Erfðar og áunnar villur af interferónónæmi af tegund I stjórna næmi fyrir COVID-19 og fjölkerfa bólguheilkenni hjá börnum

Frá upphafi alvarlegs bráða öndunarfæraheilkennis coronavirus 2 (SARS-CoV-2)/kórónaveirusjúkdóms 2019 COVID- 19) heimsfaraldurs hefur alþjóðlegt raðgreiningarstarf leitt til meðfæddra ónæmisvillna og veitt innblástur einkum af fyrri rannsóknum á lífshættulegri inflúensu, hafa leitt í ljós að þekktar og nýjar meðfæddar villur sem hafa áhrif á ónæmi fyrir interferóni af tegund I liggja að baki mikilvægu COVID-19 í allt að 5% tilvika. Að auki hafa hlutleysandi sjálfsmótefni gegn interferónum af tegund I greinst hjá allt að 20% sjúklinga með alvarlega COVID-19 sem eru eldri en 80 ára og 20% ​​banvænna tilfella, með hærra algengi hjá körlum og einstaklingum eldri en 70 ár. Einnig hafa meðfæddar villur sem skerða stjórnun á interferónsvörun af tegund I og niðurbrot RNA fundist sem orsakir fjölkerfa bólguheilkennis hjá börnum, lífshættulegu ofbólguástandi sem flækir annars væga SARS-CoV-2 sýkingu í upphafi hjá börnum og ungum fullorðnir. Betri skilningur á þessum ónæmisfræðilegu aðferðum getur hjálpað til við að hanna meðferðir við alvarlegu COVID-19, fjölkerfa bólguheilkenni hjá börnum, langvarandi COVID og tauga-COVID. (J Allergy Clin Immunol 2023;151:832-40.)

Kostir cistanche viðbót - hvernig á að styrkja ónæmiskerfið

Leitarorð: COVID-19, SARS-CoV-2, fjölkerfa bólguheilkenni hjá börnum, interferón af tegund I

Þann 2. desember 019, kom kransæðavírus alvarlegt bráða öndunarfæraheilkenni coronavirus 2 (SARS-CoV-2) fram sem nýr sjúkdómsvaldur í mönnum sem veldur kransæðaveiru 2019 sjúkdómnum (COVID-19), sýking sem einkennist af með lungnabólgu og bráðri öndunarbilun í verulegum hluta tilfella (5%-15%).1-3 Eins og aðrar öndunarfæraveirar fer SARS-CoV-2 inn í og ​​sýkir þekjufrumur í öndunarfærum, aðallega með bindast angíótensín-umbreytandi ensím 2 (ACE2) viðtakanum, þar sem það endurtekur sig. Það getur síðan breiðst út til annarra líffæra, aðallega í gegnum veirufasa. Greining veiruþátta með mynsturþekkingarviðtökum (þar á meðal Toll-like viðtaka [TLRs], retínósýru-framkallanlega gen I [RIG-I]-líka viðtaka og núkleótíðbindandi fáliðunarsvæði [NOD]-líka viðtaka [NLR]) og frumuskynjara (eins og hringlaga gúanósín mónófosfat-AMP syntasa), virkjar veirueyðandi svörun í sýktum þekjufrumum sem og hvítfrumum sem stjórna meðfæddu ónæmissvörun, svo sem átfrumur, einfrumur, dendritic frumur, daufkyrninga og meðfædda eitilfrumur.4 ,5 Interferón merki af tegund I og tegund III í gegnum interferón viðtaka (IFNAR1/2 fyrir interferón af tegund I og IFNLR1/IL10RB fyrir interferón af tegund III) og merkjabreytir og umritunarvirkja (STAT) 1 og 2, sem sameinast interferónstýrandi þáttum 9 (IRF9) til að örva tjáningu á interferónörvuðum genum sem bera ábyrgð á veiruvarnarvörn. Nauðsynlegt er að fínstilla interferónsvörun til að ná jafnvægi á milli úthreinsunar vírusa og koma í veg fyrir of mikla bólgu, sem getur versnað enn frekar af veiru-framkölluðu virkjun inflammasomesins og valdið frumustormi sem miðlað er af bólgufrumudauða.5 Frá upphafi af heimsfaraldri dóu um 0,5% til 1% sjúklinga og 2% til 4% upplifðu alvarlegan sjúkdóm á heimsvísu.6,7 Áhættuþættir mikilvægra COVID-19 eru aldur (með tvöföldun á áhættu á 5 ára fresti aldur), karlkyns og fylgikvilla eins og offita, sykursýki af tegund 2 og langvinnum lungnasjúkdómum.7,8 Áhrif fylgisjúkdómanna með tilliti til líkindahlutfalls eru þó í besta falli takmörkuð og skýrir ekki sláandi breytileika milli einstaklinga í alvarleiki sjúkdómsins eftir SARS-CoV-2 sýkingu. Til að reyna að útskýra þennan breytileika hafa nokkur alþjóðleg hópasamtök leitað að sjaldgæfum eða algengum erfðaafbrigðum manna í stórum stíl sem gætu breytt hættu á sýkingu eða alvarlegu COVID-19.9-14, einkum COVID erfðafræðileg átak (www.COVIDHGE.com) hefur gert merkar uppgötvanir til að útskýra mikilvæga COVID-19. Þar af leiðandi leiddi betri skilningur á lykilaðilum í vörnum manna gegn SARS-CoV-2 til þess að aðrir, áunnin, ónæmisfræðilegir áhættuþættir fundust. Að lokum hafa rannsóknir einnig beinst að furðulegum fylgikvillum COVID-19, svo sem fjölkerfa bólgusjúkdómi hjá börnum (MIS-C), löngum COVID og „COVID tám“. Hér skoðum við niðurstöðurnar sem hafa varpað ljósi á galla á meðfæddu ónæmi sem veldur næmi fyrir COVID-19 og MIS-C (samdrætti í töflum IIII14-36 og mynd 1). Afleiðing þessara niðurstaðna um framkvæmd markvissrar meðferðar hjá sjúklingum með meðfædda villu í ónæmi eða svipmyndir þeirra er utan gildissviðs þessarar umfjöllunar og við vísum lesendum á fyrri umfjöllun um þetta efni.37

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

EINKYNDIR INTERFERONGALLAR AF GERÐ I OG ALVÖRU COVID-19

Upphafleg áhersla COVID erfðafræðilega átaksins var lögð áhersla á meðfæddar villur af tegund I interferónónæmi hjá sjúklingum með lífshættulega COVID-19.15,27,38,39 SARS-CoV-2 og inflúensu eru bæði RNA veirur sem hafa áhrif á öndunarfæri og valda lífshættulegri lungnabólgu. Þess vegna var tilgáta sett fram að tilhneiging til mikilvægs COVID-19 og inflúensu gæti verið samsæta. Zhang o.fl. greindu því 3 erfðafræðilega staði sem liggja að baki inflúensunæmi (TLR3, IRF7 og IRF9) og 10 náskyld svæði til viðbótar sem taka þátt í veirueyðandi svörun (TRIF, TRAF3, TBK1, UNC93B1, IRF3, STAT1, STAT2, IFNAR2, IFNAR1, IFNAR1, IFNAR1, og NEMO) hjá 659 sjúklingum á öllum aldri með mikilvæga COVID-19 og samanburðarhópi 534 einstaklinga með vægan eða einkennalausan COVID-19.15 Þeir fundu auðgun á ein- og tvísamsætu sjúkdómsvaldandi afbrigðum í 8 genum (TLR3) , UNC93B1, TRIF, TBK1, IRF3, IRF7, IFNAR1 og IFNAR2) hjá sjúklingunum en ekki í samanburðarhópnum. Sýnt var fram á galla á TLR3- og IRF7-háð interferónónæmi af tegund I í frumum með fullkominn IRF7 og IFNAR1 skort, sem og skert innanfrumuviðbragð við sýkingu með SARS-CoV-2 í in vitro og marktækt lækka sermisþéttni interferóns af tegund I in vivo. 15 Þessar niðurstöður voru staðfestar með nokkrum viðbótarskýrslum um sjálfhverfa víkjandi IRF7, IFNAR1, TBK1 og TYK2 skort hjá sjúklingum með alvarlega COVID lungnabólgu, þar á meðal hjá börnum.16,18-20,25 Í kjölfarið kom sú tilgáta að auðgun skaðlegra afbrigða í X litningnum gæti útskýrt hærra hlutfall karla sem verða fyrir áhrifum af alvarlegum COVID-19 var prófað með því að nota óhlutdræga nálgun.21 Þetta leiddi til uppgötvunar á X-tengdum víkjandi TLR7 skorti hjá um 2% karla með mikilvægan COVID -19 lungnabólga, þ.mt börn.20-23 Tíðni alvarlegrar SARS-CoV-2 sýkingar virðist vera mikil, en ekki fullkomin, fyrir víkjandi galla sem lýst er og lægri fyrir ríkjandi galla. Athyglisvert er að sjúklingar með sjálfhverfa víkjandi IFNAR1 eða IRF7 skort höfðu ekki áður þróað með sér alvarlegan sjúkdóm eftir gjöf lifandi veirubóluefnis, inflúensuveirusýkingu eða aðrar veirusýkingar,40-45 eins og lýst hefur verið fyrir fyrri tilfellum einstaklinga með sjúkdómsvaldandi tvísamsætuafbrigði í þessi gen. Þessi athugun sýnir breytilega tjáningu svipgerðarinnar sem og offramboð interferónsvörunar af tegund I til varnar manna gegn flestum vírusum. Að lokum hefur einnig verið greint frá sumum tilfellum af alvarlegri SARS-CoV-2 lungnabólgu hjá sjúklingum með mergaðgreiningarþátt 88 (MyD88) eða IRAK4 skort. og hlutverk MyD88 við að stjórna lungnaafritun SARS-CoV-1 í músum var áður sýnt.48 Einnig var sýnt fram á skert tegund I/III interferónframleiðslu í kjölfar SARS-CoV-2 sýkingar in vitro í plasmacytoid dendritic frumur frá sjúklingi með IRAK4 skort.49 Mikilvægi interferónmiðlaðs ónæmis í samhengi við COVID-19 hefur einnig verið staðfest með niðurstöðum nokkurra þýðisbundinna rannsókna á erfðamengi um tengsl. Til dæmis staðfesti nýleg greining á erfðamengi-víðtæku genasamböndum á sjaldgæfum afbrigðum auðgun á sjaldgæfum afbrigðum með tap á virkni í TLR7, TYK2 og nokkrum IRF7- og TLR3-háð interferónónæmi af gerð I staðsetning50; Að auki hafa aðrar rannsóknir á tengslum við erfðamengi sýnt fram á marktæk tengsl mikilvægrar sýkingar við afbrigði sem taka þátt í interferónboðum (IFNAR2, TYK2, CCR2 og IL10RB) og frumu- tvíþátta RNA (dsRNA) skynjun (2'-5 '-oligoadenylate synthetasa 1 gen [OAS1], OAS2 og OAS3).11,51 Önnur marktæk áhrif fundust fyrir staðsetningar tengdar blóðflokknum og innan 3p21.31 svæðisins (sem hefur hugsanlega áhrif á ACE2 tjáningu) varðandi næmi fyrir sýkingu með SARS -CoV-2 og nokkrir staðir sem tengjast lungnasjúkdómum varðandi hættu á alvarlegri sýkingu.10,11

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

SJÁLFÓnæmissvipmyndir af tegund I INTERFERON GALLA

Einvaldir gallar á veirueyðandi ónæmi skýra aðeins lítinn hluta sjúklinga með alvarlega COVID-19 í þýði yngri en 60 ára (áætlað 1%-5%).52 Tilgátan um að tilvist sermis- hlutleysandi sjálfsmótefni gegn interferónum af tegund I gætu líkt eftir þessum meðfæddu villum hjá stærri hluta alvarlega sýktra sjúklinga var síðan hækkað. Þessi svipmyndagerð er vel þekkt á sviði ónæmisgalla. Reyndar hefur sjálfsofnæmissvip af næmni Mendelian fyrir sveppabakteríumsjúkdómi, ífarandi pneumókokkasjúkdómi og langvinnri candidasýkingu í slímhúð verið rakin til hlutleysandi sjálfsmótefna gegn frumumyndunum IFN-g, IL-6 og IL-17A/F, Í sömu röð.53-57 Tilvist sjálfsmótefna gegn interferoni af tegund I hjá sjúklingum með margvíslegan sjúkdóm, meðfædda og áunna, hefur verið þekkt í nokkra áratugi. Þar á meðal eru sjúklingar með hækkuð magn interferóns af tegund I, eins og þeir sem fá meðferð með IFN-a eða IFN-b við MS eða sjúklingum með SLE, sjúklinga með víðtæka sjálfsofnæmissjúkdóma (eins og thymoma og myasthenia gravis) og sjúklinga með ónæmiskerfi. galla á miðlægu eða útlægu þoli (svo sem sjálfsofnæmis fjölinnkirtlaheilkenni 1, samsettur ónæmisbrest og sjálfsofnæmi vegna stökkbreytinga í RAG1 eða RAG2, og ónæmisstjórnun fjölinnkirtlakvilla enteropathy X-tengd heilkenni). sjálfsmótefni voru óljós í nokkra áratugi og engin tengsl við veirusýkingar voru tilkynnt, nema hjá sjúklingi með hlaupabólu og sumum sjúklingum með RAG1 eða RAG2 skort og alvarlega hlaupabólu. I interferon sjálfsmótefni var notað sem greiningarviðmið fyrir sjálfsofnæmis fjölendokrínókvilla heilkenni 1 (APS-1) og öfugri fylgni á milli háa titra þessara mótefna og sykursýki af tegund 1 hafði verið lýst, klínísk fylgni fyrir auknu næmi fyrir sýkingu var lýst. skortir.67 Í upphafi heimsfaraldursins sýndi snemma skýrsla mikilvægan gang COVID-19 lungnabólgu hjá ítölskum sjúklingi með APS-1.68 Bastard o.fl. prófuðu síðan þá tilgátu að sjálfsmótefni gegn tegund I interferón gætu legið að baki alvarlegri COVID-19 og komust upphaflega að því að að minnsta kosti 10% sjúklinga á öllum aldri með alvarlega lungnabólgu höfðu hlutleysandi sjálfsmótefni gegn IFN-a, IFN-v eða báðum og að tíðni alvarlegrar eða alvarlegrar lungnabólgu jókst til 86% hjá sjúklingum með APS-1 með þessi hlutleysandi mótefni.27,28 Rannsóknarhópurinn staðfesti einnig að þetta leiddi til lágs eða ógreinanlegrar sermisþéttni IFN-a við bráða SARS CoV-2 sýking í öllum sjúklingum.27 Það er sláandi að 94% þessara sjúklinga voru karlar, sem gæti stuðlað að hærra algengi alvarlegs COVID-19 hjá körlum.27 Samband hlutleysandi sjálfsmótefna gegn interferónum af tegund I og mikilvægum COVID{{45 }} var staðfest af mörgum óháðum rannsóknum.28,29,69-76 Sýnt var fram á að hlutleysandi sjálfsmótefni gegn IFN-a eða IFN-v eru sjaldgæf hjá almenningi (þau eru til staðar í innan við 1% þeirra sem eru á milli kl. 20 og 70 ára), að algengi þeirra eykst með aldrinum (nær 4% einstaklinga eldri en 70 ára) og að þeir séu til staðar hjá um 20% beggja sjúklinga með alvarlega COVID-19 sem eru eldri en 80 ára ár og einstaklinga með banvæn tilfelli í öllum aldurshópum.28,29,69-76 Tilvist hlutleysandi anti-type I interferóns sjálfsmótefna tengist aukinni hættu á dauða og aukinni dánartíðni sýkinga hjá sjúklingum sem eru sýktir af SARS-CoV -2 og þessi áhætta eykst með aldrinum.30 Þessi áhrif sjást bæði hjá almennu þýði sjúklinga með COVID-19 og hjá sjúklingum með APS-1, sem sýndu marktækt meiri hættu á að alvarlegur og banvænn sjúkdómur en sjúklingar sem líkjast aldri án ástandsins.28 Þar að auki, í hópi 48 sjúklinga með byltingarkennda alvarlega COVID-19 lungnabólgu eftir 2 skammta af mRNA bóluefni, voru 24% einstaklinga með sjálfsmótefni sem hlutleysu interferón af tegund I .31 Tilvist hlutleysandi sjálfsmótefna gegn tegund I interferóni gæti því skýrt óhefðbundnar alvarlegar sýkingar í bólusettum einstaklingum í að minnsta kosti fjórðungi tilfella.31 Verið er að kanna frekar hlutverk mótefna gegn tegund I interferóni í öðrum alvarlegum veirusjúkdómum, þar sem þessi sjálfsmótefni virðast vera í tengslum við alvarlegar herpesveirusýkingar (td alvarlega herpes zoster í húð, hlaupabólu lungnabólgu, æðabólgu í miðtaugakerfi og cýtómegalóveirusýkingu), lífshættulegum sjúkdómi sem tengist gulu hita bóluefni og alvarlegri inflúensulungnabólgu í næstum 5. % sjúklinga.71,76- 80 Athyglisvert er að í nýlegri rannsókn á 609 sjúklingum með SLE fundust sjálfsmótefni gegn interferóni af tegund I hjá 11,7% sjúklinga óháð aldri eða kyni.71 Aðeins 20 af 71 sýninu höfðu hlutleysandi virkni þó og þetta var marktækt tengt köstum um herpes zoster í húð og alvarlegri veirusýkingu, þar með talið aukinni hættu á alvarlegu COVID-19. Það er sláandi að sjúklingar með sjálfsmótefni sem hlutleysu nokkur mismunandi interferón af tegund I voru í mestri áhættu og þessir sjúklingar voru nánast einstakar konur.71 Þetta er í samræmi við gögn sem Manry o.fl. hafa lagt fram sem sýna að áhrif hlutleysandi sjálfsmótefna gegn interferónum af tegund I. um hlutfallslega hættu á dauða og dánartíðni sýkinga eru mikilvægari en td karlkyns.30

Tafla I. Meðfæddar villur af tegund I interferónónæmi sem liggja að baki næmi fyrir alvarlegri COVID lungnabólgu

TAFLA II. Sjálfsofnæmissvipmyndir af interferóngöllum af tegund I sem liggja að baki næmi fyrir alvarlegri COVID lungnabólgu

TAFLA III. Meðfæddar villur í ónæmi sem liggja að baki næmi fyrir MIS-C

MYND 1. Meðfæddar villur af tegund I interferóni (IFN) ónæmi og svipmyndir þeirra sem valda næmi fyrir alvarlegu COVID-19. Sýnd er virkjun IFN-viðbragða af tegund I í þekjufrumum í öndunarfærum og plasmacytoid dendritic frumum eftir sýkingu með SARS-CoV-2. Veiruagnir unnar í gegnum endósóm virkja TLR3, TLR7 og TLR9. TLR3 merki í gegnum UNC93B1, TRIF, TRAF3, TBK1 og NEMO til að örva IRF3. IRF3 er einnig virkjað af RIG-I og MDA5, sem gefa merki í gegnum hvatbera veiruhamlandi boð (MAVS) eftir innanfrumuskynjun á veirukjarnsýrum. TLR7 og TLR9 merki í staðinn um MYD88 og IRAK4 til að örva IRF7. Bæði IRF7 og IRF3 eru umritunarþættir sem knýja fram framleiðslu IFN af tegund I sem aftur bindast viðtaka þeirra og gefa merki í gegnum STAT1-STAT2-IRF9 flókið til að örva IRF7 og umritun interferón-örvaða gena , sem hafa víðtæka veirueyðandi virkni. Einvaldar meðfæddar villur í genum sem taka þátt í þessum svörum fundust hjá sjúklingum með alvarlegan eða banvænan COVID-19 og eru auðkenndar með rauðu. Svipmynd af þessum meðfæddu villum er táknuð með hlutleysandi sjálfsmótefnum gegn tegund I IFN, sem er einnig að finna hjá verulegum hluta sjúklinga með alvarlegan COVID-19. (Búið til með BioRender.)

MIS-C

Börn og ungt fullorðið fólk er að mestu forðað frá mikilvægum COVID-19. Hins vegar, nokkrum mánuðum eftir að faraldurinn hófst, kom MIS-C fram sem alvarlegur fylgikvilli sem hefur venjulega áhrif á börn nokkrum vikum eftir væga eða einkennalausa sýkingu með SARS-CoV-2 á svæðum þar sem tíðni SARS- CoV-2 sýking var mikil.81-84 MIS-C sýnir hærra algengi hjá körlum og einstaklingum af afrískum eða rómönskum uppruna.85 Þrátt fyrir að einkenni skarast við Kawasaki-sjúkdóm, er MIS-C oft greind hjá eldri börnum ( hjá börnum á aldrinum 7.5-12 ára með MIS-C samanborið við börn yngri en 5 ára með Kawasaki-sjúkdóm), og það hefur alvarlegra ferli með truflun á fjöllíffærastarfsemi hjá meira en 70% sjúklinga og lost og hjartavöðvabólgu hjá 50 % og 90% sjúklinga, í sömu röð.81-84 Ofbólguástandið einkennist af hækkuðu magni frumudrepna og frumufæð, sem oft uppfylla greiningarskilyrði fyrir blóðfrumna eitilfrumna (HLH).81-84 Eins og í tilviki alvarlega COVID-19 lungnabólga, var tilgáta sett fram að sérstakir ónæmisgallar gætu haft tilhneigingu til MIS-C. Fyrstu rannsóknir greindu frá því að sjúklingar með ónæmisstjórnunarheilkenni og langvinnan kyrningasjúkdóm (CGD) fengju mikla bólgu meðan á SARS-CoV-2 sýkingu stóð sem flokkast sem HLH eða MIS-C.14,86 Í kjölfarið, tilvonandi markvissa raðgreiningaraðferð afhjúpaðar meðfæddar villur í bæla frumuboðaboða 1 (SOCS1; n 5 2), X-tengdur frumudauðahemill (XIAP; n 5 1) og cýtókróm B-245 b-keðju (CYBB) ; n 5 1) í hópi barna með MIS-C.34,35 SOCS1 er neikvæður eftirlitsmaður fyrir interferónsvörun af tegund I og II sem bindur Janus kínasa 1 og 2, sem hindrar virkjun STAT1 og STAT2 aftan við interferón viðtaka. SOCS1 haploinsufficiency hefur verið lýst hjá einstaklingum með interferónknúið sjálfsofnæmi og eitilfrumufjölgun snemma.87 Stökkbreytingar með hálfgervingu í XIAP valda ónæmisstjórnun sem einkennist af HLH, þarmabólgu og bólgu.88 Að lokum er CGD daufkyrningur truflun af völdum skerðingar á 1 af undireiningum nikótínamíð adenín dínúkleótíð fosfat (NADPH) oxidasa flókins, sem inniheldur afurð CYBB. Sjúklingar með CGD eru viðkvæmir fyrir ífarandi sýkingum af völdum vöðva- og sveppasýkingar og kyrningabólgu. NADPH oxidasa gallar hafa einnig tilhneigingu til HLH af völdum sýkinga sem og öðrum ósmitandi sjálfsofnæmis- og sjálfsbólgu einkennum, líklega vegna verulegs innstreymis daufkyrninga sem, þó að þeir séu skertir í oxunarvirkni, geta samt kallað fram sterka bólgusvörun.89,90 Chou o.fl. sýndu aukna bólgueinkenni hjá þessum börnum, aðallega knúin áfram af interferóni af tegund I og II og kjarnaþáttum-kB–IL-6 svörun.34 Þessar bráðabirgðaniðurstöður benda til tilhneigingar til MIS-C hjá börnum með meðfædda villur. truflun á ónæmisstjórnun, sérstaklega sem hefur áhrif á eftirlitsaðila á interferónsvörun. Staðfesta þarf mikilvægi þessara tilviksrannsókna í stærri hópum sjúklinga. Nálgun heils erfðamengis/heils exóms raðgreiningar var notuð af COVID Human Genetic Effort til að skima stóran hóp 558 barna (á aldrinum 0-19 ára) með MIS-C. Með því að sía eftir sjaldgæfum arfhreinum eða hálfgerðum afbrigðum (tíðni samsæta<0.01) in genes involved in antiviral responses, they identified the OAS-RNase L pathway as a relevant signaling circuit in MISC.36 OAS1, OAS2, and OAS3 are interferon-inducible cytosolic dsRNA sensors that activate the endoribonuclease RNase L, which degrades human and viral single-stranded RNA. In this study, 5 patients with autosomal recessive OAS1, OAS2, or RNA SEL deficiency caused by biallelic loss-of-function or hypomorphic variants were identified. Variants in these genes were absent from a control group of 1288 patients with mild or asymptomatic infection and a group of 159 children with COVID-19 pneumonia. Interestingly, these variants are estimated to be present in homozygous form in 1 in 10,000 individuals in the general population, which is consistent with the prevalence of MIS-C. As such, AR OAS1, OAS2, or RNASEL deficiency could explain about 1% of MIS-C cases globally. The authors of this same study36 show that patients' fibroblasts and gene-edited epithelial cell lines lacking OAS1, OAS2, or RNASEL are not more susceptible to SARS-CoV-2 infection, nor are OAS1-, OAS2-, or RNA SEL-deleted monocytes more permissive to viral replication. On the other hand, both gene-targeted monocytes and primary monocytes from patients display an exaggerated inflammatory response to dsRNA or SARS-CoV-2 infection, with hyperproduction of several proinflammatory cytokines, such as IL-6, CXCL9, CXCL10, and TNF (the levels of which are also elevated in the serum of patients with MIS-C), and with an upregulated proinflammatory gene expression profile at the transcriptomic level. Thus, in the absence of functional OAS-RNase L signaling, hyperinflammation is driven by activation of the RIG-I and melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5)–mitochondrial antiviral signaling (MAVS) pathway in response to cytosolic dsRNA sensing in monocytes. The reason why there is typically a delay of several weeks between the original infection and the onset of hyperinflammation in children with MIS-C currently remains unexplained.36 Finally, several other groups have screened cohorts of children with MIS-C by means of exome sequencing or targeted panels and have found enrichment in rare variants in genes related to autoimmunity, autoinflammation, and immune dysregulation, including genes underlying HLH (LYST, STXBP2, UNC13D, PRF1, AP3B1, and DOCK8) and genes involved in the interferon responses (IFNB1, IFNA21, IFNA4, IFNA6, IFIH1, TLR3, TRAF3, IRF3, IFNAR1, and IFNAR2); however, most of these studies do not functionally validate the pathogenicity of the variants and the correlation therefore remains only hypothetical.18,91-93

cistanche viðbót kostir-auka friðhelgi

Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur

【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

UMRÆÐA

Tilkoma SARS-CoV-2 í desember 2019 og í byrjun árs 2020 hefur haft hrikaleg áhrif um allan heim. Hins vegar hefur það einnig veitt sjaldgæfa tækifæri til að rannsaka nýjan sjúkdómsvald í algjörlega barnalegum þýði. Eins og við er að búast af þekkingu okkar á erfðafræði mannlegrar inflúensu, eru interferón af tegund I miðpunktur í ónæmisfræðilegri vörn manna gegn COVID-19. Gölluð interferónsvörun af tegund I í fyrstu stigum veirusýkingarinnar tengist alvarlegri sjúkdómi og viðvarandi veiruhækkun sem veldur ofbólgu og þátttöku fjöllíffæra á síðari stigum.94 Lagt hefur verið til 2-fasa meinalífeðlisfræðilegt líkan; samkvæmt þessu líkani er ómeðhöndluð veirusýking vegna gallaðrar interferónsvörunar af tegund I í nokkrum meðfæddum villum á interferónónæmi fylgt eftir með ofvirkjun og nýliðun hvítkorna, sem að lokum leiðir til of mikillar bólgu.36,38,86,95 ,96 Rannsóknir sem rannsaka erfðafræðilega og ónæmisfræðilega áhrifavalda mikilvægra COVID-19 hafa staðfest afgerandi hlutverk interferónónæmis af tegund I með því að leiða í ljós meðfæddar villur af tegund I interferónónæmi og sjálfsofnæmissvip þeirra sem liggja að baki mikilvægum eða banvænum COVID-19 (Tafla I og II), auk algengra fjölbreytileika sem valda meiri hættu á alvarlegri sýkingu. Áður hafði verið sýnt fram á að sumir þessara galla liggi að baki alvarlegri inflúensulungnabólgu (TLR3 og IRF7) eða öðrum alvarlegum veirusýkingum (IFNAR1, IFNAR2, STAT2, IRF3, TBK1, UNC93B1 og TRIF), en gallar TLR7 komu í ljós sem ný orsök. af x-tengdri víkjandi alvarlegri COVID-19 lungnabólgu.15,16,18-21,25 Þessi dæmi varpa ljósi á offramboð flestra þessara miðla af interferónónæmi af tegund I, jafnt og sjúkdómsvaldandi missi á virkni afbrigði veita næmni fyrir mjög þröngt litróf vírusa. Þannig virðist TLR7 óþarfi í vörn manna gegn inflúensu en nauðsynlegt til varnar gegn COVID-19. Á sama hátt eru hlutleysandi sjálfsmótefni gegn interferoni af tegund I ábyrg fyrir allt að 20% mikilvægra og banvænna COVID-19 tilfella og fundust aðeins hjá 5% sjúklinga með alvarlega inflúensulungnabólgu. 28,29,79 T-frumugallar eru venjulega hafa tilhneigingu til alvarlegrar sýkingar með fjölmörgum veirum og tækifærissýkingum, þannig að búast má við aukinni veikindum og dánartíðni hjá sjúklingum með samsetta ónæmisgalla. Þetta er staðfest af niðurstöðum um mjög hækkuð dauðsföll hjá börnum með alvarlegan samsettan ónæmisbrest fyrir ígræðslu, en lifun var 100% hjá börnum sem voru sýkt af SARS-CoV-2 eftir læknandi aðgerðir.14,{{45} } Tilkynnt hefur verið um örfá alvarleg eða banvæn tilvik hjá sjúklingum með samsettan ónæmisbrest, annan en alvarlegan samsettan ónæmisbrest, sem hugsanlega bendir til lúmsks hlutverks T-frumuónæmis við að hreinsa SARS-CoV-2 samanborið við öflugt framlag interferóns af tegund I svörun.39 Á hinn bóginn virðist meinalífeðlisfræðilegi gangurinn sem liggur að baki MIS-C vera aukið bólguferli þar sem interferón af tegund I og II, IL-6 og RIG-I-MDA5-MAVS ferlar gegna lykilhlutverki og einfrumufrumur eru lykilhvatar bólgu, eins og staðfest er af skýrslum um nokkrar meðfæddar villur í ónæmisstjórnun (galla á SOCS1, XIAP og CYBB) og RNA niðurbroti (galla í OAS1, OAS2 og RNASEL) í börn með MIS-C.34-36 Á grundvelli þessara niðurstaðna hafa verið lagðar til tilraunir til að móta meðferðaraðferð sem byggir á að stilla interferónsvörun.37 Mjög fínt jafnvægi á milli upphafsvirkjunar veirueyðandi og bólgusvörunar til að stjórna útbreiðslu veirunnar og síðari niðurstillingu bólgunnar til að forðast líffæraskemmdir virðist vera þörf. Ítarleg rannsókn á sjúklingum með mikilvæga COVID-19 hvað varðar erfðafræðilega og ónæmisfræðilega áhrifaþætti hefur án efa aukið vitundina um erfðafræðilega (og ónæmisfræðilega) kenninguna um smitsjúkdóma út fyrir svið klínískrar ónæmisfræði og náð til gjörgæslulækna og fyrir utan. Nýjum meðfæddum villum hefur verið og verður áfram lýst í samhengi við mikilvægan COVID-19, sem eykur þekkingu okkar og skilning á ónæmisfræði manna. Ennfremur munu áframhaldandi rannsóknir hjálpa til við að skilja aðrar birtingarmyndir COVID-19, þar á meðal langvarandi COVID og tauga-COVID, sem aftur varpa ljósi á eftirsmitandi einkenni sem greinast í öðrum sýkingum og almennar og taugafræðilegar afleiðingar þeirra.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

HEIMILDIR

1. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, o.fl. Snemma flutningsvirkni í Wuhan, Kína, nýrrar kransæðaveiru-sýktrar lungnabólgu. N Engl J Med 2020;382:1199-207.

2. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, o.fl. Ný kórónavírus frá sjúklingum með lungnabólgu í Kína, 2019. N Engl J Med 2020;382:727-33.

3. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, Antonelli M, Cabrini L, Castelli A, o.fl. Grunneiginleikar og niðurstöður 1591 sjúklings sem sýktur var af SARS CoV-2 lagðist inn á gjörgæsludeildir Lombardy svæðinu. Ítalíu. JAMA 2020;323: 1574-81.

4. Bucciol G, Moens L, Bosch B, Bossuyt X, Casanova JL, Puel A, o.fl. Lærdómur dreginn af rannsóknum á meðfæddum villum manna um meðfædd ónæmi. J Allergy Clin Immunol 2019;143:507-27.

5. Diamond MS, Kanneganti TD. Meðfædd ónæmi: fyrsta varnarlínan gegn SARS-CoV-2. Nat Immunol 2022;23:165-76.

6. Verity R, Okell LC, Dorigatti I, Winskill P, Whittaker C, Imai N, o.fl. Áætlanir um alvarleika kransæðaveirusjúkdómsins 2019: líkanabundin greining. Lancet Infect Dis 2020;20:669-77.

7. Long B, Carius BM, Chavez S, Liang SY, Brady WJ, Koyfman A, o.fl. Klínísk uppfærsla á COVID-19 fyrir bráðalækninn: kynning og mat. Am J Emerg Med 2022;54:46-57.

8. O'Driscoll M, Ribeiro Dos Santos G, Wang L, Cummings DAT, Azman AS, Paireau J, o.fl. Aldurssértæk dánartíðni og ónæmismynstur SARS-CoV-2. Nature 2021;590:140-5.

9. Casanova JL, Su HC, Abel L, Aiuti A, Almuhsen S, Arias AA, et al. Alþjóðlegt átak til að skilgreina erfðafræði mannsins sem felur í sér verndandi ónæmi gegn SARS-CoV-2 sýkingu. Cell 2020;181:1194-9. 10. Niemi MEK, Karjalainen J, Liao RG, Neale BM, Daly M, Ganna A, et al. Kortleggja erfðafræðilegan arkitektúr COVID-19. Nature 2021;600:472-7.

11. Pairo-Castineira E, Clohisey S, Klaric L, Bretherick AD, Rawlik K, Pasko D, et al. Erfðafræðilegir aðgerðir alvarlegra veikinda í COVID-19. Nature 2021;591:92-8.

12. Alvarleg Covid-19 GWAS Group, Aghemo A, Angelini C, Badalamenti S, Balzarini L, Bocciolone M, o.fl. Erfðavísindarannsókn á alvarlegu COVID-19 við öndunarbilun. N Engl J Med 2020;383:1522-34.

13. Shelton JF, Shastri AJ, Ye C, Weldon CH, Filshtein-Sonmez T, Coker D, et al. Greining yfir forfeðra leiðir í ljós erfðafræðileg og óerfðafræðileg tengsl við COVID-19 næmi og alvarleika. Nat Genet 2021;53:801-8.

14. Meyts I, Bucciol G, Quinti I, Neven B, Fischer A, Seoane E, o.fl. Coronavirus sjúkdómur 2019 hjá sjúklingum með meðfæddar villur í ónæmi: alþjóðleg rannsókn. J Allergy Clin Immunol 2021;147:520-31.

15. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Pen JL, Moncada-Velez M, Chen J, o.fl. Meðfæddar villur af tegund I IFN ónæmi hjá sjúklingum með lífshættulega COVID-19. Vísindi 2020;370:eabd4570.

16. Campbell TM, Liu Z, Zhang Q, Moncada-Velez M, Covill LE, Zhang P, o.fl. Veirusýkingar í öndunarfærum hjá annars heilbrigðum mönnum með arfgengan IRF7 skort. J Exp Med 2022;219:e20220202.

17. Ciancanelli MJ, Huang SXL, Luthra P, Garner H, Itan Y, Volpi S, et al. Lífshættuleg inflúensa og skert interferón mögnun í IRF7 skorti hjá mönnum. Vísindi 2015;348:448-53.

18. Abolhassani H, Landegren N, Bastard P, Materna M, Modaresi M, Du L, et al. Arfgengur IFNAR1 skortur hjá barni með bæði alvarlega COVID-19 lungnabólgu og fjölkerfa bólguheilkenni. J Clin Immunol 2022;42:471-83.

19. Khanmohammadi S, Rezaei N, Khazaei M, Shirkani A. Tilvik um sjálfsfrumna víkjandi interferón-alfa/beta viðtaka alfakeðju (IFNAR1) skort með alvarlegum COVID-19. J Clin Immunol 2022;42:19-24.

20. Zhang Q, Matuozzo D, Le Pen J, Lee D, Moens L, Asano T, o.fl. Vikandi meðfæddar villur af tegund I IFN ónæmi hjá börnum með COVID-19 lungnabólgu. J Exp Med 2022;219:e20220131.

21. Asano T, Boisson B, Onodi F, Matuozzo D, Moncada-Velez M, Renkilaraj M, et al. X-tengdur víkjandi TLR7 skortur hjá;1% karla undir 60 ára með lífshættulega COVID-19. Sci Immunol 2021;6:eabl4348.

22. Solanich X, Vargas-Parra G, van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, Antolı A, et al. Erfðaskimun fyrir TLR7 afbrigðum hjá ungum og áður heilbrigðum körlum með alvarlegan COVID-19. Front Immunol 2021;12:719115.

23. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, et al. Tilvist erfðaafbrigða meðal ungra karlmanna með alvarlegan COVID-19. JAMA 2020;324:663.

24. Lim HK, Huang SXL, Chen J, Kerner G, Gilliaux O, Bastard P, et al. Alvarleg inflúensulungnabólga hjá börnum með arfgengan TLR3 skort. J Exp Med 2019; 216:2038-56.

25. Schmidt A, Peters S, Knaus A, Sabir H, Hamsen F, Maj C, o.fl. TBK1 og TNFRSF13B stökkbreytingar og sjálfsbólgusjúkdómur hjá barni með banvænan COVID-19. NPJ Genom Med 2021;6:55.

26. Mahmood HZ, Madhavarapu S, Almuqamam M. Mismunandi alvarleiki veikinda hjá sjúklingum með MyD88 skort sem eru sýktir af kransæðaveiru SARS-CoV-2 [ágrip fundar]. Barnalækningar 2021;147:453-4.

27. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann HH, Zhang Y, et al. Sjálfsmótefni gegn IFN af tegund I hjá sjúklingum með lífshættulega COVID-19. Vísindi 2020;370:eabd4585.

28. Bastard P, Orlova E, Sozaeva L, Levy R, James A, Schmitt MM, o.fl. Fyrirliggjandi sjálfsmótefni gegn IFN af tegund I liggja að baki mikilvægri COVID-19 lungnabólgu hjá sjúklingum með APS-1. J Exp Med 2021;218:e20210554.

29. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J, o.fl. Sjálfsmótefni hlutleysandi IFNs af tegund I eru til staðar í;4% ósýktra einstaklinga eldri en 70 ára og standa fyrir;20% af COVID-19 dauðsföllum. Sci Immunol 2021;6:eabl4340.

30. Manry J, Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, o.fl. Hættan á COVID-19 dauða er miklu meiri og aldursháð með IFN sjálfsmótefnum af tegund I. Proc Natl Acad Sci USA 2022;119:e2200413119.

31. Bastard P, Vazquez S, Liu J, Laurie MT, Wang CY, Gervais A, o.fl. Bóluefni byltingarkennd súrefnisskortur COVID-19 lungnabólga hjá sjúklingum með sjálfvirk Abbs hlutleysandi tegund I IFNs. Sci Immunol 2022;0:eabp8966.

32. Zhang Q, Bastard P. COVID Human Genetic Effort, Karbuz A, Gervais A, Tayoun AA, et al. Erfðafræðilegir og ónæmisfræðilegir ákvarðanir manna um mikilvæga COVID-19 lungnabólgu. Nature 2022;603:587-98.

33. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J, o.fl. Sjálfsmótefni hlutleysandi IFNs af tegund I eru til staðar í;4% ósýktra einstaklinga eldri en 70 ára og standa fyrir;20% af COVID-19 dauðsföllum. Sci Immunol 2021;6(62):.

34. Chou J, Platt CD, Habiballah S, Nguyen AA, Elkins M, Weeks S, o.fl. Vélar sem liggja að baki erfðafræðilegu næmi fyrir fjölkerfa bólguheilkenni hjá börnum (MIS-C). J Allergy Clin Immunol 2021;142:732-8.

35. Lee PY, Platt CD, Weeks S, Grace RF, Maher G, Gauthier K, et al. Ónæmisstjórnun og fjölkerfa bólguheilkenni hjá börnum (MIS-C) hjá einstaklingum með haploinsufficiency á SOCS1. J Allergy Clin Immunol 2020;146: 1194-200.e1.

36. Lee D, Le Pen J, Yatim A, Dong B, Aquino Y, Ogishi M, o.fl. Meðfæddar villur á OAS-RNase L í SARS-CoV-2-tengdum fjölkerfa bólguheilkenni hjá börnum. Vísindi 2022;0:eabo3627.

37. Vinh DC, Abel L, Bastard P, Cheng MP, Condino-Neto A, Gregersen PK, et al. Virkja interferón ónæmi af tegund I gegn SARS-CoV-2 með snemmtækri gjöf IFN-b. J Clin Immunol 2021;41:1425-42.

38. Zhang Q, Bastard P, Bolze A, Jouanguy E, Zhang SY, Cobat A, o.fl. Lífshættulegur COVID-19: gölluð interferón gefa frá sér óhóflega bólgu. Med (NY) 2020;1:14-20.

39. Bucciol G, Tangye SG, Meyts I. Coronavirus sjúkdómur 2019 hjá sjúklingum með meðfæddar villur í ónæmi: lærdómur. Curr Opin Pediatr 2021;33:648-56.

40. Hernandez N, Bucciol G, Moens L, Le Pen J, Shahrooei M, Goudouris E, et al. Arfgengur IFNAR1 skortur hjá annars heilbrigðum sjúklingum með aukaverkanir á lifandi bóluefni gegn mislingum og gulusótt. J Exp Med 2019;216:2057-70.

41. Gothe F, Hatton CF, Truong L, Klimova Z, Kanderova V, Fejtkova M, o.fl. Nýtt tilfelli af arfhreinum interferón-alfa/beta viðtaka alfakeðju (IFNAR1) skorti með blóðfrumna eitilfrumum. Clin Infect Dis 2020;74: 136-9.

42. Bastard P, Manry J, Chen J, Rosain J, Seeleuthner Y, AbuZaitun O, et al. Herpes simplex heilabólga hjá sjúklingi með sérstakt form arfgengs IFNAR1 skorts. J Clin Invest 2021;131:e139980.

43. Bastard P, Hsiao KC, Zhang Q, Choin J, Best E, Chen J, o.fl. Tap á virkni IFNAR1 samsætu í Pólýnesíu liggur að baki alvarlegum veirusjúkdómum í arfhreinum. J Exp Med 2022;219:e20220028.

44. Duncan CJA, Mohamad SMB, Young DF, Skelton AJ, Leahy TR, Munday DC, o.fl. Skortur á IFNAR2 í mönnum: lærdómur um veirueyðandi ónæmi. Sci Transl Med 2015;7:307ra154.

45. Duncan CJA, Skouboe MK, Howarth S, Hollensen AK, Chen R, Børresen ML, et al. Lífshættulegur veirusjúkdómur í nýju formi sjálfhverfs víkjandi IFNAR2 skorts á norðurslóðum. J Exp Med 2022;219:e20212427.

46. ​​Bucciol G, Moens L, Corveleyn A, Dreesman A, Meyts I. Skáldsaga í ætt við MyD88 skort. J Clin Immunol 2022;1-4.

47. Garcıa-Garcıa A, Perez de Diego R, Flores C, Rinchai D, Sole-Violan J, Angela Deya-Martinez, et al. Menn með arfgengan MyD88 og IRAK-4 annmarka eru tilhneigingar til að fá blóðoxandi COVID-19 lungnabólgu. J Exp Med, https://doi. org/10.1084/jem.20220170.

48. Sheahan T, Morrison TE, Funkhouser W, Uematsu S, Akira S, Baric RS, o.fl. MyD88 er nauðsynlegt til að verjast banvænum sýkingum með músaaðlöguðu SARS-CoV. PLOS Pathog 2008;4:e1000240.

49. Onodi F, Bonnet-Madin L, Meertens L, Karpf L, Poirot J, Zhang SY, o.fl. SARS CoV-2 örvar fjölbreytni í plasmacytoid predendritic frumum í mönnum með UNC93B og IRAK4 SARS-CoV-2 og plasmacytoid predendritic frumum. J Exp Med 2021; 218:e20201387.

50. Matuozzo D, Talouarn E, Marchal A, Manry J, Seeleuthner Y, Zhang Y, o.fl. Mjög sjaldgæf afbrigði af IFN ónæmisgenum af gerð I sem spáð hefur verið fyrir tap á virkni eru tengd lífshættulegum COVID-19 2022;2022.10.22.22281221.

51. Kousathanas A, Pairo-Castineira E, Rawlik K, Stuckey A, Odhams CA, Walker S, o.fl. Raðgreining heils erfðaefnis sýnir hýsilþætti sem liggja að baki mikilvægum COVID-19. Nature 2022;607:97-103.

52. Casanova JL, Abel L. Frá sjaldgæfum truflunum á ónæmi til algengra áhrifaþátta sýkingar: Eftir vélrænan þráð. Cell 2022;185:3086-103.

53. D€offinger R, Helbert MR, Barcenas-Morales G, Yang K, Dupuis S, Ceron-Gutierrez L, et al. Sjálfsmótefni gegn interferoni-g hjá sjúklingi með sértækt næmi fyrir sveppabakteríasýkingu og líffærasértæku sjálfsofnæmi. Clin Infect Dis 2004;38:e10-4.

54. Puel A, Picard C, Lorrot M, Pons C, Chrabieh M, Lorenzo L, et al. Endurtekin stafýlókokkafrumubólga og ígerð undir húð hjá barni með sjálfsmótefni gegn IL-6. J Immunol 2008;180:647-54.

55. Kisand K, Bøe Wolff AS, Podkrajsek KT, Tserel L, Link M, Kisand KV, o.fl. Langvarandi candidasýking í slímhúð hjá sjúklingum með APECED eða thymoma tengist sjálfsofnæmi fyrir Th17-tengdum frumukínum. J Exp Med 2010;207: 299-308.

56. Ku CL, Chi CY, von Bernuth H, Doffinger R. Sjálfsmótefni gegn frumulyfjum: svipbrigði af frumónæmisgöllum? Hum Genet 2020;139:783-94.

57. Puel A, D€offinger R, Natividad A, Chrabieh M, Barcenas-Morales G, Picard C, o.fl. Sjálfsmótefni gegn IL-17A, IL-17F og IL-22 hjá sjúklingum með langvarandi candidasýkingu í slímhúð og sjálfsofnæmis fjölinnkirtlaheilkenni af tegund I. J Exp Med 2010;207:291-7 .

58. Vallbracht A, Treuner J, Flehmig B, Joester KE, Niethammer D. Interferonneutraliserende mótefni í sjúklingi sem er meðhöndlaður með fibroblast interferoni úr mönnum. Nature 1981;289:496-7.

59. Panem S, Athugaðu IJ, Henriksen D, Vilcek J. Mótefni gegn alfa-interferóni hjá sjúklingi með rauða úlfa. J Immunol 1982;129: 1-3.

60. Walter JE, Rosen LB, Csomos K, Rosenberg JM, Mathew D, Keszei M, et al. Breiðvirk mótefni gegn sjálfsmótefnavaka og frumuvaka í RAG-skorti. J Clin Invest 2015;125:4135-48.

61. Levin M. Anti-interferon sjálfsmótefni í sjálfsofnæmis fjölendokrínókvilla heilkenni tegund 1. PLOS Med 2006 giu;3:e292.

62. Eriksson D, Bacchetta R, Gunnarsson HI, Chan A, Barzaghi F, Ehl S, et al. Sjálfsofnæmismarkmiðin í IPEX eru einkennist af þekjupróteinum í þörmum. J Allergy Clin Immunol 2019;144:327-30.e8.

63. Shiono H, Wong YL, Matthews I, Liu J, Zhang W, Sims G, o.fl. Sjálfkrafa framleiðsla á and-IFN-a og and-IL-12 sjálfsmótefnum af thymoma frumum frá vöðvaslensfrumum sjúklingum bendir til sjálfsofnæmis í æxlinu. Int Immunol 2003;15:903-13.

64. Rosenberg JM, Maccari ME, Barzaghi F, Allenspach EJ, Pignata C, Weber G, et al. Hlutleysandi and-cýtókín sjálfsmótefni gegn interferón-a í ónæmisstjórnun fjölinnkirtlakvilla enteropathy X-tengd. Front Immunol 2018;9:544.

65. Pozzetto B, Mogensen KE, Tovey MG, Gresser I. Eiginleikar sjálfsmótefna gegn interferóni úr mönnum hjá sjúklingi með hlaupabólusjúkdóm. J Infect Dis 1984;150:707-13.

66. Mogensen KE, Daubas P, Gresser I, Sereni D, Varet B. sjúklingur með mótefni í blóðrás gegn a-interferóni. Lancet 1981;318:1227-8.

67. Meyer S, Woodward M, Hertel C, Vlaicu P, Haque Y, K€arner J, o.fl. Sjúklingar með AIRE-skort hafa einstök sjálfsmótefni sem bæta sjúkdóma með mikilli sækni. Cell 2016;166:582-95.

68. Beccuti G, Ghizzoni L, Cambria V, Codullo V, Sacchi P, Lovati E, et al. Tilfelli af COVID-19 lungnabólgu vegna sjálfsofnæmis fjölinnkirtlaheilkennis af tegund 1 í Lombardy, Ítalíu: bréf til ritstjóra. J Endocrinol Invest 2020;43: 1175-7. 69. van der Wijst MGP, Vazquez SE, Hartoularos GC, Bastard P, Grant T, Bueno R, et al. Sjálfsmótefni interferóns af tegund I tengjast almennum ónæmisbreytingum hjá sjúklingum með COVID-19. Sci Transl Med 2021;13:eabh2624.

70. Simula ER, Manca MA, Noli M, Jasemi S, Ruberto S, Uzzau S, et al. Aukin nærvera mótefna gegn interferónum af tegund I og innrænum retróveirum úr mönnum w hjá COVID-19 sjúklingum á gjörgæsludeild. Microbiol Spectr 2022;10, e01280-22.

71. Mathian A, Breillat P, Dorgham K, Bastard P, Charre C, Lhote R, et al. Minni sjúkdómsvirkni en meiri hætta á alvarlegu COVID-19 og herpes zoster hjá sjúklingum með rauða úlfa með sjálfsmótefni sem fyrir eru sem hlutleysa IFN-a. Ann Rheum Dis 2022;81:1695-703.

72. Frasca F, Scordio M, Santinelli L, Gabriele L, Gandini O, Criniti A, et al. AntiIFN-a/-v hlutleysandi mótefni frá COVID-19 sjúklingum hafa fylgni við niðurstýringu á IFN svörun og lífvísum á rannsóknarstofu um alvarleika sjúkdómsins. Eur J Immunol 2022;52:1120-8.

73. Akbil B, Meyer T, Stubbemann P, Thibeault C, Staudacher O, Niemeyer D, et al. Snemma og skjót auðkenning COVID-19 sjúklinga með hlutleysandi interferón sjálfsmótefni af tegund I. J Clin Immunol 2022;42:1111-29.

74. Eto S, Nukui Y, Tsumura M, Nakagama Y, Kashimada K, Mizoguchi Y, et al. Hlutleysandi sjálfsmótefni interferóns af tegund I hjá japönskum sjúklingum með alvarlegt COVID-19. J Clin Immunol 2022;1-11.

75. Chauvineau-Grenier A, Bastard P, Servajean A, Gervais A, Rosain J, Jouanguy E, et al. Sjálfsmótefni hlutleysa interferón af tegund I í 20% COVID-19 dauðsfalla á frönsku sjúkrahúsi. J Clin Immunol 2022;42:459-70. 76. Busnadiego I, Abela IA, Frey PM, Hofmaenner DA, Scheier TC, Schuepbach RA, et al. Mikið veikir COVID-19 sjúklingar með hlutleysandi sjálfsmótefni gegn interferónum af tegund I eru í aukinni hættu á herpesveirusjúkdómi. PLOS Biol 2022; 20:e3001709.

77. Ansari R, Rosen LB, Lisco A, Gilden D, Holland SM, Zerbe CS, o.fl. Aðal og áunnin ónæmisgalla sem tengjast alvarlegum hlaupabóluveirusýkingum. Clin Infect Dis 2021;73:e2705-12.

78. Hetem€aki I, Laakso S, V€alimaa H, Kleino I, Kek€al€ainen E, M€akitie O, o.fl. Sjúklingar með sjálfsofnæmis fjölinnkirtlaheilkenni af tegund 1 hafa aukið næmi fyrir alvarlegum herpesveirusýkingum. Clin Immunol 2021;231:108851.

79. Zhang Q, Pizzorno A, Miorin L, Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, o.fl. Sjálfsmótefni gegn IFN af tegund I hjá sjúklingum með alvarlega inflúensulungnabólgu. J Exp Med 2022;219:e20220514.

80. Bastard P, Michailidis E, Hoffmann HH, Chbihi M, Le Voyer T, Rosain J, et al. Sjálfvirk mótefni gegn IFNs af tegund I geta legið að baki aukaverkunum við lifandi veikluðu bóluefni með gulusótt. J Exp Med 2021;218:e20202486.

81. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, Martelli L, Ruggeri M, Ciuffreda M, et al. Faraldur alvarlegs Kawasaki-líks sjúkdóms við ítalska skjálftamiðju SARS CoV-2 faraldursins: athugunarhóprannsókn. Lancet 2020;395:1771-8.

82. Toubiana J, Cohen JF, Brice J, Poirault C, Bajolle F, Curtis W, o.fl. Sérkenni Kawasaki-sjúkdóms eftir SARS-CoV-2 sýkingu: stýrð rannsókn í París, Frakklandi. J Clin Immunol 2021;41:526-35.

83. Sancho-Shimizu V, Brodin P, Cobat A, Biggs CM, Toubiana J, Lucas CL, et al. SARS-CoV-2-tengt MIS-C: lykill að veiru- og erfðafræðilegum orsökum Kawasaki-sjúkdóms? J Exp Med 2021;218:e20210446.

84. Gruber CN, Patel RS, Trachtman R, Lepow L, Amanat F, Krammer F, et al. Kortlagning almennrar bólgu og mótefnaviðbragða í fjölkerfabólguheilkenni hjá börnum (MIS-C). Cell 2020;183:982-95.e14.

85. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, Collins JP, Newhams MM, Son MBF, o.fl. Fjölkerfisbólguheilkenni hjá börnum og unglingum í Bandaríkjunum. N Engl J Med 2020;383:334-46.

86. Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC, Uhl S, Hoagland D, Møller R, o.fl. Ójafnvægisviðbrögð gestgjafa við SARS-CoV-2 knýr þróun COVID-19 áfram. Cell 2020;181:1036-45.e9.

87. Hadjadj J, Castro CN, Tusseau M, Stolzenberg MC, Mazerolles F, Aladjidi N, et al. Snemma upphaf sjálfsofnæmis sem tengist SOCS1 haploinsufficiency. Nat Commun 2020;11:5341.

88. Mudde ACA, Booth C, Marsh RA. Þróun skilnings okkar á XIAP-skorti. Front Pediatr 2021;9:660520.

89. Squire JD, Vazquez SN, Chan A, Smith ME, Chellapandian D, Vose L, o.fl. Tilviksskýrsla: afleidd blóðfrumna eitilfrumnafrumnafjölgun með dreifðri sýkingu í langvinnum kyrningasjúkdómi - alvarleg dánarorsök. Front Immunol 2020;11:581475.

90. Sch€appi MG, Jaquet V, Belli DC, Krause KH. Ofbólga í langvinnum kyrningasjúkdómi og bólgueyðandi hlutverk átfrumunnar NADPH oxidasa. Semin Immunopathol 2008;30:255-71.

91. Vagrecha A, Zhang M, Acharya S, Lozinsky S, Singer A, Levine C, o.fl. Afbrigði blóðfrumna eitilfrumufrumuefna í fjölkerfa bólguheilkenni hjá börnum. Líffræði 2022;11:417.

92. Abuhammour W, Yavuz L, Jain R, Abu Hammour K, Al-Hammouri GF, El Naofal M, et al. Erfðafræðileg og klínísk einkenni sjúklinga í Miðausturlöndum með fjölkerfa bólguheilkenni hjá börnum. JAMA Netw Open 2022;5: e2214985.

93. Santos-Rebouc¸as CB, Piergiorge RM, dos Santos Ferreira C, Seixas Zeitel R de, Gerber AL, Rodrigues MCF, o.fl. Erfðafræðilegt næmi hýsils sem liggur til grundvallar SARSCoV-2-tengt fjölkerfabólguheilkenni hjá brasilískum börnum. Mol Med 2022;28:153.

94. Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, Corneau A, Boussier J, Smith N, et al. Skert interferónvirkni af tegund I og bólgusvörun hjá alvarlegum COVID-19 sjúklingum. Vísindi 2020;369:718-24.

95. Casanova JL, Abel L. Virkni veirubólgu og sjúkdóma í mönnum. Vísindi 2021;374:1080-6.

96. Bordallo B, Bellas M, Cortez AF, Vieira M, Pinheiro M. Alvarlegur COVID-19: hvað höfum við lært með ónæmissjúkdómnum? Adv Rheumatol 2020; 60:50.

97. Castano-Jaramillo LM, Yamazaki-Nakashimada MA, O'Farrill-Romanillos PM, Muzquiz Zerme~no D, Scheffler Mendoza SC, Venegas Montoya E, et al. COVID-19 í tengslum við meðfæddar villur í ónæmi: málaflokkur 31 sjúklings frá Mexíkó. J Clin Immunol 2021;41:1463-78.

98. Goudouris ES, Pinto-Mariz F, Mendonc¸a LO, Aranda CS, Guimar~aes RR, Kokron C, et al. Niðurstaða SARS-CoV-2 sýkingar hjá 121 sjúklingi með meðfædda ónæmisvillu: þversniðsrannsókn. J Clin Immunol 2021;81:1479-89.

99. Marcus N, Frizinsky S, Hagin D, Ovadia A, Hanna S, Farkash M, et al. Minniháttar klínísk áhrif COVID-19 heimsfaraldurs á sjúklinga með ónæmisbrest í Ísrael. Front Immunol 2021;11:614086.

100. Keitel V, Bode JG, Feldt T, Walker A, Muller L, Kunstein A, o.fl. Tilviksskýrsla: blóðvökvi í bata nær SARS-CoV-2 veiruúthreinsun hjá sjúklingi með viðvarandi mikla veiruafritun í 8 vikur vegna alvarlegs samsetts ónæmisbrests (SCID) og bilunar ígræðslu. Front Immunol 2021;12: 645989.