgetu í sjúkdómum. Hægt er að nota fjölgena áhættuskora (PRS) prófílaðferðina, sem getur safnað saman áhrifum afbrigða í gegnum erfðamengið, við mat á erfðafræðilegri ábyrgð einstaklings á eiginleikum eða sjúkdómi með því að reikna út á grundvelli arfgerðarsniðs sjúkdóms og viðeigandi GWAS gögnum. . Li Z. o.fl. (Li o.fl., 2021b) bentu á mikilvæga greiningargetu PRS hjá AS-sjúklingum samanborið við hefðbundnar greiningarprófunaraðferðir þar á meðal C-reactive protein (CRP), HLA-B27 og sacroiliac MRI. Fyrir klíníska notkun í raunveruleikanum er þörf á meiri rannsókn á PRS sem er beitt í sjálfsofnæmissjúkdómum innan tiltekinna þjóðernishópa. Árið 2020, Choi o.fl. (Choi o.fl., 2020) gáfu út kennslu um framkvæmd fjölgena áhættustigagreininga í náttúrusamskiptareglum sem reiknaðar eru út í samræmi við arfgerðarsnið þeirra og viðeigandi GWAS gögn, sem gætu hjálpað við túlkun PRS-eiginleikasambanda.

Önnur áskorun GWAS er að erfitt er að staðfesta orsakagen eða fjarlæg eftirlitssvæði sjúkdóma sem tengjast frumutegundarsértækri hegðun. Einfrumu RNA raðgreining (scRNA-Seq) er öflug aðferð til að safna genatjáningu í einstökum frumum úr lifandi vefjum með því að nota raðgreiningu með mikilli afköstum yfir allt umritið. Það hefur þegar sýnt efnilegan árangur í MS, AS og RA. Sem dæmi má nefna nýlegar rannsóknir Simone D. o.fl. (Simone o.fl., 2021) beittu einfrumu umritagreiningu með því að nota útæðablóð og liðvökvasýni úr sjúklingum með AS og psoriasis liðagigt (PsA), með niðurstöðum sem sýndu nákvæma lýsingu á Tregs frumum og sýndu LAG-3 beint hamlar IL-12/23 og TNF seytingu með einfrumum sem eru fengnir af sjúklingum, sem gæti verið hugsanlegur aðferð fyrir SpA. Meirihluti núverandi sjálfsofnæmissjúkdómameðferðar byggir á almennri ónæmisbælingu, sem gerir sjúklingum viðkvæma fyrir sýkingum. Litið er á nákvæmni læknisfræði sem hornstein framtíðar krabbameinsmeðferða (Shin o.fl., 2017), sem felur í sér þróun nýrra sjúkdómsgreininga og sérsniðinna lyfja að þörfum sjúklings á grundvelli erfðafræðilegra, lífmerkja, svipgerða eða sálfræðilegra eiginleika. Um miðjan -2016, Ellebrecht CT o.fl. (Ellebrecht o.fl., 2016) sýndu fram á að hægt er að breyta kímerískum mótefnavakaviðtaka T-frumum (CAR-T frumum) til að leita að og drepa sjálfvirkar B-frumur, sem geta veitt sértæka miðun sjálfvirkra B-frumna í mótefnamiðluðum sjálfsofnæmissjúkdómum og hjálpa að lokum að bera kennsl á hugsanlegar meðferðir.

Nú á dögum eru skurðpunktur nákvæmnislækninga og gervigreindar (sérstaklega vélanám og reiknirit fyrir djúpnám) vinsælt svæði í læknisfræðilegum rannsóknum á sjálfsofnæmissjúkdómum. Markmiðið er að fanga betur einstaklingsbreytileika í genum, virkni og umhverfi til að byggja upp og hámarka greiningar-, meðferðar- og forspárferil (Jameson og Longo, 2015). Þetta gæti leitt til nýs tækifæris til að sérsníða meðferðir sérstaklega fyrir sjálfsofnæmissjúkdóma, sérstaklega þá sem eru með sjaldgæfa sjálfsofnæmissjúkdóma, til að ná fram árangursríkri meðferð (Subramanian o.fl., 2020). Á sama tíma eru siðferðileg og lagaleg álitamál í kringum gervigreind-drifin heilbrigðisþjónustu að ná víðsýni í samfélaginu og vekja umræðu (Amann o.fl., 2020).

Erfðafræðilegir þættir sem liggja að baki meðfæddum óeðlilegum frávikum í sjálfsofnæmissjúkdómum

Sjálfvirk ónæmissvörun er helsti sjúkdómsvaldandi drifkrafturinn í sjálfsofnæmissjúkdómum. Þrátt fyrir að mismunandi sjálfsofnæmissjúkdómar komi fram með harkalegum einkennum, liggja ákveðnir algengir erfðafræðilegir áhættuþættir í stórum dráttum að baki sjálfsofnæmistengdum óeðlilegum óeðlilegum óeðlilegum (Cho og Feldman, 2015). Í eftirfarandi þremur köflum, byggt á þekkingu sem fæst úr rannsóknum á erfðafræði manna eins og GWAS, er fjallað um trúverðuga þætti og leiðir sem gætu átt þátt í afbrigðilegri virkjun ónæmiskerfisins. Fyrsti hluti þessa kafla fjallar stuttlega um áhættugen með augljós tengsl við meðfædda ónæmisaðgerðir á meðan næstu tveir kaflar einblína á T-frumu-tengda óeðlilega óeðlilega og sjúkdómsvaldandi þætti í TNF-boðum. Að auki, í öðrum og þriðja hluta þessa kafla, útvíkkum við umfjöllunina um áhættugenin þar sem tengsl þeirra við sjálfsofnæmi virðast kannski ekki eins augljós við fyrstu sýn, dæmigerð með þeim genum og leiðum sem eru best þekktar fyrir hlutverk þeirra í þroska- og efnaskiptaferlum. .

Sjálfsofnæmissjúkdómsnæm gen með vel einkennandi virkni í meðfæddu ónæmi Áhættu gen í mótefnavaka kynningarferlinu

Í homeostasis eru DCs aðal hvati útlæga þols fyrir húmorsónæmi, þar sem þolmyndandi DCs framkalla eyðingu eða orku í sjálfvirkum T-frumum og skautar einnig T-frumurnar í stjórnandi T-frumur (Iberg o.fl., 2017). Þó að í sjálfsofnæmisvirkjun gæti framhjá útlæguþoli stafað af erfðafræðilegum áhættuafbrigðum í kynningarferlum mótefnavaka og/eða ofvirkjun T-frumna (Theofilopoulos o.fl., 2017). Með umfangsmiklum rannsóknum eru HLA áhættuafbrigði í sjálfsofnæmissjúkdómum tengd óeðlilegum mótefnavaka sem DCs sýna, og áhættuþættir sem ekki eru HLA gætu einnig komið við sögu. Sjálfsofnæmissjúkdómstengdar fjölbreytileikar í ERAP1 og ERAP2 staði hafa verið tengdir við óviðeigandi mótefnavakakynningu, sem stafar af trufluðri mótefnavaka peptíðklippingu með ERAP1/2 kóðuðum ensímum fyrir MHC-I framsetningu. Að auki gæti offjölgun T-frumna og bólguskautun verið undir erfðafræðilegum áhrifum af sjálfsofnæmissjúkdómum sem valda áhættusamsætum, svo sem PTPN22 fyrir TCR boð, IL12A og STAT4 fyrir Th1 skautun með IL-12 og IL23R fyrir IL{{ 19}} miðlaði Th17 skautun.

Sjúkdómsvaldandi milliverkun milli plasmacytoid DCs (pDCs) og daufkyrninga

Eitt einkenni á undirhópi sjálfsofnæmissjúkdóma sem SLE táknar er aukning pDCs í blóðrás og í vefjum sem hafa áhrif á sjúkdóma, svo sem nýru (Coutant og Miossec, 2016). pDCs eru faglega tegund I interferón (IFN) framleiðandi frumur, sem gegna mikilvægu hlutverki í veirueyðandi meðfæddu ónæmissvörun. Við SLE-tengdar aðstæður stuðla uppsöfnuð pDCs í blóðrásinni og staðbundnum meinsemdum bólgu og framleiðslu sjálfsmótefna, að miklu leyti háð IFNs af tegund I (Soni og Reizis, 2019). Í SLE meingerð er hrikaleg fram lykkja miðlað af daufkyrningum, pDCs og B frumum. Í bólguumhverfi, eins og nýrnavef SLE-sjúklinga, eru daufkyrninga safnað og virkjuð af bólgusýtókínum, eins og IL-8 og IL-17 (Fresneda Alarcon o.fl., 2021). Við virkjun gætu daufkyrninga gengist undir sjálfsvígsfrumudauða, NETosis, sem losar DNA innihald úr daufkyrninga utanfrumugildru (NET). NET uppbyggingin inniheldur kjarna-DNA og oxað hvatbera-DNA, sem báðir eru öflugir TLR9-örvar og sjálfvirkir mótefnavakar fyrir tegund I IFN-framleiðslu í pDC og sjálfsmótefnaframleiðslu í B-frumum, í sömu röð (Soni og Reizis, 2019). Í slíkum pDC-miðluðum interferonopathy, eru margir boðefnisþættir erfðafræðilega fyrirfram útsettir í sjúkdómshættu (Mohan og Putterman, 2015). Í fyrsta lagi hefur fjölbreytni í genum sem tengjast TLR merkjaleiðarhlutum verið auðkennd í sjálfsofnæmissjúkdómum, svo sem IRAK1 og IRF5. Fyrir tilhneigingu til TLR boðefna í SLE meingerð, sem leiðir til framleiðslu IFN af tegund I í pDC hefur verið talin stór þáttur, og víxltalning milli TLR7/9 boðefna og B-frumuvirkjunar hefur einnig verið gefið í skyn til að stuðla að sjálfsmótefnaframleiðandi plasmafrumum (Suthers). og Sarantopoulos, 2017). Sumir erfðavísar fyrir boðstjórnartæki eru einnig auðkennd sem áhættusamsætur, svo sem TNFAIP3 og TNIP3 fyrir NF-KB boð sem stuðla að bólgusvipgerðum í mergfrumur. Í öðru lagi gæti óeðlileg tegund I IFN merkjagjöf einnig verið erfðafræðileg innprentuð í sjálfsofnæmissjúkdómssjúklinga, þar sem genin sem kóða tegund I IFN viðtaka og niðurstreymis merki cascade kínasa, IFNAR1 og TYK2, hafa verið auðkennd með sjálfsofnæmissjúkdómstengdum fjölbreytileika. Öfugt við SLE er pDC virkni í öðrum sjálfsofnæmissjúkdómum minna einkennandi og minna algengt að pDC-miðluð meingerð hefur verið gefin í skyn meðal mismunandi sjúkdóma. Líkt og SLE, í múslíkönum fyrir sykursýki af tegund I, hefur verið sýnt fram á að pDC stuðlar að framgangi sjúkdóms með því að framleiða IFN af tegund I (Reizis, 2019). Þó að þolmyndandi pDC svipgerðum í lið og jaðri iktsýkisjúklinga hafi verið lýst (Cooles o.fl., 2018; Kavousanaki o.fl., 2010; Takakubo o.fl., 2008), og slíkt verndarhlutverk er stutt af versnandi sjúkdómsástandi með pDC eyðing í liðagigt músarlíkani (Jongbloed o.fl., 2009).

Einfrumu- og átfrumumiðluð bólga

Aðalhlutverk átfrumna og einfruma í vefjabólgu sem tengist sjálfsofnæmissjúkdómum er undirbyggt af velgengni lækningalegra inngripa sem miða að bólgusýtókínum sem framleidd eru af einfrumum og átfrumum (Conigliaro o.fl., 2019). Almennt eru bólguátfrumur og einfrumur taldar áhrifafrumur fyrir sjúkdómstengda vefjabólgu (Navegantes o.fl., 2017). Með virkri krufningu fyrir algengar áhættusamsætur í mismunandi sjálfsofnæmissjúkdómum, hefur erfðafræðilega forútfelldum sjúkdómsvaldandi ferlum í átfrumum og einfrumur verið afhjúpað. Í slíkum bólguviðbrögðum eru mergfrumur, nánar tiltekið átfrumur sem eru unnin af einstofum, miðpunkturinn til að skynja bólgueyðandi umhverfið sem leiðir til framleiðslu bólgumiðlara og brúa enn frekar staðbundna aðlagandi ónæmisvirkjun með því að stuðla að aðgreiningu sjúkdómsvaldandi CD{{7} } T frumur og sjálfsmótefnaseytandi plasmafrumur (Tsokos, 2020; Weyand og Goronzy, 2021).

Bólgusvörun af völdum ónæmisfléttna í bólguvef birtist almennt með virkjun Fc viðtakamerkja og virkjun komplementferla í mergfrumur, og mótefnameðferð og blokkun Fc viðtaka sýnir vænlega klíníska virkni hjá RA og SLE sjúklingum (Galindo-Izquierdo og Pablos Alvarez, 2021; Zuercher o.fl., 2019). Erfðafræðileg afbrigði í bæði komplement- og Fc viðtakaferlum eru einnig tengd sjálfsofnæmissjúkdómum (Theofilopoulos o.fl., 2017). Einkum hafa fjölbreytni í ITGAM og FCGR2B staði verið tengd við skerta neikvæða stjórnun á ónæmisfléttu af völdum bólgu. ITGAM kóðar CD11b, einnig þekktur sem komplementviðtakinn CR3, til að miðla komplement-háðri átfrumumyndun fyrir ónæmisfléttur og apoptótískar frumur, og C3b virkjar CR3 til að örva framleiðslu bólgueyðandi frumuefna í átfrumum. Fyrir fjölbreytileika í FCGR2B staðlinum gæti skert virkni Fc RIIB miðlaðrar bælingar á Fc viðtakaboðum leitt til of mikillar bólguvirkjunar á mergfrumur með ónæmisfléttunni. Þannig er uppsöfnun ónæmisfléttna og frumuafganga og niðurstreymis bólgueyðandi virkjun átfrumna í staðbundnum vefjaskemmdum erfðafræðilega forútfelld í sjálfsofnæmissjúkdómum til að stuðla að meingerð. Í ljósi þess hve ónæmisfléttuuppsöfnun er samsett í sjálfsofnæmissjúkdómastillingum, eru slík óeðlilega virkjuð Fc-viðtakaboð og viðbótarleiðir taldar vera lækningalega miðaðar með víðtæk áhrif á mismunandi sjúkdóma.

Þrátt fyrir að hægt sé að sjá sameiginlega erfðafræðilega áhættuþætti og bólgueyðandi mergfrumur við ýmsa sjálfsofnæmissjúkdóma, gæti svörun mismunandi sjálfsofnæmissjúkdómssjúklinga verið allt önnur. Fyrir and-GM-CSF meðferð fá iktsýkissjúklingar áberandi sjúkdómsstjórnun frá meðferð, en sjúkdómsástand versnaði með and-GM-CSF inngripi hjá SLE sjúklingum (Lotfi o.fl., 2019). Verkunarhátturinn sem liggur að baki slíkum mun er enn óljós, en hann bendir til þess að mergfrumur sem fá GM-CSF boð hjá SLE sjúklingum gætu verið verndandi. Þetta hagnýta mál bendir til þess að það að viðurkenna misleitni bólgusjúkdóma hjálpi þróun bólgueyðandi meðferðar með því að miða á mikilvæga bólgumiðla við sérstakar sjúkdómsstillingar. Átfrumur og einfrumur gætu verið ofvirkjaðar með ofgnótt af bólguáreiti í sjálfsofnæmissjúkdómum, sem leiðir enn frekar til almennrar bólgu sem kallast átfrumnavirkjunarheilkenni (Crayne o.fl., 2019). Slík kerfisbundin bólga sem miðlað er af átfrumum og einfrumum gæti þróað alþjóðleg einkenni og jafnvel verið lífshættuleg. Átfrumuvirkjunarheilkenni gæti komið fram við altæka sjálfvakta ungliðagigt (sJIA), þar sem bólgueyðandi svipgerðir koma fram í jaðrinum, þar sem einfrumur í blóði sjúklinga framleiða fjölda bólgusýtókína, svo sem TNF, IL-6, IL-1 . Í slíkri bólgueyðandi virkjun átfrumna, gætu vanreglubundnar bólguferlar í meðfæddu ónæmi stafað af erfðafræðilegum afbrigðum, eins og IRF5 fyrir tegund I IFN boð, NLRC4 fyrir IL-1 -framleiðandi bólguferil og TNFAIP3 fyrir NF-KB boð ( Schulert og Cron, 2020).

Notch merki eru erfðafræðilega tengd sjálfsofnæmissjúkdómum

Eins og áður hefur komið fram, stuðla erfðafræðilegir áhættuþættir sem tengjast sjálfsþoli og bólguferlum að sjálfsofnæmissjúkdómum. Á sama tíma eru erfðafræðileg afbrigði sem ekki var hægt að samræma beint við óeðlileg ónæmissvörun á virkni með uppsöfnun þekkingar (Mynd 2), þar sem við munum ræða meinafræðilega ferla sem taka þátt í Notch boðsendingum og hvatberamiðlægum umbrotum, tvær leiðir sem hafa erfðafræðilega þýðingu til sjálfsofnæmissjúkdóma. Notch-boðskapur er ein af nauðsynlegum leiðum fyrir þróun fósturvefs og líffæra, eftir það viðheldur Notch-boðskapur einnig staðbundinni jafnvægisstillingu í ýmsum vefjum. Í spendýrum hafa verið greindir fjórir Notch boðviðtakar (Notch1–4) og fimm Notch bindlar. Við virkjun með Notch bindlum, losar viðtakinn með próteingreiningu Notch innanfrumu lénið (NICD) og stjórnar genatjáningu með víxlverkun við RBPJ sem er miðlægi kjarnaumritunarstýringin í kanónísku Notch boðleiðinni. Notch-boð eru í stórum dráttum tengd ónæmiskerfinu, þar sem Notch-merki taka þátt í þróun ónæmisfrumna bæði í eitilfrumu- og mergfrumuættum og stjórna einnig virkni endanlega aðgreindra ónæmisfrumna til að fínstilla ónæmissvörun við samvægi og sjúkdóma (Vanderbeck og Maillard, 2021). Í nýlegum rannsóknum bendir uppsöfnun sönnunargagna um meingerð sem tengist Notch-merkjaboðum í mörgum sjálfsofnæmissjúkdómum til að miða á Notch-tengda ferla væri efnilegt meðferðarúrræði. Þess vegna er samantekt á núverandi þekkingu á stjórnun á meingerð, sérstaklega bólgusvörun, í sjálfsofnæmissjúkdómum með Notch ferlinum upplýsandi og innsýn fyrir hönnun meðferðar.

Þrír af hverjum fjórum Notch viðtaka genastöðum hafa verið skilgreindir sem áhættusamsætur í sjálfsofnæmissjúkdómum (tafla 1). Að auki hefur genastaður RBPJ verið auðkenndur sem RA áhættusamsæta og staðsetningar DLL1 og DLL4 hafa verið skilgreindar sem áhættusamsætu í SLE, MS og sykursýki af tegund I (tafla 1). Þannig er óstjórnað Notch-merkjaboð erfðafræðilega gefið í skyn í sjálfsofnæmissjúkdómum. Hérna munum við ræða Notch-tengda reglugerðina meðan á meingerð RA og SLE stendur, tvo sjálfsofnæmissjúkdóma sem tengjast áhættuafbrigðum í Notch viðtökum, bindlum og RBPJ staðsetningum með mikilli útbreiðslu og víðtækri athygli.

Mynd 2 Virkur flokkur erfðaþátta sem liggja til grundvallar sjálfsofnæmissjúkdómum

Upregulated Notch merkjasending stuðlar að RA meingerð

Hjá iktsýkisjúklingum hefur Notch viðtakavirkjun verið auðkennd í bæði ónæmisfrumum og ónæmisfrumum. Í eitilfrumuætt hefur verið greint frá virkjun Notch1 í liðum T-frumum (Yabe o.fl., 2005), og útlægar T-frumur virkra iktsýkisjúklinga sýna uppstýrða Notch2, 3, 4 tjáningu og Notch-merkjavirkjun (Jiao o.fl., 2010). Hjá músum sem hafa verið ónæmir fyrir kollageni II er Notch merki virkjuð í liðhimnu og RA-lík einkenni eru létt á Notch boðahömlun með -secretasa hemlum (Choi o.fl., 2018; Jiao o.fl., 2014; Jiao o.fl. , 2011; Park o.fl., 2015). Í flestum þessara rannsókna var stungið upp á breyttu Th1/Th17 til Treg hlutfalli með Notch boðleiðinni fyrir versnandi sjúkdómsútkomu í múslíkönum (Choi o.fl., 2018; Jiao o.fl., 2014; Jiao o.fl., 2011) , þar sem Notch3 og DLL1 stuðla að bæði Th1 og Th17 stækkun (Jiao o.fl., 2011), DLL3 stuðlar að Th17 stækkun (Jiao o.fl., 2014) og Notch1 bælir niður Treg íbúa (Choi o.fl., 2018). Hins vegar gæti samhengisháða Notch merkjaaðgerðin sem mismunandi rannsóknir sýndu verið afleiðing af breytileika milli mismunandi tilraunakerfa. Þrátt fyrir að kynning á Th17 stækkun með DLL1 hafi verið sýnd af Jiao o.fl. með DLL1 meðferð á einkjarna frumum í milta (Jiao o.fl., 2011), í annarri rannsókn tókst DLL1 ekki að stuðla að Th17 stækkun (Jiao o.fl., 2014). Þess vegna, þó að jákvæð áhrif þess að hindra Notch-merkjasendingar hafi verið í samræmi í múslíkönum með RA-sjúkdómi, á eftir að skýra nákvæma aðferðina, sérstaklega sértækt framlag frá hverjum Notch viðtaka og bindli. Ættssértækar knockout mýs fyrir Notch viðtaka og bindla ættu að vera gagnlegar til að meta sérstaklega Notch merkjavirkni í T-frumumiðluðum RA meingerð.

Notch-merkjavirkjun sést einnig í mergfrumur hjá bæði iktsýkisjúklingum og múslíkönum með iktsýkissjúkdóm (Sekine o.fl., 2012; Sun o.fl., 2017). Eins og getið er um í RA meingerð, gætu mergfrumur, sérstaklega einfrumur, og frumur unnin úr einfrumu, virkað annað hvort sem átfrumur eða beinfrumur til að stuðla að bólgu og beinveðrun. Þó að Notch merki taki þátt í báðum hlutunum, mótar skautun átfrumna og aðgreining beinþynningar. Notch merki stuðlar að bólguskautun átfrumna við ýmsar aðstæður (Shang o.fl., 2016). Hins vegar einkennist bólgueyðandi virkni Notch-boða í átfrumum mun minna í iktsýki tengdri bólgu. Reyndar leiðir alþjóðleg hömlun á hakmerki til umsnúinnar ofurbólgusvipgerðar í átfrumum í RA sjúkdóms múslíkani (Sun o.fl., 2017). Eins og fjallað er um í Notch-virkni í RA T-frumum, er einnig mikilvægt að rannsaka sérstakt framlag Notch-viðtaka-bindilpara í átfrumum til bólgusvörunar í RA meingerð. Fyrir osteoclastogenesis hefur verið sýnt fram á að Notch-merkjasendingar stjórna aðgreiningu beinþynninga bæði á jákvæðan og neikvæðan hátt (Shang o.fl., 2016), sem gæti verið afleiðing annaðhvort mismunandi viðtaka-bindils Notch-merkjavirkjunar eða breytileika í mismunandi tilraunakerfum. Reyndar væri hægt að gera ráð fyrir stjórnun mismunandi Notch viðtaka-bindilpöra í RA-tengdri beinþynningarmyndun, þar sem fyrri rannsókn sýndi að Notch2/DLL1 ýtir undir, en Notch1/Jagged1 bælir beinþynningu undir sameinuðu tilraunakerfi (Sekine o.fl., 2012) ). Notch merki gegnir einnig mikilvægu hlutverki í liðvefja-miðlaðri RA meingerð. Meingerðin sem Notch-miðlaðir sjúkdómsvaldandi trefjafrumur stuðla að er tiltölulega vel skjalfest, þar sem flestar niðurstöður eru fengnar úr sýnum sjúklinga og voru storknar með vel stýrðu in vitro kerfi. Í fyrsta lagi greindist Notch virkjunin í liðvefjablöðrum í liðum iktsýkisjúklinga (Ando o.fl., 2003; Ishii o.fl., 2001; Nakazawa o.fl., 2001a; Nakazawa o.fl., 2001b; Wei o.fl., 2020 ; Yabe o.fl., 2005). Að auki eru virkjuð Notch boð framkölluð af bólguumhverfi, svo sem of miklu TNF og súrefnisskorti (Ando o.fl., 2003; Gao o.fl., 2015; Gao o.fl., 2012; Jiao o.fl., 2012; Nakazawa o.fl. ., 2001a; Nakazawa o.fl., 2001b). Hömlun á Notch virkjun með -secretasa hemli dró ekki aðeins úr bólguvöldum trefjakímfrumufjölgun heldur minnkaði einnig bólgumyndun cýtókína, eins og IL-6 (Jiao o.fl., 2012; Nakazawa o.fl., 2001a). Fyrir sérstakar aðferðir hafa Notch1 merkjasendingar verið tengdar við bólgueyðandi RA trefjakímfrumur (Gao o.fl., 2015; Nakazawa o.fl., 2001a; Nakazawa o.fl., 2001b), og nýlega hefur verið greint frá því að Notch3 merkjaboð miðla sjúkdómsvaldandi stækkun THY1-tjáir RA vefjagigt (Wei o.fl., 2020). Miðað við árangursríkar tilraunir í tilraunadýralíkönum gæti Notch-boðaleiðin verið efnilegt lækningamarkmið fyrir iktsýki. Þó að enn þurfi að rannsaka ítarlega vélbúnaðinn, sérstaklega Notch merkjastýrða Th1/Th17 svörun í RA meingerð. Þar að auki, til að fá betri meðferðarhönnun, ætti mat á sjúkdómsvaldandi iktsýki sem er miðlað af mismunandi Notch viðtökum eða bindlum að fara fram ítarlega, eins og sést af því að draga úr sjúkdómnum í meðallagi með því að hindra Notch1 samanborið við Notch3 blokkun í sermi K/BxN músa sem flytja iktsýkismús. líkan (Wei o.fl., 2020).

Tafla 1 Yfirlit yfir Notch viðtaka, bindla og RBPJ tengdar áhættusamsætur sem greindust með GWAS rannsóknum á sjálfsofnæmissjúkdómum

Óreglubundin Notch merkjagjöf tengist SLE meinafræði

Hjá SLE-sjúklingum hefur uppstjórnun Notch-boða sést í staðbundnum skemmdum nýrnavef. Sérstaklega er Notch3 tjáning uppstýrt í nýrnavef sjúklinga með nýrnabólgu í úlfa samanborið við heilbrigða einstaklinga (Breitkopf o.fl., 2020). Ennfremur sést virkjun Notch-boða í nýrnavef með nýrnabólgu í úlfabólgu með klofningu Notch1 og Notch2 og kjarnastaðsetningu Notch1 og Notch3 í fræfrumum (Lasagni o.fl., 2010; Murea o.fl., 2010). Auk sjúklinga sýnir tilraunamúslíkanið sem sýnir lupus-lík heilkenni einnig breytt Notch-merki í nýrnavef (Breitkopf o.fl., 2020; Lemos o.fl., 2019; Zhang o.fl., 2010). Þrátt fyrir að hin alþjóðlega Notch-boðahömlun dregur úr skemmdum á nýrnavef og framleiðslu sjálfsmótefna í lupus músarlíkani (Teachey o.fl., 2008; Zhang o.fl., 2010) eru framlög frá Notch-merkjasendingum í tilteknum frumugerðum til SLE meingerðarinnar. enn í mati. Annars vegar er Notch merking nauðsynleg til að koma á fullnægjandi Th1 svörun við virkjun T-frumu, og einnig hefur verið sýnt fram á að Th17 aðgreining er verulega háð Notch merkjum (Tindemans o.fl., 2017). Á hinn bóginn gæti Treg frumum verið neikvætt stjórnað með Notch merkjasendingum í múslíkönum fyrir sjálfsofnæmissjúkdóma (Tindemans o.fl., 2017). Eins og nefnt er í RA sjúkdómsstillingunni, gæti bólgueyðandi hlutverk Notch boðefna í T frumusvörun verið framreiknað frá núverandi þekkingu að hækkun á Notch boðum í RA T frumum skýrir aukið Th1 og Th17 en niðurstýrt Treg svörun. Hjá SLE-sjúklingum er Notch-boð í T-frumum vanstjórnað í gagnstæðar áttir milli staðbundinna skemmdra vefja og útlægs blóðs. Öfugt við uppstjórnun Notch-boða í skemmdum nýrnavef (Breitkopf o.fl., 2020), var sönnunargögnum sem sýndu minni Notch-boð í útlægum T-frumum safnað þar sem í fyrsta lagi er hin látna Notch1-tjáning í T-frumum SLE-sjúklinga miðlað af cAMP-svörun frumefnismótara (CREM) tengd bælandi blóðfrumnastjórnun (Rauen o.fl., 2012); í öðru lagi gæti Notch-merkjavirkjun einnig verið lækkuð í T-frumum SLE-sjúklinga með leysanlegum CD46-truflunum samskiptum Jagged1 og Notch viðtaka (Ellinghaus o.fl., 2017). Þrátt fyrir að hömlun á Notch-boðum með -secretasa-hemli í músum sem eru tilhneigðar til lupus dregur verulega úr lupus-tengdri sjálfsmótefnaframleiðslu, nýrnabólgu og staðbundinni bólgu, virðist Notch-merkjamiðlað T-frumuviðbragð gegna verndandi hlutverki í framvindu SLE sjúkdóms. Hjá SLE sjúklingum og lpr músum virkar sjúkdómstengd gúanidínýleruð YB-1 sem bindill fyrir Notch3 til að miðla öflugri Notch virkjun í nýrnavef og stuðla að IL-10 framleiðslu í T frumum með Notch3 (Breitkopf o.fl. , 2020). Á sama hátt, í SLE útlægu blóði, hindrar trufluð Notch virkjun með leysanlegu CD46 að skipta á IFN- + Th1 frumum yfir í IL-10 sem framleiða IFN- + Th1 frumur (Ellinghaus o.fl., 2017), sem hafa verið nefnd Tr1 frumur og gegna hlutverki í útlægu ónæmisþoli (Pot o.fl., 2011). Á sama tíma eru áhrifavirkar T frumur í SLE sjúklingum ónæmar fyrir bælandi stjórn Treg (Vargas-Rojas o.fl., 2008; Venigalla o.fl., 2008). Á vélrænan hátt eykur Notch virkjun í T-verkunarfrumum móttöku TGF-boða frá Treg til að miðla ónæmisþoli (Grazioli o.fl., 2017). Þannig er mjög mögulegt að framhjáhald bælingar með Treg í SLE T-frumum megi rekja til minni Notchcoopted TGF-merkja. Í ljósi mikilvægs hlutverks Treg í ónæmisþoli, hafa megindlegir og eigindlegir gallar í Treg einnig verið greindir hjá SLE sjúklingum (Valencia o.fl., 2007; Vargas Rojas o.fl., 2008). Þá gæti minnkuð Notch virkni í T frumum einnig stuðlað að vanvirkri Treg svörun hjá SLE sjúklingum? Eins og er benda rannsóknir með sértækri meðhöndlun á Notch-boðum í Treg-frumum músa til bælandi virkni Notch-boða í viðhaldi Treg eða virkni í sjálfsofnæmissjúkdómatengdum stillingum (Charbonnier o.fl., 2015; Rong o.fl., 2016). Hins vegar er Notch-tengda reglugerðin í Treg þróun og virkni frekar flókin, sem dæmi um ósamræmi ályktanir um Notch-miðlaða FOXP3 tjáningu sem dregnar eru af rannsóknum með ýmsum tilraunakerfum, og niðurstaða Notch virkjunar meðan á Treg þróun og viðhaldi stendur fer eftir samhenginu. , mismunandi samsetningar Notch viðtaka-bindilpöra, mismunandi gerðir af Treg frumum og sérstöku vefumhverfi, sem hefur verið ítarlega yfirfarið af Paola G. o.fl. (Grazioli o.fl., 2017). Fyrir Treg hjá SLE sjúklingum er lág CD25 tjáning annar sjúkdómstengdur Treg galli sem gæti tengst Notch merkjum (Horwitz, 2010). Þrátt fyrir að IL2RA (CD25) genastaðurinn hafi verið auðkenndur sem ein af áhættusamsætunum fyrir SLE, gæti slík erfðabreyting varla skýrt lága CD25 tjáningu í hvíldar SLE T frumum (Costa o.fl., 2017). Athyglisvert er að Notch merkjasending gæti viðhaldið CD25 tjáningu í T frumum (Adler o.fl., 2003), sem gerir það mögulegt að niðurstjórnun Notch merkja gæti leitt til galla á CD25 tjáningu í T frumum SLE sjúklinga. Þess vegna væri hægt að setja fram tilgátu um minnkaða Notch-virkni í T-frumum SLE-sjúklinga sem eina af ástæðunum fyrir göllum í Treg, og frekari krufning Notch-merkja í SLE Treg-frumum væri upplýsandi til að útfæra notch-stýrða Treg-svörun meðan á SLE meingerð stendur. .

Samkvæmt beinni lýsingu á Notch-boðum í nýrnavef SLE-sjúklinga, hefur Notch-merkjavirkjun verið sýnd með aukinni klofningu Notch1 og Notch2 og aukinni tjáningu Jagged1 í glomerulus (Murea o.fl., 2010) og aukinni Nuclear Notch1 og Notch3 í PDX+ fræfrumum og aukinni kjarna Notch3 í CD24+ nýrnafrumfrumum forfrumum í nýrnavef SLE sjúklinga (Lasagni o.fl., 2010). Þar að auki er alvarleiki glomerulosclerosis nátengd aukningu á klofnu Notch1 í fræfrumum (Murea o.fl., 2010). Podocytes eru aðal byggingarhluti gaukla og nýrnabólga í rauðum úlfum sýnir tap á fræfrumum. Sjúklega séð stuðlar Notch boð að tapi fræfrumna við sjúkdómsvaldandi umbreytingu í nýrnavef með því að stjórna endurnýjun fræfrumna. Til að fá nákvæmar aðferðir voru frumur frumufrumna úr mönnum einangraðar og ræktaðar til að sérhæfast í fræfrumur in vitro, og niðurstýring Notch-merkja tengist G2/M frumuhringsstoppi meðan á sérhæfingu stendur (Lasagni o.fl., 2010). Þrátt fyrir að framfylgja Notch-merkjavirkjun með því að oftjá Notch3-NICD í frumufrumum fræfrumna ýti undir tjáningu á frumumerkjagenum, var frumfrumunum ýtt í gegnum eftirlitsstöð frumuhringsins með virkjaðri Notch-merkjasendingu, sem leiddi enn frekar til frumudauða fræfrumna með gallaðri mítósu (Lasagni o.fl., 2010). Auk nýrnabólgu í rauðum úlfum sýna önnur nýrnasjúkdómslíkön í músum einnig að Notch-merkjavirkjun, sérstaklega Notch1 og Notch3, í fræfrumum leiðir til taps á fræfrumum, nýrnavefsskemmdum og skertri nýrnastarfsemi (Asanuma o.fl., 2017). Hins vegar virðist Notch2 virkjun í fræfrumum virka sem verndandi endurgjöf til að hefta frumudauða (Asanuma o.fl., 2017). Í ljósi aukinnar Notch2 virkjunar í fræfrumum SLE sjúklinga (Murea o.fl., 2010), gæti alþjóðleg hömlun á Notch merkjasendingum með -secretasa hemli óæskilega leitt til truflunar á slíkum innri verndarferli. Ólíkt almennum sjúkdómsvaldandi áhrifum uppstýrðrar Notch-boða í iktsýkissjúkdómum, truflanir Notch-boða hjá SLE-sjúklingum miðla mismunandi reglum um framgang sjúkdóms á samhengisháðan hátt. Þess vegna er óæskilegt að miða á Notch boð í lækningaskyni með alþjóðlegri hömlun fyrir virkjun (Grosveld, 2009) og gert er ráð fyrir inngripi með sérhæfingu fyrir Notch boð í SLE meðferð. Athyglisvert er að DLL4 tjáning í DCs er uppstillt við bólguskilyrði bæði í mönnum og músum og DLL4 í DCs gæti virkjað Notch boð í T frumum til að framkalla Th1 og Th17 svörun, sem bendir til hugsanlegrar meðferðaraðferðar með því að miða á DLL4 til að snúa við Th1/ Th17 ríkjandi bólgusvörun (Meng o.fl., 2016). Þar að auki, stækkun thymic DCs með DLL4 blokkun stuðlar að Treg aðgreiningu (Billiard o.fl., 2012), og óvirkjun DLL4-miðlaðrar Notch merkja í sjálfsofnæmissjúkdómum músalíkönum leiðir til sjúkdómshlés og minni bólgusvörunar T-frumna ( Billiard o.fl., 2012; Reynolds o.fl., 2011). Eins og hér að ofan, ekki aðeins erfðafræðileg tengsl, heldur vanstjórnun Notch boðefna í sjálfsofnæmissjúkdómum, leiðir til framvindu sjúkdómsins í sjálfsofnæmissjúkdómum. Með hliðsjón af viðtökum, bindlar og jafnvel mikilvæg ensím í Notch-merkjasendingum eru efnileg lyf sem hægt er að nota við, krefjast frekari þýðingarrannsókna sem miða að samhengisháðri stjórnun Notch, sérstaklega fyrir T-frumur í sjálfsofnæmissjúkdómum, nákvæmt mat á sérstökum Notch viðtaka-bindilpörum sem stuðla að ójafnvægi Th1/Th17 sjálfsofnæmissvörun. Síðast en ekki síst eru raunveruleg erfðafræðileg áhrif á Notch-merkjasendingar enn að mestu óþekkt í sjálfsofnæmissjúkdómum. Meirihluti auðkenndra erfðaafbrigða sem samræmast Notch-merkjasendingum er dreift á svæði sem ekki eru kóðað (tafla 1), sem bendir til þess að þessi erfðaafbrigði miðli umritunarstjórnun með DNA-stýringarþáttum, en trufli ekki þýðinguna. Þess vegna ætti að meta raunverulega jákvæða eða neikvæða stjórnun Notch-merkja frekar með háþróaðri aðferðafræði, eins og CRISPR-Cas kerfisútfærðri erfðamengisbreytingu, og einnig ætti að huga að frumugerðinni við matið (Stewart o.fl. , 2020).

Hvatberamiðuð efnaskiptatengd gen í sjálfsofnæmi

Meðal hundruða áhættustaðla sem greind eru í sjálfsofnæmissjúkdómum eru gen sem tengjast starfsemi hvatbera og umbrotum frumna. Til dæmis, C4orf52 í RA og CMC1 í AS kóða íhluti hvatbera þýðingarstjórnunarsamsetningar milliefnis cýtókróm c oxidasa (MITRAC) (Ellinghaus o.fl., 2016; Okada o.fl., 2014; Timón-Gómez o.fl., 2018 ). SNPs benda til óstýrðan rafeindaflutninga í innri himnu hvatbera, og ofskautun hvatbera í kjölfarið og skert ATP nýmyndun gæti leitt til ROS framleiðslu, skipta um efnaskiptaáætlun og varnarleysi fyrir frumudauða af völdum bólgu (McGarry o.fl., 2018). Til að ræða sjúkdómsvaldandi hlutverk hvatbera bilunar í sjálfsofnæmissjúkdómum, munum við einbeita okkur að hvatbera-miðlægri ROS framleiðslu og efnaskiptatruflunum við framgang sjúkdóms og efnaskiptatengdri stjórnun á bólgusvörun í sjálfsofnæmi, svo sem RA og SLE tengdum meinafræðilegum ferlum. Í mörgum bólgusjúkdómum leiðir uppsöfnun ROS til oxunarálags. Almennt er ROS talinn bólgueyðandi miðill, sem eykur bólgu með mörgum samhliða aðferðum. Í fyrsta lagi gæti ROS stuðlað að virkjun bólguboðaleiða, svo sem TNF-framkallaða NF-KB virkjun (Blaser o.fl., 2016). Í öðru lagi gæti ROS virkan miðlað oxun frumuinnihalds, þar með talið daufkyrninga hvatbera DNA sem leggur mikið af mörkum til framleiðslu IFN af tegund I í SLE pDCs (Caielli o.fl., 2016; Lood o.fl., 2016). Í þriðja lagi eru óvirkir hvatberar undir oxunarálagi tengdir endurforrituðum efnaskiptasniðum ónæmisfrumna í sjúkdómsstillingum, sem hafa náið samband við staðbundið bólguumhverfi og móta bólgusvipgerðir ónæmisfrumna (Huang og Perl, 2018). Með hliðsjón af uppsöfnuðum vísbendingum um efnaskiptaferilstýrða bólgu í sjálfsofnæmissjúkdómum, hefur miðun á endurforritaða efnaskiptasnið verið talin ein af efnilegu lækningaaðferðunum til meðferðar á sjálfsofnæmissjúkdómum.

cistanche ávinningur fyrir karla styrkir ónæmiskerfið

Glýkólýsa, oxandi fosfórun og ROS í RA og SLE T frumum

Þrátt fyrir að umbrot glúkósa sé einn helsti orkugjafinn meðan á ónæmissvörun stendur, eru eftirfarandi efnaskiptaferli fjölbreytt, sem vísa til glýkólýsu, oxunar fosfórunar og pentósa fosfatferlis. Glýkólýsa (eða loftháð glýkólýsa) og oxandi fosfórun framleiða ATP til að ýta undir ónæmissvörun, en tvær leiðir eru skautaðar í tvær áttir til að stjórna mismunandi bólgusvipgerð ónæmisfrumna (O'Neill o.fl., 2016). Í flestum tilfellum er aukin glýkólýsa tengd bólguónæmisfrumum og aukin oxandi fosfórun tengist bólgueyðandi eða bólgueyðandi svipgerðum. Í T-frumum hafa tengsl milli efnaskiptastöðu og starfsemi T-frumna í mismunandi undirhópum eða mismunandi virkjunarástandi verið mikið rannsökuð (Saravia o.fl., 2020). Í stuttu máli þurfa Th1 og Th17 frumur með glýkólýsu einnig glýkólýsuleið til aðgreiningar, og FOXP3 tjáning í Treg frumum samhæfir forritun á mikilli hvatberaoxun og lágum glýkólýsuefnaskiptum. Hjá SLE sjúklingum sýna T frumur hækkuð umbrot glúkósa samanborið við T frumur frá heilbrigðum einstaklingum (Doherty o.fl., 2014; Yin o.fl., 2015). Glúkósaupptaka er miðlað af glúkósaflutningsefnum og best rannsakaða glúkósaflutningsefnið, GLUT1, er mjög tjáð í SLE T frumum (Koga o.fl., 2019). Athyglisvert er að mýsnar sem oftjáa GLUT1 þróa lupus-líkar svipgerðir (Jacobs o.fl., 2008), eins og sjálfsmótefnaframleiðslu og ónæmisfléttuútfellingu í nýrnavef, sem bendir til sjúkdómsvaldandi hlutverks aukinnar glúkósaefnaskipta. Á sama tíma hefur bæði aukin oxandi fosfórun og aukinn glýkólýsuhraði sést í SLE T frumum (Doherty o.fl., 2014; Yin o.fl., 2015), en slík aukin glúkósaefnaskipti mynda ekki ATP og leiðir til ATP-svipta. ástand í SLE T frumum, sem er hluti af áberandi oxunarálagi í SLE meingerð að ofskautun hvatbera skýrir bilun í ATP myndun og stuðlar að framleiðslu á ROS (Perl, 2013). Þar að auki gæti uppsöfnun ROS einnig stafað af skertu ROS-hlutleysandi kerfi, andoxunarefni-glútaþíon og NADPH frá pentósa fosfatferli, hjá SLE sjúklingum (Gergely o.fl., 2002; Perl o.fl., 2015). Þannig gæti aukin glýkólýsa stuðlað að Th1 eða Th17 aðgreiningu hjá SLE sjúklingum byggt á fyrri niðurstöðum. Að auki gæti oxunarálagið sem birtist með uppsöfnun ROS einnig stuðlað að breyttri T-frumuviðbrögðum, þar sem aukið oxunarálag tengist aukinni Th1/Th17 svörun og framvindu SLE sjúkdóms (Scavuzzi o.fl., 2018). Áður hefur verið dregið saman umfjöllunarefnið um kynningu á Th17 aðgreiningu með ROS í ýmsum sjálfsofnæmissjúkdómum (Peng o.fl., 2021). Þannig, með slíkri uppstýrðri glýkólýsu og redoxboðum í SLE T frumum, gæti Th1/Th17 ríkjandi T frumu svörun verið fengin úr þessum endurvíruðu efnaskiptaleiðum. T-frumur í iktsýkissjúklingum þjást einnig af ATP-skorti, sem gæti stafað af gallaðri lífmyndun hvatbera sem stafar af skorti á núkleasa MRE11A í RA T-frumum (Li o.fl., 2016b; Li o.fl., 2019b). Annar leið fyrir ATP-sviptingu er endursnúin glúkósaefnaskipti í RA T frumum. Öfugt við aukna glýkólýsu í SLE T frumum sýna RA T frumur lágt glýkólýtískt umbrot (Yang o.fl., 2013; Yang o.fl., 2016). Reyndar eru glúkósaefnaskipti enn nýtt af RA T frumum, en glýkólýsa er skipt yfir í pentósa fosfat ferilinn með ófullnægjandi tjáningu á glýkólýtískum ensími 6-fosfófrúktó-2-kínasa (PFKFB3) og uppstjórnun glúkósa{{43} }fosfat dehýdrógenasi (G6PD) (Yang o.fl., 2013). Þar af leiðandi hlutleysar offramleiðsla NADPH frá pentósa fosfat ferli ROS í RA T frumum, og redox-næmur kínasinn, ataxia telangiectasia mutated (ATM), helst óvirkur meðan á útbreiðslu T frumna stendur, sem gerir RA T frumunum kleift að offjölga með því að fara framhjá G2/M frumuferliseftirlitið og aðgreina sig enn frekar í Th1 og Th17 frumur (Yang o.fl., 2016). Þannig stuðlar umbrot glúkósa að meingerð iktsýki með pentósa fosfatferli miðlaðri bólgusvörun T-frumna.

Efnaskiptafrávik í öðrum ónæmisfrumum í sjálfsofnæmi

Í bæði iktsýki og SLE-tengdum sjúkdómum, fyrir utan T-frumur, eru efnaskiptaeinkenni átfrumna og annarra ónæmisfrumna að mestu óþekkt. Í bólguumhverfi aðlagast virkir átfrumur að óvirkum hvatberum og stuðla að glýkólýsu til að mæla sig upp í nægilega ATP framleiðslu (Kelly og O'Neill, 2015). Á sama tíma mun minnkaður hlutfall oxunar fosfórunar gera umbrotsefni í tríkarboxýlsýru (TCA) hringrásinni að safnast upp, sem gæti mótað bólgutjáningu gena, eins og súksínat-stöðugað HIF1 fyrir Il1b tjáningu (Murphy og O'Neill, 2018). Átfrumur eða einfrumur gætu gengist undir svipaða efnaskiptaendurforritun í sjálfsofnæmissjúkdómum. Til dæmis, í RA synovium, bendir ekki aðeins auðgað laktat til mikils glýkólýsu í vefjum (Fujii o.fl., 2015; Haas o.fl., 2015; Kim o.fl., 2014), heldur uppsöfnun milliefna umbrotsefna í TCA hringrás er einnig áberandi í RA liðvökva (Kim o.fl., 2014). Þrátt fyrir átfrumasértæka efnaskiptasniðið sem á að ákvarða í RA lið, hefur autocrine eða paracrine of succinate verið gefið í skyn að miðla sjúkdómsvaldandi IL-1 framleiðslu í RA synovial átfrumum með átfrumatjáðum súksínatviðtaka, GRP91 (Littlewood-Evans) o.fl., 2016). Þess vegna hefur endurforritun efnaskipta í bólguvef mikil áhrif á sjúkdómsvaldandi hlutverk átfrumna í sjálfsofnæmissjúkdómum, af völdum innri eða ytri efnaskiptaboða (Liang o.fl., 2020). Frekari efnaskiptaeinkenni átfrumna og annarra ónæmisfrumna í sjálfsofnæmissjúkdómum væri upplýsandi til að dýpka skilning okkar á ónæmisefnaskiptum tengdum sjúkdómsvaldandi aðferðum.

Framtíðarsjónarmið: að skilja sjálfsofnæmi á einfrumustigi

Einfrumu raðgreining á mRNA tjáningarstigum fyrir hverja einstaka frumu við bólgusjúkdóma gefur einstök tækifæri til að kryfja bólgusvipgerðir í sjálfsofnæmissjúkdómum með áður óþekktri upplausn. Tjáningarsnið fyrir stakfrumu geta hjálpað til við að bera kennsl á sjúkdómssértæka frumuundirhópa í vefjum og blóðrás vefjaskemmda sem og framreikning á flóknu samskiptaneti milli frumna. Eitt af árangursríku dæmunum um rannsókn á meingerð sjálfsofnæmissjúkdóma með scRNA-seq er í liðvef í RA liðvef. Árið 2019 birti Samtökin Accelerating Medicines Partnership Rheumatoid Arthritis and Systemic Lupus Erythematosus (AMP RA/SLE) fjölsetra rannsóknir sínar á bólgueiginleikum frumuhluta í liðvef í RA (Zhang o.fl., 2019a). Þessi rannsókn leiddi í ljós óvæntar bólgusvipgerðir staðbundinna ónæmisfrumna og trefjafruma, þar sem HLA-DRAhi subliming fibroblasts, en ekki monocytes, eru ein af helstu IL6 tjáandi frumutegundum í RA liðvef, og CD8+ T frumum, en ekki CD4+ T frumur, eru helstu þátttakendur fyrir IFNG tjáningu frumna í RA liðvef. Á sama tíma eru stækkuðu THY1 (CD90)+ HLA-DRAhi subliming fibroblasts, IL1B+ bólgueyðandi einfrumur, ITGAX+ TBX21+ sjálfsofnæmistengdar B frumur og PDCD1+ útlægar T-hjálparfrumur og T eggbúshjálparfrumur voru auðkennd með scRNA-seq sem RA-tengd frumuundirmengi í samanburði við liðvef slitgigtarsjúklinga (Zhang o.fl., 2019a). Hinar innsýnu niðurstöður um RA-tengda frumuundirhópa styrktu ekki aðeins áður greint sjúkdómsvaldandi hlutverk útlægra hjálpar T-frumna í RA synovium (Rao o.fl., 2017) heldur leiddu einnig eftirfarandi rannsóknir sem stunduðu RA meingerð sem miðlað er af Notch-framkölluðum subliming fibroblasts og sjúkdómsvaldandi HBEGF+ einfruma undirmengi (Kuo o.fl., 2019; Wei o.fl., 2020). Í þessu sambandi væri hægt að beita farsælli reynslu af scRNA-seq greiningu fyrir RA liðvef á bólguvef í sjálfsofnæmissjúkdómum og hægt væri að nota háþróuð lífupplýsingatækni til að bera kennsl á áberandi boðleiðir sem hugsanlega taka þátt í myndun og virkni sjúkdómstengdar frumuundirmengi (Armingol o.fl., 2021). Undanfarin ár hefur hlutmengi sjálfsofnæmissjúkdóma verið greind með nálgun einfrumu tjáningarsniðs (Baglaenko o.fl., 2021). Rannsóknir á einstökum sjúkdómstegundum hafa náð ákveðnum árangri eins og auðkenningu á sjúkdómstengdum undirhópum ónæmisfrumna. Engu að síður er enn krefjandi að sýna almennar og sjúkdómssértækar bólgusvipgerðir í ýmsum sjálfsofnæmissjúkdómum í ljósi þess hve erfitt er að samþætta mismunandi gagnasöfn frá mismunandi aðilum (Stuart og Satija, 2019). Önnur efnileg stefna fyrir greiningu á einfrumu raðgreiningu er einfruma ónæmisefnaskipti (Artyomov og Van den Bossche, 2020). Í hefðbundinni umbrotsgreiningu fyrir ónæmisfrumur eru umbrotsefnin mæld í fjölda frumustofna, sem krefst mikils magns af hreinsuðum ónæmisfrumum í ákveðnum gerðum. Hins vegar krefst takmörkuð stærð og magn vefjasýna annarra tilraunaaðferða til að einkenna efnaskiptaeiginleika ónæmisfrumna í bólguvef frá sjálfsofnæmissjúkdómssjúklingum. Með árangursríkri samantekt á efnaskiptaeiginleikum úr umritunargögnum í ónæmisfrumum, er núverandi aðferðafræði fyrir umrita-miðaða efnaskiptagreiningu þróuð byggt á annaðhvort feril-tengdri greiningu eða flæðijafnvægisgreiningu (FBA)-undirstaða aðferða, sem eru gerðar til að meta sérstakar efnaskiptaferlar eða alþjóðleg einkenni gagnvirkt tengdra efnaskiptaneta, í sömu röð (Artyomov og Van den Bossche, 2020). Spennandi er að bæði ferli-bundin greining og flæðijafnvægisgreining hefur verið beitt með góðum árangri fyrir scRNA-seq byggðar rannsóknir á sjúkdómstengdum ónæmisefnaskiptum (Miragaia o.fl., 2019; Wagner o.fl., 2021). Þess vegna gæti sameining einfrumu tjáningarsniða og háþróaðra lífupplýsingatækja verið öflug nálgun til að kryfja efnaskiptastöðu ónæmisfrumna í sjálfsofnæmissjúkdómum.

Erfðafræðilegir áhættuþættir hafa verið auðkenndir í ýmsum sjálfsofnæmissjúkdómum, þar á meðal sum genasvæði kóða fyrir hluti margra ferla með tiltekna virkni í ónæmiskerfinu. Frávikin í þessum ferlum tengjast rof á sjálfsþoli og of mikilli bólgu, sem stuðlar að meingerðinni, svo sem HLA samsætur og ERAP1/2-tengd mótefnavakakynningu og IFNAR1-tengd IFN af gerð I braut. Á sama tíma var ekki hægt að samræma sum erfðaafbrigði beint við sjálfsofnæmi og bólgu. Leiðir á bak við þessi afbrigði eru starfrænt tengdar við sjálfsofnæmissjúkdóma með uppsöfnun þekkingar, svo sem Notch-boða og efnaskiptaferilstengda ónæmissjúkdóma. Í framtíðinni mun skýring á afbrigðum með óþekkta virkni í meinafræðilegum ferlum veita ítarlega krufningu á tilhneigingu til sjúkdóma með lækningalegri innsýn.