SARS-CoV-2 lifandi veiruhlutleysing eftir fjóra COVID-19 bólusetningarskammta hjá fólki með HIV sem fær bælandi andretróveirumeðferð

Hlutlæg: Takmörkuð gögn eru til um ónæmisávinninginn af fjórðu COVID-19 bóluefnisskammtinum hjá fólki með HIV (PWH) sem fær andretróveirumeðferð (ART), sérstaklega nú þegar flestir hafa fengið SARS-CoV-2 sýkingu. Við magngreindum villigerð, Omicron-BA.5 og Omicron-BQ.1-sértæka hlutleysingu allt að 1-mánuði eftir fjórða COVID{10}} bóluefnisskammt í 63 (19 SARS-CoV) -2-barnlaus og 44 SARS-CoV-2- reyndur) PWH.

Hönnun: Langtíma athugunarárgangur.

cistanche ávinningur fyrir karla styrkir ónæmiskerfið

Aðferðir: Magngreining á villigerðar-, Omicron-BA.5 og Omicron-BQ.1-sértækri hlutleysingu með því að nota lifandi veirupróf.

Niðurstöður: Þátttakendur fengu eingilt (44%) og tvígilt (56%) mRNA fjórða skammt. Í COVID-19-barnalausum PWH, jók fjórði skammtur villigerð og Omicron-BA.5- sértæka hlutleysingu hóflega yfir þriggja skammta stigum (P ¼ 0.1). Hjá COVID-19-reyndum PWH, jók fjórði skammturinn villigerðarsértæka hlutleysingu hóflega (P ¼ 0.1) og BA.5-sértæk hlutleysing verulega (P ¼ 0). {{20}}02). Í samræmi við húmorale kosti „blendings“ ónæmis sýndi COVID-19-reyndur PWH hæsta hlutleysinguna eftir fjórða skammtinn, þar sem þeir sem voru með Omicron-tímabilssýkingar sýndu hærra villigerð (P ¼ 0,04) en svipaða BA.5 og BQ.1-sérstakri hlutleysingu en þeir sem voru með sýkingar fyrir Ómicron-tímabilið. Engu að síður var BA.5-sértæk hlutleysing marktækt undir villigerð hjá öllum, óháð COVID-19 reynslu, með BQ.1-sértæk hlutleysingu enn lægri (bæði P < 0,0001). Í fjölbreytugreiningum hafði gildi fjórða skammta ekki áhrif á hlutleysingarstærð. Frekar var mRNA-1273 fjórði skammtur (á móti BNT162b2 einum) sterkasta fylgni villigerðar sértækrar hlutleysingar, en fyrri COVID-19, óháð heimsfaraldri, var sterkasta fylgni BA. 5 og BQ.1-sértæk hlutleysing eftir fjórða skammt.

Niðurstaða: Fjórði COVID-19 bóluefnisskammturinn, óháð gildi, gagnast PWH óháð fyrri SARS-CoV-2 sýkingu. Niðurstöður styðja ráðleggingar um að allir fullorðnir fái fjórða COVID-19 bóluefnisskammtinn innan 6 mánaða frá þriðja skammti (eða síðustu SARS-CoV-2 sýkingu).

cistanche ávinningur fyrir karla styrkir ónæmiskerfið

Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur

【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Kynning

Þriðji COVID-19 bóluefnisskammturinn eykur verulega húmorssvörun hjá fólki með HIV (PWH) [1–4], en mótefnaþéttni og virkni minnkar hratt eftir það, sérstaklega hjá einstaklingum sem eru enn SARSCoV-2-barnlausir [4 ]. Þetta, ásamt þeirri athugun að mótefni af völdum bóluefnis (og sýkingar) hlutleysa nýrri Omicron afbrigði enn verr en upprunalega Omicron-BA.1 afbrigðið [4–7], leiddi til þess að mælt var með því að allir fullorðnir fá fjórða COVID{{10 }} bóluefnisskammtar. Ennfremur voru tvígildar bólusetningar (upphaflega með villigerð og Omicron-BA.1 afbrigðum [8], og nýlega villigerð og OmicronBA.4/5 afbrigði [9]), samþykkt haustið 2022. Spurningar eru þó enn uppi. , þar á meðal eftirfarandi: Hjá PWH sem eru áfram COVID-19-barnlausir, eykur fjórði skammtur einfaldlega húmorssvörun við stigum eftir þriðja skammt, eða eykur það þau? Hafa þríbólusettir PWH sem hafa fengið COVID-19 gagn af fjórða skammtinum og skiptir það máli hvort sýkingin var Omicron? og Hversu vel framkallar fjórði skammtur svörun við nýrri Omicron afbrigði og skiptir gildi? Til að svara þessum spurningum mældum við villigerð, Omicron-BA.5 og Omicron-BQ.1-sértæka veiruhlutleysingu 1-mánuði eftir fjórða COVID-19 bóluefnisskammt í 63 PWH, þ.m.t. 19 COVID-19-barnlausir og 44 COVID-19-reyndir þátttakendur (12 fyrir Omicron-tímabilið og 32 Omicron-tímabilið).

efni og aðferðir

Siðfræðisamþykki

Þessi rannsókn var samþykkt af háskólanum í Bresku Kólumbíu/Providence Healthcare og Simon Fraser University Research Ethics Boards. Allir þátttakendur veittu skriflegt upplýst samþykki.

cistanche plöntuaukning ónæmiskerfi

Þátttakendur

Árganginum hefur verið lýst áður [1]. Þessi greining náði til allra 63 PWH sem luku 1-mánaðarheimsókn sinni eftir fjórða skammt frá og með desember 2022. SARS-CoV-2 sýkingar voru auðkenndar með sjálfsskýrðum PCR eða niðurstöðum úr hraðmótefnavaka og/eða tilvist and-nucleocapsíð mótefna með því að nota Elecsys Anti-SARS-CoV-2 prófið (Roche Diagnostics (Laval, Quebec, Kanada)).

Lifandi vírus hlutleysing

Veiruhlutleysandi virkni í plasma var metin með lifandi villigerð (USA-WA1/2020; BEI Resources, Manassas, Virginíu, Bandaríkjunum), Omicron-BA.5 (GISAID Accession# EPI_ISL{{8} }), og Omicron-BQ.1 (GISAID Accession # EPI_ISL_15967292) vírusa á VeroE6-TMPRSS2 (JCRB-1819) markfrumum [10]. Veirustofnar voru þynntir í 50 TCID50/200ml í viðurvist tvífaldrar plasmaþynningar í röð (1/20 til 1/2560) og bætt við markfrumur í þrígang. Veiru frumudrepandi áhrif voru skráð 3 dögum eftir sýkingu. Greint var frá hlutleysingu sem hæsta gagnkvæma þynningu sem getur komið í veg fyrir frumudrepandi áhrif í öllum þremur holunum. Hlutleysing að hluta eða engin við 1/20 þynningu var talin undir magngreiningarmörkum.

Tölfræðilegar greiningar

Þar sem óumbreytt hlutleysing gagnkvæm þynningargildi eru ekki normaldreifð, notar allur samanburður sem sýndur er á myndunum óparametrískar tölfræði. Nánar tiltekið var Mann–Whitney U-prófið notað til að bera saman hlutleysisdreifingu milli óháðra hópa (td á milli COVID-19 barnalegra og reyndra þátttakenda á tilteknum tímapunkti), á meðan Wilcoxon samsvörun-par undirrituð ranking próf var notað að bera saman hlutleysingardreifingu á pöruðum mælingum (td innan ákveðins hóps yfir tímapunkta). Margfalt línulegt aðhvarf var notað til að kanna sambandið milli þjóðfélagsfræðilegra, heilsu- og bóluefnatengdra breyta og SARS-CoV-2 afbrigðissértækrar hlutleysingar 1 mánuði eftir fjórða skammtinn. Hér voru hlutleysingargildi log2 umbreytt fyrir greiningu. Breyturnar sem skoðaðar voru voru nýlegar og lægstu CD4þ T-frumufjöldi (á hverja frumu/ml), aldur (á ári), kyn við fæðingu (kvenkyns sem viðmiðun), þjóðerni (ekki hvítt sem viðmið), fjöldi langvinnra sjúkdóma (per viðbótar ), tvískiptur ChAdOx1 sem upphafsmeðferð (með mRNA eða blönduðu ChAdOx1/mRNA meðferð sem samanlagður viðmiðunarhópur) [1,11], bil milli fyrsta og annars skammts (á dag), þriðja COVID-19 mRNA bóluefnið vörumerki (BNT162b2 sem viðmiðun), bil milli annars og þriðja skammts (á dag), fjórða COVID-19 mRNA bóluefnistegund (BNT162b2 sem viðmiðun), gildi fjórða skammta (eingild sem viðmiðun) og bil milli þriðja og fjórða skammts (á dag). Fyrri COVID-19 var einnig kannað á tvo vegu: hvaða fyrri sýkingu sem er (barnlaus sem viðmiðun) og hvers kyns sýking frá Omicron-tímum (barnlaus og pre-Omicron-tímabilssýkingar sem samanlagður viðmiðunarhópur). Allar breytur með einbreytu P gildi minna en 0.1 voru teknar með í fjölbreytu líkaninu, nema fyrri COVID-19, þar sem aðeins ein af skilgreiningum þessarar breytu (sú með minnsta P gildi) var innifalið í líkaninu til að forðast samlínu. Við prófuðum með tilliti til breytilegrar fjöllínuleika með því að nota Variance Inflation Factors (VIF), sem greint er frá í neðanmálsgreinum töflunnar. Í stuttu máli, VIF upp á 1 gefur til kynna að engin fylgni sé á milli ákveðinnar óháðrar breytu og annarra, VIF á milli 1 og 5 benda til miðlungs fylgni, en VIF stærri en 5 tákna sterka fylgni. Engar breytur sýndu VIF hærri en 5. Öll próf voru tvíhliða, með P gildi minna en 0.05 talið tölfræðilega marktækt. P gildi voru ekki leiðrétt fyrir margfaldan samanburð. Allar tölfræðilegar greiningar voru gerðar í Prism fyrir Mac OS v9.3.1 (GraphPad Software).

cistanche plöntuaukning ónæmiskerfi

Niðurstöður

Eiginleikar þátttakenda

Eiginleikar 63 PWH eru teknir saman í töflu 1. Allir höfðu bælt plasma HIV á ART, miðgildi CD4þ T-frumnafjölda 720 [millifjórðungssvið (IQR) 540–920] frumur/ml og miðgildi lægsta CD4þ T -frumufjöldi 280 (IQR 90–530) frumur/ml, við skráningu. PWH var miðgildi 57 (IQR 44–65) ára, 86% karlar, 73% af hvítum þjóðerni, og höfðu miðgildi 1 (IQR 0–1) langvarandi sjúkdóma. Alls fengu 10% tvo skammta af raðbrigða veiruferjunni ChAdOx1 bóluefninu sem aðal röð þeirra, þar sem seinni skammtar voru gefnir að meðaltali 59 dögum eftir þann fyrsta, vegna upphaflega takmarkaðs framboðs bóluefnis í Kanada [12,13]. Allir þriðju skammtarnir voru eingild mRNA bóluefni, þar sem 33% fengu BNT162b2 og 67% fengu mRNA-1273, gefið um það bil 6 mánuðum eftir annan skammtinn. Fyrir 3 telja færri en 200 frumur/ml, áður CD4þ hlutfall 15% eða minna, hvers kyns HIV hleðsla í plasma meira en 50 eintök/ml árið 2021, eða HIV áunnið í burðarmáli [14]. Fjórði skammturinn fékk að meðaltali 8,5 mánuðum eftir þriðja, voru BNT162b2 eingildur (14%), BNT162b2 tvígildur (14%), mRNA- 1273 eingildur (30%) og mRNA-1273 tvígildur (41% ). Í heildina voru 30% þátttakenda áfram SARS-CoV-2-barnlausir, en 19 og 51% upplifðu COVID-19 á tímum fyrir Omicron og Omicron, í sömu röð, eins og áætlað er með staðbundinni sameindafaraldsfræðiþróun [15] .

Tafla 1. Eiginleikar þátttakenda

Lengd veiruhlutleysing í kjölfar COVID-19 bólusetningar

Í SARS-CoV-2-barnalausum PWH, jók fjórði COVID-19 bóluefnisskammturinn bæði villigerð og BA.5-sértæk hlutleysingu í magn sem var hóflega hærra en þau sem sáust 1 mánuð eftir þrjá -skammtabólusetning (mynd 1a). Nánar tiltekið, einum mánuði eftir þriðja skammt, villigerðarsértæk hlutleysingu náðist við miðgildi gagnkvæmrar þynningar 640 (IQR 320–1280), en einn mánuður eftir- fjórða skammtinn, miðgildið hélst 640, en IQR hækkaði í 640–1280. Þar að auki voru engir lágir eða ósvöruðir villigerðarveiru eftir eftir fjóra skammta. Með því að nota Wilcoxon samsvöruð pör undirrituð ranking próf á 19 pöruðu mælingarnar yfir tímapunkta eftir þriðja og fjórða skammt gaf P ¼ 0,1. Á sama hátt náðist einn mánuður eftir þriðja skammt, BA.5-sértæk hlutleysing við miðgildi gagnkvæmrar þynningar 40 (IQR 40–80), en mánuði eftir fjórða skammt hækkaði þetta í miðgildi 80 ( IQR 40–80), sem skilar aftur P ¼ 0,1 (Wilcoxon matched-pairs signed ranking test; 19 pör). Til samhengis voru þessar aukningar minna áberandi en þær sem sáust á milli tveggja skammta og þriggja skammta bólusetningar: villigerðarsértæk hlutleysing, til dæmis, hækkaði úr miðgildi 80 eftir tvo skammta í miðgildi upp á 640 eftir þrjá skammta (Wilcoxon samsvörun -pör undirritað raðpróf; 45 pör; P < 0,0001; mynd 1a).

Fjórði skammtur jók einnig hlutleysingu hjá COVID{0}}reyndum PWH (mynd 1a). Til dæmis, einum mánuði eftir þriðja skammt, náðist villigerðarsértæk hlutleysing við miðgildi gagnkvæmrar þynningar 128{{30}} (IQR 320–2560 ) í COVID-19 upplifðu PWH, en einum mánuði eftir fjórða skammt hélst miðgildið 1280 en IQR hækkaði í 640–2560 (Wilcoxon matched-pairs signed ranking test; 33 pör; P ¼ 0,1). Á sama hátt náðist einn mánuður eftir þriðja skammt, BA.5-sértæk hlutleysing við miðgildi gagnkvæmrar þynningar upp á 160 (IQR 80– 320), en eftir fjórða skammt hækkaði þetta í miðgildi 320 (IQR 160) –640) (Wilcoxon samsvörun-pör undirrituð stigapróf; 32 pör; P ¼ 0,002). Fyrir vikið sýndi COVID-19-reyndur PWH marktækt hærri villigerð og BA.5-sértæk hlutleysingu eftir fjórða skammt samanborið við COVID-19-barnlausa einstaklinga (Mann– Whitney U-próf; P ¼ 0,048 fyrir WT; P < 0,0001 fyrir BA.5). Reyndar var villigerð sértæk hlutleysing í barnalegum PWH eftir fjórða skammt sambærileg við COVID-19- reyndan einstaklinga eftir þriðja skammt (Mann–Whitney U-próf; P ¼ 0,5), en BA.{{49} }Sérstök hlutleysing var marktækt meiri í COVID-19-reyndum PWH samanborið við COVID-19-barnalausa einstaklinga á þessum tímapunktum (Mann–Whitney U-próf; P ¼ 0,006).

Our results also demonstrated that Omicron-specific neutralization remained significantly weaker than wildtype even after four vaccine doses. The median BA.5- specific neutralization post-fourth dose across the entire cohort was 160, a value that was eight-fold lower than the median wild-type specific neutralization value of 1280 (Mann–Whitney U-test, P < 0.0001, Fig. 1b; note that all WT/BA.5 comparisons in Fig. 1a are also P < 0.0001; not shown). Moreover, the cohort median BQ.1-specific neutralization post-fourth dose was 80, which was twofold lower than the cohort median 160 for BA.5 (Mann– Whitney U-test; P < 0.0001, Fig. 1b). Nevertheless, COVID-19-experienced PWH exhibited significantly higher ability to neutralize all tested SARS-CoV-2 variants post-fourth dose compared with COVID-19- naive individuals (Mann–Whitney U-test; all P < 0.05; Figure S1, http://links.lww.com/QAD/C816). In COVID-19-experienced PWH for example, BQ.1- specific neutralization was a median of 80, a value that was four-fold higher than the median of 20 observed in COVID-19-naive PWH (Mann–Whitney U-test; P < 0.0001; Figure S1, http://links.lww.com/QAD/ C816). Stratification of infections by pandemic era further revealed that, while COVID-19-experienced PWH with Omicron-era infections exhibited significantly higher wild-type specific neutralization post fourth dose compared with those with pre-Omicron era infections (median >2560 á móti 640, í sömu röð, Mann–Whitney U-próf; P ¼ 0,04), BA.5 og BQ.1- sértæk hlutleysing var sambærileg óháð sýkingartíma (P 0,5; mynd S2, http://links.lww.com/ QAD/C817).

Að lokum könnuðum við þjóðfélagsfræðileg, klínísk og bóluefnistengd fylgni SARS-CoV-2 afbrigðissértækrar hlutleysingar eftir fjórða skammt. Í einbreytilegum greiningum, að hafa fengið mRNA-1273 sem fjórða skammt, lengri bil á milli þriðja og fjórða skammts og hafa fengið SARS-CoV-2 sýkingu frá Omicron-tímabilinu voru marktækt tengd hærri villigerð sértæk hlutleysing (allt P < 0.05; viðbótartafla 1, http://links.lww.com/QAD/C818). Gildi fjórða skammta var hins vegar ekki tengt við villigerðarsértæka hlutleysingarstærð, né heldur CD4þ T-frumufjöldi (hvorki nýlegur né lágmörk), né fyrri COVID-19 óháð heimsfaraldri (allt P > {{ 20}}.2). Fjölbreytulíkanið innihélt þessar þrjár marktæku breytur ásamt tvöföldum ChAdOx1 sem frumbóluefnisröð (sem gaf einbreytilegt P ¼ 0.09). Eftir aðlögun voru aðeins tvær breytur tengdar við villigerðarsértæka hlutleysingu: mRNA-1273 fjórði skammtur (P ¼ 0,02) og lengra bil milli þriðja og fjórða skammts (P ¼ 0,04; viðbótartafla 1, http:/ / links.lww.com/QAD/C818).

Mynd 1. SARS-CoV-2 hlutleysing í kjölfar COVID-19 bólusetningar. (a) Langvarandi lifandi veiruhlutleysing er sértæk fyrir villigerð (vinstra megin) og Omicron BA.5 (hægri hlið) einum mánuði eftir tvo, þrjá og fjóra COVID-19 bóluefni (vax) skammta hjá fólki með HIV (PWH) ) fá bælandi andretróveirumeðferð. Gagnapunktar endurspegla hæstu gagnkvæma plasmaþynningu þar sem hlutleysing sást við í öllum holum í þrefaldri prófun, þar sem raðþynningar á milli 1/20 (neðri magngreiningarmörk; LLOQ) til 1/256{{ 24}} (efri mörk magngreiningar; ULOQ) voru prófuð. Plasmasýni sem sýna hlutleysingu í færri en þremur holum við 1/20 þynningu eru sýnd sem gagnkvæm þynning „10“. COVID-19-barátta PWH eru í appelsínugulum lit, en COVID-19-reyndur PWH (merkt „hybrid immunity“) eru í bláu, með sýkingum fyrir Ómicron-tímabilið í opnum bláum hringjum og Omicron-tímum sýkingum í lokuðum bláa hringi. Þykkar rauðar stikur gefa til kynna miðgildi og þynnri stikur gefa til kynna IQR. Stundum er miðgildi og einn af fjórðungum lagður ofan á. Samanburður milli óháðra hópa (td á milli COVID-19 barnalegra þátttakenda og reyndra þátttakenda á tilteknum tímapunkti) var gerður með Mann–Whitney U-prófinu. Pöruð lengdarsamanburður (td innan ákveðins hóps yfir tímapunkta) var gerður með því að nota Wilcoxon matched-pairs signed rank test, þar sem P gildi eru aðeins reiknuð út á undirmengi gagna sem mynda tengd pör. Til að forðast ringulreið eru P gildi námunduð að næsta eins tölu nema P ¼ 0,048 (þar sem fyrirfram skilgreindur marktektarþröskuldur okkar var P < 0,05). P gildi eru ekki leiðrétt fyrir margfaldan samanburð. Omicron BA.5-sértæk hlutleysing í kjölfar tveggja bóluefnaskammta var eingöngu metin á undirhópi sýna. (b) Villigerð, BA.5 og BQ.1-sértæk hlutleysing 1 mánuður eftir fjóra COVID-19 bóluefnaskammta. Saga eins og í (a). P gildi voru reiknuð út með því að nota Wilcoxon matched-pairs signed rank test.

Sömu þættir tengdust BA.{{0}}sérstakri hlutleysingu í einbreytilegum greiningum, þó að fyrir þessa niðurstöðu hafi fyrri COVID-19 verið sterkari tengd BA.5-sérstakri hlutleysingu en sýkingar frá Omicron-tímabilinu sérstaklega (viðbótartafla 2, http://links.lww.com/QAD/C819). Í fjölbreytugreiningum var sterkasta fylgni BA.5-sértæk hlutleysunar eftir fjórða skammt fyrir COVID-19 (P ¼ 0.00{{ 27}}3), með lengra bili milli þriðja og fjórða skammts sem táknar viðbótarfylgni (P ¼ 0.047; viðbótartafla 2, http://links.lww. com/QAD/C819). Þættir sem voru marktækt tengdir hærra BQ.1-sértæk hlutleysun í einbreytilegum greiningum voru hærra lágmark CD4þ T-frumnafjölda, yngri aldur, lengra bil á milli annars og þriðja skammts, eftir að hafa fengið tvígildan fjórða skammt (óháð tegund bóluefnis) ), lengra bil milli þriðja og fjórða skammts og fyrri COVID-19 (allt P < 0,05; viðbótartafla 3, http://links.lww.com/QAD/C820). Í fjölbreytugreiningum var sterkasta fylgni BQ.1-sértækrar hlutleysingar fyrir COVID-19 (P ¼ 0,0003), með lengra bili á milli annars/þriðju (P ¼ 0,02) og þriðja/fjórða skammta (P ¼ 0,01) sem táknar viðbótarfylgni (viðbótartafla 3, http://links.lww. com/QAD/C820).

Umræða

Niðurstöður okkar benda til þess að PWH, óháð SARS-CoV-2- 2 sýkingarsögu, muni líklega njóta góðs af fjórða COVID-19 bóluefnisskammtinum, þar sem viðbótarskammturinn bætti hlutleysisvirkni gagnvart forfeðrum og nýrri veiruafbrigðum . Hlutleysing er sterk fylgni við virkni bóluefnisins [16,17]. Í COVID-19-barnalausum PWH framkallaði fjórði skammtur hóflega (en ekki tölfræðilega marktæka) aukningu bæði á villigerð og OmicronBA.5-sérstakri hlutleysingu yfir þriggja skammta stigum og minnkaði einnig tíðni þeirra sem svöruðu lágt. . Nokkuð öfugt, hjá COVID-19-reyndri PWH, olli fjórði skammtur tölfræðilega marktækri aukningu á BA.{{10}} sértækri hlutleysingu (P ¼ 0,002) yfir þriggja skammta stigum, en aðeins hóflega aukningu á sértækri villigerðarhlutleysingu. Að því er við vitum hefur aðeins ein rannsókn hingað til rannsakað svörun eftir fjórða skammt í PWH, hjá átta þátttakendum [18]. Á heildina litið eru niðurstöður okkar í samræmi við örlítið hærri villigerðarsértæka hlutleysingu sem sést eftir fjórða skammtinn (samanborið við eftir þriðja skammt) í upprunalegu opnu, óslembivaluðu klínísku rannsókninni á almennu fullorðnu þýði [19], sem og rannsóknum af eingildum og tvígildum örvunarlyfjum í samhengi við nýlegri Omicron afbrigði [7,8].

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

Niðurstöður okkar undirstrika einnig kosti „blendings“ ónæmis sem fæst með blöndu af bólusetningu og sýkingu [7,20,21] og benda ennfremur til þess að blendingsónæmi geti sérstaklega aukið hlutleysingu Omicron afbrigði. Þetta er studd af athugunum okkar að BA.5-sérstakur hlutleysing eftir þriðja skammt í COVID-19-reyndur PWH var marktækt hærri en sá sem sást eftir fjórða skammtinn hjá COVID-19-barnalausum einstaklingum, en villigerðarsértæk hlutleysing var sambærileg milli þessara hópa. Þar að auki, og í samræmi við skýrslur um einstaklinga án HIV [7,8], sást mesta hlutleysingin hjá COVID-19-reyndum PWH eftir fjóra bóluefnaskammta. Við sýnum ennfremur fram á að þó að heimsfaraldurstímabilið virtist hafa áhrif á villigerðarsértæka hlutleysingu eftir fjórða skammtinn, þar sem hæsta hlutleysingin átti sér stað í PWH með sýkingum frá Omicron-tímabilinu, hafði það ekki áhrif á BA.5 og BQ.1- sérstaka hlutleysingu. Frekar, sýking frá hvaða tímum sem er jók hlutleysingu þessara afbrigða. Margbreytugreiningar staðfestu einnig mismunandi fylgni afbrigðissértækrar hlutleysingar eftir fjórða skammt: en mRNA-1273 fjórði skammtur (óháð gildisgildi) var sterkasta fylgni villigerðar sértækrar hlutleysingar, fyrir COVID-19 , óháð heimsfaraldri, var sterkasta fylgni BA.5 og BQ.1-sértækrar hlutleysingar. Engu að síður, og í samræmi við nýlegar skýrslur [22–24], var Omicron-BA.5-sértæk hlutleysing áfram marktækt veikari en villigerð hjá öllum þátttakendum, óháð reynslu COVID-19 og BQ.{{30 }}sértæk hlutleysing var jafnvel lægri en BA.5 [25,26].

Rannsóknin okkar hefur nokkrar takmarkanir. Fjöldi þátttakenda sem rannsakaðir voru (N¼ 63) var tiltölulega hóflegur. Það var enginn samanburðarhópur fólks án HIV, þó hópur okkar og aðrir hafi áður sýnt að PWH með varðveitt CD4þ T-frumufjölda sem fékk ART hækkaði jafngild svörun við fólk án HIV eftir tvo og þrjá COVID-19 bólusetningarskammta [1 –4]. Rannsóknin okkar var hvorki hönnuð né knúin til að kanna mun á hinum ýmsu tvígildu fjórða skammti lyfjaformum, þó að nýlegar stórar rannsóknir á almenningi benda til þess að tvígildir mRNA örvunarskammtar veiti viðbótarvörn gegn einkennum sýkingum af Omicron-ættkvísl [27] og alvarlegum Omicron sýkingum [28 ]. Frumuónæmi var ekki metið. Að lokum getur verið að athuganir okkar geti ekki verið alhæfanlegar yfir á PWH með lága CD4þ T-frumufjölda eða sem fá ekki ART, sem geta gefið veikari svörun við bólusetningu [29-36], svo frekari rannsóknir á þessum þýðum eru nauðsynlegar. Að lokum, fjórðu COVID-19 bóluefnisskammtarnir veita PWH ónæmisávinning óháð SARS-CoV-2 sýkingarsögu, sem styður lýðheilsuráðleggingar um að allir fullorðnir fái þessa viðbótarbólusetningu innan 6 mánaða frá þriðja skammti (eða nýjustu SARS-CoV-2 sýkingu þeirra) [37]. Þar sem hlutleysing fjórða skammtsins mun líklega minnka hratt [38] er þörf á endingarrannsóknum til að upplýsa tímasetningu viðbótarörvunarskammta.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

Viðurkenningar

Covid-19 bóluefnisrannsóknarteymið samanstendur af Aslam Anis, Rolando Barrios, Laura Burns, Curtis Cooper, Cecilia T. Costiniuk, Sneha Datwani, Mari L. DeMarco, Maggie C. Duncan, Bruce Ganase, Silvia Guillem, Marianne Harris , Malcolm Hedgcock, Daniel Holmes, Mark Hull, Rebecca Kalikawe, Victor Leung, Julio SG Montaner, Nadia Moran-Garcia, F. Harrison Omondi, Natalie Prystajecky, Paul Sereda, Junine Toy, Gisele Umviligihozo, Fatima Yaseen og Landon Young. Þetta verk er tileinkað minningu vinar okkar og samstarfsmanns Hesham Ali sem því miður lést í júlí 2022.

Höfundarnir þakka blóðfrumnafræðingum og starfsmönnum rannsóknarstofunnar við BC Center for Excellence in HIV/AIDS, Hope to Health Research and Innovation Centre, St. Paul's Hospital og Simon Fraser University fyrir aðstoðina. Umfram allt þakka þeir einnig þátttakendum, án þeirra hefði þessi rannsókn ekki verið möguleg. Þessi vinna var styrkt með fjármögnun frá Genome BC, Michael Smith Health Research BC og BCCDC Foundation for Public Health með hröðu SARS CoV-2 bóluefnisrannsóknarverkefni í BC verðlaunum (VAC-009 til ZLB, MAB ).

Það var einnig stutt af Public Health Agency of Canada (PHAC) í gegnum COVID-19 Immunology Task Force (CITF) COVID-19 verðlaun (2020-HQ-000120 til ZLB, MGR, MAB). Viðbótarfjármögnun fékkst frá kanadísku stofnunum fyrir heilbrigðisrannsóknir (GA2–177713; til MAB), Coronavirus Variants Rapid Response Network (FRN- 175622; til MAB), Canada Foundation for Innovation í gegnum tvo Exceptional Opportunities Fund COVID{ {7}} verðlaun (það fyrsta til CJB og CFL, og annað til MN, MAB, ZLB), COVID-19 rannsóknarforgangsstyrkur (til CJB og CFL) frá heilbrigðisráðuneyti Breska Kólumbíu og heilbrigðisrannsóknastofnunarinnar. . FM er stutt af félagsskap frá CIHR Canadian HIV Trials Network. EB var styrkt af SFU grunnrannsóknarverðlaunum. ZLB er með fræðiverðlaun frá Michael Smith Health Research BC. MAB og ZLB eru aðalrannsakendur og hugsuðu rannsóknina, þar sem MGR lagði auk þess þátt í hönnun og þróun náms. MAB, ZLB og MGR fengu verkefnisstyrk. MAB, ZLB og PKC hönnuðu tilraunir. PKC, HRL, YS, SE, FM, SS og EB lögðu sitt af mörkum við sýna- og gagnasöfnun, söfnun og/eða greiningu. HRL, YS, JS, MN, MGR, MAB og ZLB höfðu umsjón með rannsóknunum og rannsóknarstofuprófunum og/eða lögðu sitt af mörkum til stjórnun verkefna eða árganga. ZLB framkvæmdi tölfræðilegar greiningar með stuðningi frá RLCFL, WD, CJB og MN útveguðum, mynduðu og/eða staðfestu staðbundnum Omicron einangrunum. ZLB skrifaði handritið.

Heimildir

1. Lapointe HR, Mwimanzi F, Cheung PK, Sang Y, Yaseen F, Umviligihozo G, o.fl. Fólk með HIV sem fær bælandi andretróveirumeðferð sýnir dæmigerða mótefnaþol eftir tvöfalda COVID-19 bólusetningu og sterk svörun við þriðja skammt. J Infect Dis 2022:jiac229doi:10.1093/infdis/jiac229. [Á netinu á undan prentun].

2. Vergori A, Cozzi Lepri A, Cicalini S, Matusali G, Bordoni V, Lanini S, o.fl. Ónæmingargeta fyrir COVID-19 mRNA bóluefni þriðji skammtur hjá fólki með HIV. Nat Commun 2022; 13:4922.

3. Fidler S, Fox J, Tipoe T, Longet S, Tipton T, Abeywickrema M, et al. Örvunarbólusetning gegn SARS-CoV-2 veldur öflugri ónæmissvörun hjá fólki með HIV. Clin Infect Dis 2023; 76:201–209.

4. Lapointe HR, Mwimanzi F, Cheung PK, Sang Y, Yaseen F, Speckmaier S, o.fl. Ending mótefnasvörunar eftir þriggja skammta COVID-19 bólusetningu hjá fólki með HIV sem fær bælandi ART. AIDS 2023; 37:709–721.

5. Graham C, Lechmere T, Rehman A, Seow J, Kurshan A, Huettner I, et al. Áhrif Omicron byltingarsýkingar og lengri BNT162b2 örvunarskammta á hlutleysingarbreidd gegn SARS-CoV-2 afbrigðum sem vekja áhyggjur. PLoS Pathog 2022; 18: e1010882.

6. Kliker L, Zuckerman N, Atari N, Barda N, Gilboa M, Nemet I, et al. COVID-19 bólusetning og BA.1 byltingarsýking valda hlutleysandi mótefnum sem eru óvirkari gegn BA.4 og BA.5 Omicron afbrigði, Ísrael, mars til júní 2022. Euro Surveill 2022; 27:2200785.

7. Hoffmann M, Behrens GMN, Arora P, Kempf A, Nehlmeier I, Cossmann A, et al. Áhrif blendingsónæmis og tvígildrar örvunarbólusetningar á hlutleysingu umicron sublineage. Lancet Infect Dis 2023; 23:25–28.

8. Chalkias S, Harper C, Vrbicky K, Walsh SR, Essink B, Brosz A, et al. Tvígilt Omicron-hvatabóluefni gegn Covid-19. N Engl J Med 2022; 387:1279–1291.

9. COVID-19 uppfærsla: tvígild Pfizer og Moderna COVID-19 bóluefni til örvunarbólusetningar. Med Lett Drugs Ther 2022; 64:159–160.

10. Mwimanzi F, Lapointe HR, Cheung PK, Sang Y, Yaseen F, Umviligihozo G, et al. Eldri fullorðnir fá minna varanleg húmorssvörun við tveimur skömmtum af COVID-19 mRNA bóluefni, en sterk upphafssvörun við þriðja skammtinum. J Infect Dis 2022; 226:983–994.

11. Brumme ZL, Mwimanzi F, Lapointe HR, Cheung PK, Sang Y, Duncan MC, o.fl. Húmorísk ónæmissvörun við COVID-19 bólusetningu hjá fólki sem býr með HIV sem fær bælandi andretróveirumeðferð. NPJ Vaccines 2022; 7:28.

12. Landsráðgjafarnefnd um ónæmisaðgerðir. NACI hröð svörun: lengri skammtabil fyrir COVID-19 bóluefni til að hámarka snemmbúna útsetningu bóluefna og íbúavernd í Kanada. Landsráðgjafanefnd um ónæmisaðgerðir (NACI). 2021.

13. Landsráðgjafarnefnd um ónæmisaðgerðir. Lengra skammtabil fyrir COVID-19 bóluefni til að hámarka snemma útsetningu bóluefna og íbúavernd í Kanada í tengslum við takmarkað framboð bóluefna. Landsráðgjafanefnd um ónæmisaðgerðir (NACI). 2021.

14. BC Heilbrigðisráðuneytið. COVID-19 bóluefni. Bólusetja BC. https://immunizebc.ca/covid-19. [Skoðað 3. janúar 2023]

15. BC Sjúkdómsvarnamiðstöð. Vikuleg uppfærsla um afbrigði af áhyggjum. http://www.bccdc.ca/health-info/diseases-conditions/ covid-19/data. [Skoðað 3. janúar 2023]

16. Gilbert PB, Montefiori DC, McDermott AB, Fong Y, Benkeser D, Deng W, et al. Ónæmisfylgnigreining á mRNA-1273 COVID-19 klínískri rannsókn á verkun bóluefnisins. Vísindi 2022; 375:43–50.

17. Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, Schlub TE, Wheatley AK, Juno JA, o.fl. Hlutleysandi mótefnamagn spáir mjög fyrir um ónæmisvörn gegn SARS-CoV-2 sýkingu með einkennum. Nat Med 2021; 27:1205–1211.

18. Lamacchia G, Salvati L, Kiros ST, Mazzoni A, Vanni A, Capone M, o.fl. Fjórði skammtur af mRNA COVID-19 bóluefninu endurvirkjar tímabundið toppsértækt ónæmisfræðilegt minni hjá fólki með HIV (PLWH). Líflækningar 2022; 10:3261.

19. Regev-Yochay G, Gonen T, Gilboa M, Mandelboim M, Indenbaum V, Amit S, et al. Virkni fjórða skammts af Covid-19 mRNA bóluefni gegn Omicron. N Engl J Med 2022; 386: 1377–1380.

20. Wang Z, Muecksch F, Schaefer-Babajew D, Finkin S, Viant C, Gaebler C, et al. Náttúrulega aukin hlutleysandi breidd gegn SARS-CoV-2 einu ári eftir sýkingu. Náttúra 2021; 595:426–431.

21. Zaballa ME, Perez-Saez J, de Mestral C, Pullen N, Lamour J, Turelli P, et al. Sermistíðni and-SARS-CoV-2 mótefna og hlutleysingargetu milli afbrigða eftir Omicron BA.2 bylgjuna í Genf, Sviss: þýðisrannsókn. Lancet Reg Health Eur 2022; 24:100547.

22. Khan K, Karim F, Ganga Y, Bernstein M, Jule Z, Reedoy K, et al. Omicron BA.4/BA. 5 sleppa hlutleysandi friðhelgi framkallað af BA 1 sýkingu Nat Commun 2022; 13:4686.

23. Aggarwal A, Akerman A, Milogiannakis V, Silva MR, Walker G, Stella AO, o.fl. SARS-CoV-2 Omicron BA.5: tropismi í þróun og undanskot frá öflugum húmorssvörunum og ónæmi fyrir klínískum ónæmislyfjum miðað við veiruafbrigði sem valda áhyggjum. EBioMedicine 2022; 84:104270.

24. Cao Y, Yisimayi A, Jian F, Song W, Xiao T, Wang L, o.fl. BA.2.12.1, BA.4 og BA.5 sleppa út mótefnum sem myndast af Omicron sýkingu. Náttúra 2022; 608:593–602.

25. Qu P, Evans JP, Faraone JN, Zheng YM, Carlin C, Anghelina M, et al. Aukið hlutleysisviðnám SARS-CoV-2 Omicron undirafbrigða BQ.1, BQ.1.1, BA.4.6, BF.7 og BA.2.75.2. Cell Host Microbe 2023; 31:9–17.e3.

26. Jiang XL, Zhu KL, Wang XJ, Wang GL, Li YK, He XJ, o.fl. Omicron BQ.1 og BQ.1.1 sleppa við hlutleysingu með omicron subvariant breakthrough sýkingu. Lancet Infect Dis 2023; 23:28–30.

27. Link-Gelles R, Ciesla AA, Roper LE, Scobie HM, Ali AR, Miller JD, o.fl. Snemma mat á virkni tvígilds mRNA örvunarskammta bóluefnis til að koma í veg fyrir SARS-CoV- 2 sýkingu með einkennum sem rekja má til Omicron BA.5- og XBB/XBB.1.5- tengdra undirætta meðal ónæmishæfra fullorðinna: vaxandi aðgangur samfélagsins að Testing Program, Bandaríkjunum, desember 2022-janúar. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2023; 72:119–124.

28. Lin DY, Xu Y, Gu Y, Zeng D, Wheeler B, Young H, et al. Virkni tvígildra hvatalyfja gegn alvarlegri Omicron sýkingu. N Engl J Med 2023. doi: 10.1056/NEJMc2215471. [Á netinu á undan prentun].

29. Frater J, Ewer KJ, Ogbe A, Pace M, Adele S, Adland E, et al. Öryggi og ónæmingargeta ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) bóluefnisins gegn SARS-CoV-2 við HIV sýkingu: einarma undirrannsókn á 2/3 áfanga klínískri rannsókn. Lancet HIV 2021; 8:e474–e485.

30. Woldemeskel BA, Karaba AH, Garliss CC, Beck EJ, Wang KH, Laeyendecker O, o.fl. BNT162b2 mRNA bóluefnið vekur öfluga húmor og frumu ónæmissvörun hjá fólki sem lifir með ónæmisbrestsveiru (HIV). Clin Infect Dis 2022; 74:1268–1270.

31. Madhi SA, Koen AL, Izu A, Fairlie L, Cutland CL, Baillie V, o.fl. Öryggi og ónæmingargeta ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) bóluefnisins gegn SARS-CoV-2 hjá fólki sem býr með og án HIV í Suður-Afríku: bráðabirgðagreining á slembiraðaðri, tvíblindri, lyfleysu-stýrðri , áfanga 1B/2A tilraun. Lancet HIV 2021; 8:e568–e580.

32. Hassold N, Brichler S, Ouedraogo E, Leclerc D, Carroue S, Gater Y, o.fl. Skert mótefnasvörun við COVID-19 bólusetningu við langt gengna HIV sýkingu. AIDS 2022; 36:F1–F5.

33. Spinelli MA, Peluso MJ, Lynch KL, Yun C, Glidden DV, Henrich TJ, o.fl. Mismunur á þéttni ímmúnóglóbúlíns G (IgG) eftir mRNA bólusetningu, alvarlegu bráðu öndunarfæraheilkenni Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) og staðgönguveiruhlutleysingarprófssvörun eftir ástandi ónæmisbrestsveiru (HIV) og tegund bóluefnis: samsvarandi tilfelli -eftirlitsrannsókn. Clin Infect Dis 2022; 75:e916–e919.

34. Tuan JJ, Zapata H, Critch-Gilfillan T, Ryall L, Turcotte B, Mutic S, et al. Eigindlegt mat á and-SARS-CoV-2 topppróteinónæmisgetu (QUASI) eftir COVID-19 bólusetningu hjá eldra fólki sem býr með HIV. HIV Med 2022; 23:178–185.

35. Antinori A, Cicalini S, Meschi S, Bordoni V, Lorenzini P, Vergori A, et al. Vöru- og frumuónæmissvörun sem kemur fram með mRNA bólusetningu gegn alvarlegu bráðu öndunarfæraheilkenni Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) hjá fólki sem býr með ónæmisbrestveiru sem fær andretróveirumeðferð byggt á núverandi fjölda CD4 T-eitilfrumna. Clin Infect Dis 2022; 75: e552–e563.

36. Jedicke N, Stankov MV, Cossmann A, Dopfer-Jablonka A, Knuth C, Ahrenstorf G, et al. Húmorískt ónæmissvörun eftir prime and boost BNT162b2 bólusetningu hjá fólki sem býr með HIV á andretróveirumeðferð. HIV Med 2022; 23:558–563.

37. Ismail SJ, Young K, Tunis MC, Killlikelly A, Stirling R, Baclic O, et al. COVID-19 bóluefni: Kanadískur bólusetningarleiðbeiningar. Heilsa Kanada; 2022.

38. Canetti M, Barda N, Gilboa M, Indenbaum V, Mandelboim M, Gonen T, et al. Ónæmingargeta og verkun fjórða BNT162b2 og mRNA1273 COVID-19 bóluefnisskammtanna; þriggja mánaða eftirfylgni. Nat Commun 2022; 13:7711.