APOBEC3-miðlaði stökkbreytingu í krabbameini: orsakir, klínísk þýðing og lækningaleg möguleiki
Oct 17, 2023
Ágrip
Apólípóprótein B mRNA-klippandi ensím, hvatafjölpeptíð (APOBEC) eru cýtósín deamínasar sem taka þátt í meðfæddu og aðlagandi ónæmi. Hins vegar geta sumir APOBEC fjölskyldumeðlimir einnig deaminated erfðamengi hýsils til að búa til krabbameinsvaldandi stökkbreytingar. Stökkbreytingarnar sem myndast, fyrst og fremst undirskriftir 2 og 13, eiga sér stað í mörgum æxlisgerðum og eru meðal algengustu stökkbreytinga í krabbameini. Þessi yfirferð dregur saman núverandi sönnunargögn sem benda til APOBEC3s sem helstu stökkbreytinga og lýsir utanaðkomandi og innrænum kveikjum APOBEC3 tjáningar og stökkbreytingarvirkni. Í umsögninni er einnig fjallað um hvernig APOBEC3-miðluð stökkbreyting hefur áhrif á æxlisþróun bæði með stökkbreytandi og ekki stökkbreytandi leiðum, þar á meðal með því að framkalla stökkbreytingar á ökumanni og móta ónæmissmáumhverfi æxlis. Þegar farið er frá sameindalíffræði yfir í klínískar niðurstöður, lýkur umsögninni með því að draga saman mismunandi forspármikilvægi APOBEC3s milli krabbameinstegunda og lækningamöguleika þeirra í núverandi og framtíðar klínískum landslagi.
Lykilorð APOBECs, Krabbamein, Sómatískar stökkbreytingar, Kímlínu erfðafræði, Æxli örumhverfi, Lífmerki, Ónæmismeðferð
Kínversk jurt cistanche planta - Antitumor
Bakgrunnur
fjölpeptíð (APOBEC) eru flokkur cýtósín deamínasa með ellefu aðal fjölskyldumeðlimum: APOBEC1, Activation-Induced Deaminase (AID), APOBEC2, APOBEC3 (A–H) og APOBEC4. Önnur splicing á APOBEC3B, APOBEC3H og APOBEC3F eykur fjölbreytni APOBEC ofurfjölskyldunnar enn frekar [1-4]. Þó að allir APOBEC fjölskyldumeðlimir deili varðveittu hvatasvæði, hafa þeir mismunandi aðgerðir, stökkbreytingar hvarfefni og vefjatjáningarmynstur [5]. AID, til dæmis, er tjáð í virkum B frumum og auðveldar fjölbreytni mótefna með því að afsaminna immúnóglóbúlíngena [6]. Aftur á móti er APOBEC1 tjáð í smáþörmum og breytir mRNA til að gera vefsértæka tjáningu á styttu en virka mikilvægu próteini í meltingarvegi [7-9]. APOBEC3s eru mun víðtækari tjáð í vefjum manna og deaminate - og þar með skemma - veiru erfðamengi sem hluti af meðfæddu ónæmissvörun [10]. Þrátt fyrir að APOBEC3 verndar frumur gegn veirusýkingu, gera þær einnig DNA hýsils viðkvæmt fyrir stökkbreytingum. APOBEC3-miðluð stökkbreyting hefst með cýtósíneyðingu og öll APOBEC3 geta afsaminað einþátta DNA (ssDNA) með mismikilli ensímvirkni [11–13]. ssDNA hvarfefni fyrir APOBEC3 geta komið fram tímabundið í tvíþátta erfðamengi við eðlilega frumuferla eins og DNA eftirmyndun, umritun og erfðafræðileg viðgerð. Til dæmis geta bæði APOBEC3A og APOBEC3B deaminated sniðmát fyrir eftirstöðvar við DNA afritun [14-16]. APOBEC3A getur einnig virkað á hárnálalykkjur sem myndast við DNA eftirmyndun, á meðan APOBEC3B eyðir helst R lykkjum við umritun [17, 18]. APOBEC3G getur á sama hátt virkað á ssDNA við umritun, sérstaklega innan 5′ UTR [15]. Að auki hefur verið sýnt fram á að APOBEC3G eyðir óbrotið og lausbrotið ssDNA (mynd 1) [19].
Mynd 1 Vélar og æskilegt hvarfefni fyrir APOBEC3-miðlaða stökkbreytingu. Efri spjaldið: APOBEC3s afsamina ssDNA og skilja eftir uracil í DNA sniðmátinu. Rangar afritunar- og viðgerðarferlar geta síðan myndað stökkbreytingarmerki 2 og 13. Viðgerð með translesion synthesis (TLS) pólýmerasa REVI myndar C-til-G stökkbreytingu (undirskrift 13), en viðgerð með öðrum ensímum eins og DNA pólýmerasa δ, DNA pólýmerasa ε, og TLS pólýmerasi κ myndar C-til-T stökkbreytingu (undirskrift 2) [20]. Neðri spjaldið: Helstu stökkbreytingar meðal APOBEC3 yfirfjölskyldunnar hafa mismunandi hvarfefnisval sem skilgreint er aðallega af trinucleotide samhengi og ssDNA efri uppbyggingu.
Innan ssDNA, afsamina hin ýmsu APOEBC3s cýtósín í sérstöku trinucleotide samhengi. Til dæmis, APOBEC3A og APOBEC3B - sem eru helstu stökkbreytendur - deaminate þíamín á undan cýtósín (TpC) mótíf; APOBEC3A virkar helst á TpC mótíf eftir pýrimídín, en APOBEC3B hefur tilhneigingu til að deaminate TpC mótíf eftir púrín [20-23]. Eftir deamíneyðingu geta mismunandi frumuferli búið til C-toT og C-to-G stökkbreytingar, sem eru skilgreindar sem undirskriftir 2 og 13 í COSMIC, í sömu röð [24-26]. Fyrrverandi C-til-T umskiptin eru algengari og stafar af afbrigðilegri afritun DNA-sniðmáta sem innihalda úrasíl, en báðar skiptingarnar geta átt sér stað með rangri viðgerð á abasískum stöðum sem myndast af úracíl glýkósýlasavirkni (mynd 1) [20, 27-29 ]. Til viðbótar við þessar hefðbundnu skilgreindu APOBEC3-stökkbreytingar undirskriftir, getur APOBEC3G valdið C-til-T umskiptum við TCC, GCC, CCC, CCT og GCG mótíf (mynd 1) [30]. Stökkbreytingar af völdum APOBEC3- eru alls staðar í krabbameini og geta komið fram dreifðar um erfðamengið eða í klösum. Yfir 75% kataegis í erfðamengi æxlis hafa verið rakin til APOBEC3 virkni, samanborið við 15% dreifðari omikli ofstökkbreytinga [31, 32]. Á heildina litið geta stökkbreytingar af völdum APOBEC3- verið allt að 68% af æxlisstökkbreytingum og finnast í meira en helmingi allra æxla; Aðeins aldurstengdar undirskriftir eru algengari [26, 27, 33]. Margar af þessum APOBEC3-breytingum eru mjög endurteknar stökkbreytingar á stökkbreytingum sem hafa áhrif á krabbameinsgena og æxlisbæla, og APOBEC3 geta einnig haft áhrif á sjúkdómsferlið með leiðum sem ekki valda stökkbreytingum eins og ónæmismótun í örumhverfi æxlis.
Tafla 1 Oftjáning og fylgni APOBEC3s við stökkbreytingabyrði yfir krabbameinum
APOBEC3s geta stuðlað að ónæmisvirkjuðum eða ónæmisbældum svipgerðum, sem getur að hluta útskýrt mismunandi forspárgildi þeirra á milli krabbameinstegunda. Byggt á klínískum tengslum og forklínískum rannsóknum gæti APOBEC3 verið notað sem lífmerki og miða á meðferðir. Orsakir og klínískar afleiðingar APOBEC3-miðlaðrar stökkbreytingar eru því mikilvæg rannsóknarsvið og þungamiðjan í þessari endurskoðun.
Tjáning APOBEC3s í krabbameinum
APOBEC3s eru tjáð í litlu magni í mörgum heilbrigðum vefjum en eru oft oftjáð í æxlum. Flestar rannsóknir hafa notað RNA-undirstaða prófílgreiningu til að greina APOBEC3 tjáningu og prótein-undirstaða greiningar hafa verið takmarkaðari (tafla 1). APOBEC3B er almennt tjáð í hærra magni en aðrir APOBEC3 fjölskyldumeðlimir, og greining á mörgum krabbameinum greindi auðgun APOBEC3B í átta æxlisgerðum: þvagblöðru, brjóstum, höfði og hálsi, kirtilkrabbameini í lungum, flöguþekjukrabbameini í lungum, blöðruhálskirtli, nýrnafrumu. og legi [34]. Mikil APOBEC3B tjáning sást einnig í legháls- og húðkrabbameini, þó að heilbrigður vefur væri ekki fáanlegur til samanburðar [34]. Á sama hátt hefur verið greint frá háum APOBEC3B-gildum í þvagblöðru, gallgöngum, lungum, maga, vélinda, taugainnkirtla og eggjastokkum [35-43]. Tjáning annarra APOBEC3s getur einnig verið vanstjórnun í krabbameini. APOBEC3G, til dæmis, hefur fundist í miklu magni í ristli og brisæxlum [49, 50]. Í brjóstakrabbameini hafa rannsóknir greint auðgun APOBEC3A, APOBEC3B og APOBEC3H [27, 48]. Mikil APOBEC3 tjáning hefur einnig sést í mörgum blóðsjúkdómum. Til dæmis hefur auðgun APOBEC3A komið fram í hvítblæði og bæði APOBEC3B og APOBEC3C hafa fundist í hækkuðu magni í frumvökvaeitlaæxli [45, 52].
Kostir cistanche tubulosa-antitumor
APOBEC3A og APOBEC3B sem helstu stökkbreytendur
Oftjáning APOBEC3 stuðlar líklega að stökkbreytingum þar sem margar rannsóknir hafa bent á fylgni á milli APOBEC3 tjáningar og einkennissértækrar stökkbreytingarbyrði (tafla 1). Í samsettri greiningu á mörgum æxlisgerðum var APOBEC3B tjáning sterklega tengd hærra stökkbreytingarálagi af völdum APOBEC3-; APOBEC3A, APOBEC3F og APOBEC3G sýndu svipaða en veikari fylgni [27]. Há APOBEC3B tjáning tengdist einnig fleiri stökkbreytingum af völdum APOBEC3- í lungnakrabbameini, en bæði APOBEC3A og APOBEC3B gildi voru í tengslum við stökkbreytingar af völdum APOBEC3- í brjóstakrabbameini [22, 47, 53, 54]. Svipuð tengsl hafa sést í þvagblöðrukrabbameini, sem hefur einna mestu APOBEC3-stökkbreytingabyrði [1, 27, 34, 46]. Í cholangiocarcinoma var aðeins APOBEC3A tjáning tengd við APOBEC3-framkallaða stökkbreytingarbyrði [43]. Þessar fylgnir benda til þess að APOBEC3A og APOBEC3B stuðli bæði að stökkbreytingum, en hlutfallslegt mikilvægi þessara fjölskyldumeðlima er enn umdeilt [47, 58]. Oft er gert ráð fyrir að APOBEC3B sé aðal stökkbreytirinn í ljósi meiri tjáningar í mörgum æxlum [22, 26, 34–36, 45, 48, 59]. Hins vegar hefur APOBEC3A meiri ensímvirkni, sem getur gert það kleift að mynda fleiri stökkbreytingar þrátt fyrir almennt minni vefjatjáningu [47, 60]. Samkvæmt því kom í ljós við samanburð á APOBEC3 útsláttarfrumulínum að APOBEC3A skortur hefur mest áhrif á stökkbreytingu [58]. Þessi niðurstaða staðfestir fyrri niðurstöður í geri, sem fyrst greindu stökkbreytingar af völdum APOBEC3A og APOBEC3B og komust að því að þær fyrrnefndu eru algengari í genamengi æxlis [23]. Sem bendir enn frekar á APOBEC3A sem ríkjandi stökkbreytanda, APOBEC3B kímlínueyðing sem myndar chimera á APOBEC3A kóðasvæðinu sem er sameinað 5′ UTR APOBEC3B hefur verið tengd fleiri APOBEC-völdum stökkbreytingum í sumum krabbameinum [61-64]. Aðrir APOBEC3 fjölskyldumeðlimir valda líklega stökkbreytingum, þar sem in vitro greining sem greindist hélt áfram - þó verulega minnkaði - öflun á undirskriftum 2 og 13 þrátt fyrir að slá út bæði APOBEC3A og APOBEC3B [58]. APOBEC3H getur stuðlað að þessari stökkbreytingu sem eftir er, sérstaklega í krabbameinum með APOBEC3H haplotype I, sem hefur sterka ensímvirkni og aukna staðsetning kjarna [65]. APOBEC3G gæti einnig verið stökkbreytandi þar sem tjáning þess hefur verið tengd sérstöku stökkbreytingarmerki [30]. Margar APOBEC3 geta því valdið stökkbreytingum í krabbameini, þar sem mikilvægustu stökkbreytendurnir eru hugsanlega mismunandi eftir æxlum.
Utanaðkomandi og innræn kveikja á APOBEC3-miðluðum stökkbreytingum
Veirusýking
APOBEC3 eru interferónörvuð gen sem framkölluð eru af fjölmörgum vírusum, þar á meðal polyomaveirum, parvoveirum, herpesveirum og lifrarbólgu B veirum [66]. Mörg veiru-tengd krabbamein hafa því mikið magn af stökkbreytingarmerkjum 2 og 13. Leghálskrabbamein, til dæmis, er af völdum manna papillomaveiru (HPV) í yfir 95% tilvika og hefur miklar stökkbreytingar af völdum APOBEC3- [67 , 68]. Stökkbreytingar af völdum APOBEC eru einnig algengar í flöguþekjukrabbameini í höfði og hálsi (HNSCC), með sterka fylgni á milli HPV jákvæðni og stökkbreytinga 2 og 13 [69]. Veirusýking getur einnig stuðlað að APOBEC3-miðlaðri stökkbreytingu í sumum krabbameinum sem venjulega er ekki skilið að séu vírustengd. Samkvæmt "hit and run" tilgátunni getur veirusýking komið af stað APOBEC3 virkni snemma í æxlismyndun en hún er hreinsuð áður en æxlisuppgötvun er [70]. Þessi tilgáta gæti átt við í sumum tilfellum krabbameins í þvagblöðru, þar sem saga um BK polyomavirus (BKPyV) jákvætt þvag hefur verið tengd aukinni hættu á blöðrukrabbameini [71]. BKPyV sýking var einnig sýnt fram á að örva APOBEC3 tjáningu og deamínvirkni í in vitro líkani af eðlilegu þvagþvagi manna [72]. Hugsanleg hætta á krabbameinsmyndun í þvagblöðru af völdum BKPyV getur verið sérstaklega mikil hjá ónæmisbældum hópum, sérstaklega hjá líffæraþegum. Samkvæmt því hafa BKPyV veiruhimnun eða aðrir fjölómaveiru tengdir fylgikvillar verið tengdir fjórfalt meiri hættu á krabbameini í þvagblöðru eftir nýrnaígræðslu [73-77].
Djúp raðgreining á erfðamengi blöðruæxla frá líffæraþegum hefur einnig leitt í ljós BKPyV samþættingu [78-80]. Þó að ákveðnar veirusýkingar geti stuðlað að APOBEC3-miðlaðri stökkbreytingu í sumum hefðbundnum krabbameinum sem ekki eru veiru, eru fleiri þættir líklega mikilvægir miðað við áframhaldandi öflun APOBEC3-framkallaðrar stökkbreytinga seint í æxlisþróun og væntanlega eftir úthreinsun sýkinga [22, 56, 81, 82]. Slíkir þættir sem ekki eru veirur geta einnig útskýrt algengi stökkbreytinga af völdum APOBEC3- í krabbameinum þar sem orsök veirunnar er ólíklegri.
cistanche ávinningur fyrir karla styrkir ónæmiskerfið
Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur
【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Bólga
Mýgrútur af þáttum getur framkallað bólgu, sem getur aukið APOBEC3 tjáningu með NF-KB merkjasendingum - meiriháttar bólguferli. Stuðningur við þessa tilgátu hafa þrír NF-KB bindistaðir greinst í APOBEC3B hvata, og p65/p50 og p65/c-Rel heterodimers - sem eru hluti af kanónísku NF-KB ferlinu - hafa reynst mikilvægir fyrir APOBEC3B umritun [83] . Non-canonical NF-KB merkjasendingar geta einnig stjórnað APOBEC3 tjáningu, þar sem APOBEC3B verkefnisstjórinn inniheldur RelB bindistað. Margir þekktir APOBEC3 hvatar eins og LPS og IL-4 eru einnig öflugir NF-KB virkjar, sem bendir enn frekar á NF-KB sem umritunardrif APOBEC3s meðan á bólgu stendur [84]. NF-KB boð geta einnig aukið APOBEC3 tjáningu óbeint með umritun bólgueyðandi miðla. Til dæmis hefur verið sýnt fram á að NF-KB markgenið IL-6 framkallar APOBEC3B tjáningu í lifrarfrumukrabbameini með JAK/STAT merkjum [85, 86]. Á sama hátt hefur komið í ljós að TNF- stuðlar að APOBEC3A tjáningu í keratínfrumum [87, 88]. Til að staðfesta þessar niðurstöður, rannsókn á cholangiocarcinoma og gallblöðrukrabbameini fann uppstjórnun á bæði APOEBC3A og APOBEC3B með IL-6 og TNF-útsetningu [43]. Að auki hefur IFN- verið bendlaður við að vera drifkraftur APOBEC3B tjáningar í blöðruæxlum og kirtilkrabbameini í lungum [46, 89]. NF-KB merkjasendingar – með getu til að virka bæði beint í gegnum APOBEC3 umritun og óbeint í gegnum aðra bólgumiðla – er því líklegur drifkraftur APOBEC3-miðlaðrar stökkbreytingar í krabbameini (mynd 2). Þetta APOBEC3-örvandi hlutverk NF-KB gæti verið sérstaklega mikilvægt í ónæmisfræðilega „heitum“ æxlum með mjög bólginn örumhverfi.
Útsetning fyrir lyfjum og eftirmyndunarálagi
Útsetning fyrir ákveðnum lyfjum getur einnig kallað fram APOBEC3-miðlaða stökkbreytingu og krabbameinslyf eins og bleomycin, cisplatin, etoposide, 5-fluorouracil, gemcitabine, hydroxyurea, aphidicolin, camptothecin hafa allar reynst valda APOBEC3 tjáningu í krabbameini frumulínur [1, 61, 90, 91]. NF-KB boð miðlar líklega APOBEC3 örvun sem svar við sumum þessara lyfja, en eftirmyndunarálag og PI3K boð geta einnig gegnt stóru hlutverki (mynd 2) [1, 90, 92, 93]. Auk þess að auka APOBEC3 tjáningu, geta erfðaeiturlyf ýtt enn frekar undir APOBEC3-miðlaða stökkbreytingu með því að valda erfðamengiskemmdum og þar með myndað ssDNA hvarfefni (mynd 3). Jafnvel ef engin erfðaeiturlyf eru til staðar geta krabbameinsfrumur orðið fyrir APOBEC3-valdandi afritunarálagi vegna uppsafnaðs DNA skemmda og sérstakra krabbameinsvaldandi stökkbreytinga. Í brjóstakrabbameini, til dæmis, hefur verið sýnt fram á að PTEN eyðing og HER2 mögnun veldur afritunarálagi og eykur APOBEC3B virkni in vitro [90]. Í lungnakrabbameini tengdist tap á FHIT1 - algeng erfðabreyting sem veldur afritunarstreitu - meiri stökkbreytingabyrði af völdum APOBEC 3- [53]. Þessar stökkbreytingar sem valda afritunar streitu geta verið sérstaklega sterkar kveikjur APOBEC3-miðlaðrar stökkbreytingar, þar sem þær valda þrálátum frumubreytingum í mótsögn við tímabundnari APOBEC3 örvun eftir veirusýkingu eða lyfjaútsetningu. Í jákvæðri endurgjöfarlykkju getur aukin APOBEC3 tjáning aukið á afritunarálagi vegna viðbótar DNA skemmda, hægari afritunargaffla og frumuhringsstopp [52, 97-99]. Í samhengi við afritunarálag, getur APOBEC3s - sérstaklega APOBEC3B - verið sérstaklega viðkvæmt fyrir því að valda kataegis frekar en dreifðara stökkbreytingamynstri. Samkvæmt því hefur verið sýnt fram á að APOBEC3B framkallar kataegis í krabbameinsfrumulínum meðan á telomere kreppu stendur [94]. APOBEC3B var á svipaðan hátt tengt kataegis í p53-skorti frumulínum og krabbameinsgreining leiddi í ljós að APOBEC3B tjáning var jákvæð fylgni við kataegis [31, 99].
cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið
Sómatískar breytingar og kímlínubreytingar
Líkamlegar stökkbreytingar í mörgum genum hafa verið tengdar aukinni APOBEC3-miðlaðri stökkbreytingu, en raðgreiningar á heilum erfðaefni hafa ekki greint endurtekin líkamseinkennisafbrigði á kóðunar- eða eftirlitssvæðum APOBEC3s [100, 101]. Sómatískar stökkbreytingar sem auka deamínvirkni APOBEC3s eru því ólíklegar, eins og stökkbreytingar sem breyta APOBEC3 tjáningu með aukinni hreyfi- eða aukavirkni. Hins vegar getur aukin APOBEC3 tjáning átt sér stað vegna fjölgunar fjölda afrita í krabbameinum. Þó að það sé aðeins tekið fram í einni krabbameinstegund, fannst breyting á APOBEC3 afritafjölda í ~30% lungnaæxla [36, 102]. Þessi erfðabreyting tengdist aukinni APOBEC3B tjáningu og meiri stökkbreytingabyrði af völdum APOBEC [36]. Kímlínuafbrigði við APOBEC3 genastaðinn virðast vera algengari og geta haft áhrif á APOBEC3 tjáningu og krabbameinshættu. Til dæmis tengist einkirnisfjölbreytni (SNP) rs1014971 – sem er staðsett fyrir ofan APOBEC3 genaklasann – aukinni APOBEC3B tjáningu, auðgun stökkbreytinga af völdum APOBEC3- og meiri hættu á krabbameini í þvagblöðru [61, 63, 103]. Í brjóstakrabbameini tengist fjölbreytni úrfellingar sem myndar APOBEC3A/B chimera aukinni sjúkdómsáhættu, fleiri APOBEC3-stökkbreytingum og lélegri æxlisaðgreiningu (merki um neikvæðar horfur) [47, 61, 62, 64 , 104, 105]. Sama eyðingarfjölbreytni getur stuðlað að APOBEC3-ofstökkbreytingu í bráðu eitilfrumuhvítblæði [62]. Í lungnakrabbameini hefur samsetning sex SNPs sem skilgreina APOBEC3H haplotype I verið tengd aukinni sjúkdómsáhættu [65] (tafla 2). Erfðabreytileiki innan þessarar haplotype getur aukið enn frekar hættu á lungnakrabbameini [106]. Að auki hefur verið sýnt fram á að afbrigðið rs2267401 eykur gallblöðrukrabbamein og lifrarfrumukrabbameinshættu, líklega vegna aukinnar APOBEC3B tjáningar sem myndast með aukinni hreyfivirkni og IL-6 svörun [43, 86]. Aftur á móti tengdist sama SNP rs2267401 minni hættu á kólangíókrabbameini og minni APOBEC3B virkni í þessari æxlistegund, líklega vegna oftjáningar á umritunarbæli TFAP2A [43]. Annað afbrigði, rs12157810, hefur einnig verið tengt við lægri hættu á krabbameini í gallblöðrukrabbameini og gallblöðrukrabbameini, þó að það hafi reynst auka virkni APOBEC3A hvata [43]. Samhljóða niðurstöður sáust í nýrnakrabbameini [108]. Annar SNP rs139293 hefur verið tengdur við minni hættu á lungnakrabbameini [107]. Staðsett í exon, skapar þetta afbrigði hugsanlega virkni-minnkandi amínósýrubreytingu í APOBEC3H og getur lækkað tjáningu APOEBC3H og APOBEC3C [107] (tafla 2).
Mynd 2 Umritunarstjórnun á APOBEC3 genum. NF-κB merkjasending er sameiginleg leið fyrir innræna og utanaðkomandi APOBEC3 kveikjur. Til að örva APOBEC3s, virkar NF-KB merki beint með umritun á APOBEC3s og óbeint í gegnum umritun annarra bólgueyðandi miðla. Lykilmiðlarar fyrir bólgueyðandi áhrif eru meðal annars interferón, TNF- og IL-6, sem geta knúið APOBEC3 umritun með NF-KB og JAK/STAT merkjum. Að auki getur afritunarálag virkjað NF-KB merki um PI3K/Akt til að stuðla að APOBEC3 tjáningu
Mynd 3 Tveggja þátta líkan fyrir APOBEC3-miðlaða stökkbreytingu. Í tveggja þátta líkani þarf APOBEC3-miðlað stökkbreytingu bæði örvun á APOBEC3 tjáningu og aðgengi að ssDNA. Þættir eins og útsetning fyrir lyfjum, telomere kreppu og DNA viðgerðarferli geta myndað ssDNA, en umritunarkveikjur geta aukið APOBEC3 tjáningu [94-96]
Retrotransposon virkni, telomere kreppa og DNA skemmdir
Krabbameinsfrumur hafa almennt óstöðugt erfðamengi sem geta kynt undir APOBEC3-miðlaðri stökkbreytingu í gegnum margar aðskildar leiðir. Nánar tiltekið getur erfðafræðilegur óstöðugleiki stuðlað að afturtransposon virkni og þar með komið af stað tímabundnum springum af APOBEC3-miðluðum stökkbreytingum [112]. Erfðafræðileg óstöðugleiki er einnig tengdur telomere kreppu og litningamyndun, sem hefur verið sýnt fram á að mynda ssDNA brotpunkta sem deaminated af APOBEC3B [94] (Mynd 3). APOBEC3-miðluð stökkbreyting getur komið af stað með uppstýringu APOBEC3s meðan á afritunarálagi af völdum DNA-skemmda stendur og tilheyrandi misjafnunarviðgerðarferli eins og non-homologous end joining (NHEJ) og homologous recombination (HR) sem mynda ssDNA milliefni [90 , 95, 96, 113–116] (3. mynd). Þar sem APOBEC3s geta eyðilagt sniðmát fyrir seinkaþræði geta krabbameinsfrumurnar, sem skipta sér hratt, hafa oft útsett ssDNA og þar með kynt undir APOBEC3- miðlaðri stökkbreytingu [14]. Þessir innrænu ferlar í krabbameinsfrumum geta ýtt undir áframhaldandi öflun APOBEC3-stökkbreytinga seint í æxlisþróun án þess að verða fyrir utanaðkomandi kveikjum [81]. Mikilvægi DNA skemmda og aðgengi að ssDNA hvarfefni getur einnig útskýrt hvers vegna APOBEC3s eru tjáð í lágu magni í mörgum heilbrigðum vefjum og valda venjulega ekki töluverðu æxliserfðamengilíku stökkbreytingamynstri. Veruleg stökkbreytingar af völdum APOBEC3- hefur ekki greinst í heilbrigðum vélinda- eða legslímuvef, þó að lítið magn slíkra stökkbreytinga hafi fundist í undirhópi þarma sem ekki eru krabbamein og berkjuþekjufrumum [59, 117-120 ]. Tveggja þátta líkan fyrir APOBEC3 virkni er því líklegt í mörgum krabbameinum, þar sem aukin APOBEC3 tjáning og fyrirliggjandi DNA skemmdir eru bæði nauðsynlegar fyrir APOBEC3-miðlaða stökkbreytingu (mynd 3).
Reykingar?
Reykingar eru stór áhættuþáttur fyrir mörg krabbamein með mikið stökkbreytingarálag af völdum APOBEC3-. Til dæmis eru reykingar yfir 50% af hættu á þvagblöðrukrabbameini og er áætlað að þær valdi 80-90% lungnaæxla [121, 122]. Reykingar eru sterkastar tengdar stökkbreytingum 4, 5 og 29, en margar rannsóknir hafa prófað hvort útsetning fyrir tóbaki sé einnig tengd við APOBEC 3- framkallaða einkenni 2 og 13 [24–26, 123, 124]. Hins vegar hafa niðurstöðurnar verið misvísandi. Í greiningu á kirtilkrabbameini í lungum voru einkenni 2 og 13 auðguð á æxlum frá reykingamönnum [123]. Í þvagblöðrukrabbameini var einkenni 13 auðgað á æxlum frá fyrrverandi reykingamönnum [125]. Hins vegar, aðskilin greining á aðeins vöðvaífarandi þvagblöðruæxlum leiddi í ljós að einkenni 13 var auðgað hjá reyklausum og hafði neikvæða fylgni við undirskrift 5 [124]. Auk þess kom í ljós í in vitro rannsókn á venjulegu þvagþaki úr mönnum að útsetning fyrir bensó[a]pýreni - krabbameinsvaldandi efni í sígarettureyk - olli ekki einkenni 2 eða 13. Hins vegar hefur þessi rannsókn takmarkanir að því leyti að hún notaði aðeins eitt krabbameinsvaldandi efni, en Í tóbaksreyk eru um það bil 60 krabbameinsvaldar [126]. Ef reykingar auka APOBEC3-miðlaða stökkbreytingu, eru áhrifin líklega vegna almennra DNA skemmda sem eykur aðgengi ssDNA hvarfefnis [123]. Þrátt fyrir að nikótínhluti tóbaks geti framkallað bólgu og NF-kB boð eru engar vísbendingar um að tóbaksreykur auki APOBEC3 tjáningu beint. Ein rannsókn á lungnakrabbameini sem ekki var af smáfrumugerð prófaði þessa tilgátu en fann engin tengsl milli reykinga og APOBEC3B mRNA tjáningar [54]. Hins vegar getur algengi reykinga sem algengur áhættuþáttur krabbameina þar sem APOBEC3-miðluð stökkbreyting er víða starfrækt gert það að verkum að erfitt er að greina hvers kyns milliverkanir milli reykinga og APOBEC3s.
Tafla 2 Kímlínuafbrigði sem hafa áhrif á APOBEC3s og krabbameinshættu
Tafla 2 (framhald)
Áhrif APOBEC3s í gegnum stökkbreytandi og ekki stökkbreytandi leiðir APOBEC3-framkallaðar krabbameinsvaldandi stökkbreytingar
Stökkbreytingar af völdum APOBEC3- eru alls staðar í krabbameini og geta valdið krabbameinsmyndun með því að virkja krabbameinsgena eða óvirkja æxlisbæla (tafla 3). Til dæmis veldur APOBEC 3-földum FGFR3 S249C stökkbreytingu - algengasta FGFR3 stökkbreytingin í krabbameini í þvagblöðru - stofnandi virkjun á kóðaða vaxtarþáttarviðtakanum til að stuðla að frumufjölgun [127, 128]. Þó að það sé minna endurtekið í öðrum æxlisgerðum hefur S249C einnig greinst í lungna-, legháls- og höfuð- og hálskrabbameini [129-132]. Auk þess að virkja viðtaka geta APOBEC3-framkallaðar stökkbreytingar haft áhrif á niðurstreymisboðaleiðir til að mynda mjög krabbameinsvaldandi stökkbreytingarsamlegðaráhrif. PIK3CA E545K stökkbreyting af völdum APOBEC3- veldur til dæmis afbrigðilegri virkjun á vaxtarhvetjandi PI3K ferli og hefur greinst í þvagblöðru, brjóstum, leghálsi, ristli, vélinda, höfði og hálsi og lungnaæxlum [39, 132–137]. Mjög svipuð PIK3CA E542K stökkbreyting hefur fundist í krabbameini í þvagblöðru, brjóstum, leghálsi, ristli, vélinda, höfuð og hálsi og lungnakrabbameini [39, 132, 133, 135, 137–140]. APOBEC3-framkallaðar stökkbreytingar og aðrar krabbameinsgenavirkjandi stökkbreytingar geta gert krabbameinsfrumum kleift að fjölga sér óheft í viðurvist viðbótarstökkbreytinga í æxlisbælandi genum – sumar hverjar stafa af APOBEC3-miðlaðri stökkbreytingu. Til dæmis er óvirkjandi R505G FBXW7 stökkbreytingin að rekja til APOBEC3s og hefur fundist í HNSCC, krabbameini í efri meltingarvegi, krabbameini í þvagfærum og lungnakrabbameini [132, 143]. Stökkbreytingar af völdum undirstofna APOBEC3- hafa einnig sést í æxlisbælandi genum PTEN og TP53 í æxlum í þvagblöðru, brjóstum, höfði og hálsi og lungum [148]. Aðrir stökkbreytingarferli geta einnig gert æxlisbælandi efni óvirka og mikil APOBEC3 virkni getur myndað sértækan þrýsting sem styður slíkar stökkbreytingar. APOBEC3s skapa mikla heildarstökkbreytingu á æxlisbyrði, þannig að frumur með skerta DNA skaðasvörun (DDR) vegna æxlisbælandi stökkbreytinga eru líklegri til að koma í veg fyrir frumudauða og halda áfram að fjölga sér. Í samræmi við það voru TP53 stökkbreytingar – sem eru að mestu leyti ekki af völdum APOBEC3- algengari í krabbameini í þvagblöðru, kirtilkrabbameini í lungum og frumulínum B-frumu eitilfrumukrabbameins með mikla byrði af APOBEC3-stökkbreytingum [46, 89 , 149]. Á sama hátt hefur mikil APOBEC3B tjáning verið tengd fleiri p53 stökkbreytingum í brjóstakrabbameini og nýrnahettukrabbameini [22, 44]. Auk valþrýstings gæti þessi þróun stafað af meiri APOBEC3 tjáningu í p53-stökkbreyttum æxlum þar sem p53 getur bælt APOBEC3B umritun í gegnum p21 og DREAM prótein [150].
Tafla 3 Endurteknar APOBEC3-framkallaðar líkamsstökkbreytingar og breytingar á afritatölu í krabbameini
Endurtekin stökkbreyting af völdum APOBEC3 sem ekki er kóðað
Latory svæði eru einnig mjög endurtekin og geta stuðlað að æxlisþróun með því að stilla tjáningu krabbameinstengdra gena (tafla 3). Til dæmis, mörg þvagblöðru- og brjóstaæxli geyma APOBEC3-framkallaða „tvíbura stökkbreytinga heita reitum“ í forvöldum PLEKHS1 og TBC1D12, sem eru hugsanleg krabbameinsgen sem tengjast ífarandi sjúkdómi og slæmum horfum [33, 144, 147, 151, 152 ]. APOBEC3-framkallaðar ADGR6/GPR126 stökkbreytingar sem tengjast æðamyndun hafa einnig greinst í þvagblöðrukrabbameini [33, 145]. Önnur gen með stökkbreytingar sem ekki eru kóðaðar sem rekja má til APOBEC3s í þvagblöðrukrabbameini eru LEPROTL1 og hugsanlega æxlisbælingurinn WDR74 [144, 153, 154]. Að auki hafa mörg bráð eitilfrumuhvítblæði T-frumuhvítblæði APOBEC3-framkallaða stökkbreytingu framan við upphafsstað umritunar fyrir krabbameinsgenið LMO1 [146]. Nokkrar slíkar stökkbreytingar fundust virka og hafa hugsanlega krabbameinsvaldandi hlutverk í brjóstakrabbameini [155]. Hins vegar hefur ekki verið uppgötvað hvað kveikir APOBEC3-miðlaða stökkbreytingu á milligena og frumkvöðlasvæðum sem ekki eru kóðaðir, en það gerist líklega við DNA eftirmyndun og upphaf umritunar.
Auk þess að búa til punktstökkbreytingar á eftirlitssvæðum, geta APOBEC3s stjórnað tjáningu gena frekar með því að stuðla að aukinni fjölda krabbameinsgena (tafla 3). Til dæmis hefur hærri APOBEC3 tjáning verið tengd við aukna fjölbreytni í fjölda afrita af mörgum Ras/MAPK reglulegum genum eins og ATP2B4, MAPKAPK2 og USP15 í glioma [51]. Mögnun á EGFR og CDK4 – bæði þekkt krabbameinsgena – hefur einnig sést í APOBEC3-háum glioma [51]. Aðferðirnar sem APOBEC3s auðvelda breytingar á afritanúmeri eru enn óþekktar. Hins vegar er líklegt að APOEBC3-framkallaður kataegis stuðli að litningaóstöðugleika og tvístrengjabrotum, sem skapar tækifæri til að breyta fjölda afrita [156, 157].
Kostir cistanche tubulosa-antitumor
Þróun æxlis
Although some APOBEC3-induced mutations are likely important for initial tumor formation, many occur later in tumor evolution. Supporting this paradigm, episodic bursts of APOBEC3-mediated mutagenesis were observed during prolonged culture of numerous cancer cell lines [81, 112]. This repeated APOBEC3 activity can create a high overall tumor mutation burden and fuel subclone heterogeneity in a tumor context. Accordingly, APOBEC3s have been identified as primary drivers of subclonal mutations in bladder, breast, head neck, and lung cancers [48, 148]. In bladder cancer, over 45% of subclonal mutations in driver genes may be attributable to APOBEC3s [148]. Additionally, APOBEC3-induced mutation load has been strongly associated with tumor heterogeneity in metastatic thoracic cancers [89]. APOBEC3-induced tumor heterogeneity can promote resistance to cancer therapies. While the continued acquisition of signatures 2 and 13 is often part of natural tumor evolution, chemotherapy treatment may further fuel APOBEC3-mediated mutagenesis by triggering APOBEC3 expression and inducing DNA damage [1, 81, 90, 91]. Specific therapy resistance mutations can also arise due to APOBEC3 activity. For example, the APOEBC-induced MEK2 L46F mutation may confer resistance to BRAF inhibitors such as vemurafenib and dabrafenib in melanoma [82, 142]. In lung cancer, the potentially APOBEC3-induced C>T EGFR T790 stökkbreyting getur stuðlað að ónæmi gegn EGFR hemlum gefitinib og erlotinib [82, 141]. Á sama hátt geta sumar APOEBC3-framkallaðar stökkbreytingar sem sjást í endurteknu þrávirku mergæxli stuðlað að því að öðlast meðferðarþol [158]. Ferlar sem ekki valda stökkbreytingum Stökkbreytingar af völdum APOBEC3- eru mikilvægar orsakir æxlismyndunar, en APOBEC3 geta einnig gegnt hlutverki í krabbameini í gegnum ferla sem ekki valda stökkbreytingum. Sem dæmi um mikilvægi þessara leiða, kom rannsókn á lifrarfrumukrabbameini í ljós að oftjáning á hvataóvirku APOBEC3B jók frumufjölgun, frumuflutning og frumuinnrás in vitro [159]. Í nærveru K-Ras stökkbreytinga getur APOEBC3A einnig stuðlað að STING-háðum meinvörpum og litningaóstöðugleika byggt á múslíkani af kirtilkrabbameini í brisi [157]. Oftjáning á hvataóvirku APOBEC3B hefur einnig verið tengt við tíðari „G1 flótta“, sem bendir til þess að APOBEC3B stuðli að röskun á frumuhringnum [159]. Svipuð APOBEC3B-miðluð framþróun frumuhringsins hefur sést í þvagblöðrukrabbameini [159, 160]. APOBEC3s geta einnig hamlað frumudauða með mörgum aðferðum: Sýnt var að APOBEC3G hamlar anoikis með Akt virkjun í briskrabbameini og APOBEC3B getur dregið úr frumudauða í magakrabbameini með því að hindra PDCD2 virkni og lækka ATM og Chk1/2 virkni [38, 49]. Að auki geta APOBEC3s haft áhrif á tjáningu krabbameinsgena og æxlisbæla með epigenetic tengdum aðferðum. Til dæmis hefur verið sýnt fram á að APOBEC3B knýr oftjáningu estrógenviðtaka (ER) í brjóstakrabbameini með tímabundinni litningabreytingu [161]. Sem gefur frekari vísbendingar um APOBEC3-miðlaða epigenetic stjórnun, hefur mikil APOBEC3B tjáning verið tengd meiri LINE1 metýleringu (umboð fyrir alþjóðlega DNA metýleringu) í vélindakrabbameini [39].
Stöðun æxlisónæmis örumhverfis
APOBEC3s geta einnig haft áhrif á æxlisvöxt með leiðum sem ekki hafa stökkbreytingarvaldandi áhrif sem móta ónæmissmáumhverfi æxlis (tafla 4). APOBEC3s eru ónæmisbælandi í sumum krabbameinum og hærri APOBEC3B tjáning hefur verið tengd minni ónæmisfrumuíferð í nýrnahettukrabbameini og magakrabbameini [37, 162]. Tjáning APOBEC3 hefur einnig verið tengd meiri íferð ónæmisbælandi miðla eins og mergfrumubælingafrumna (MDSCs) og æxlistengdra átfrumna (TAMs) í múslíkani af lifrarfrumukrabbameini [163]. Andstæð áhrif hafa komið fram hjá öðrum krabbameinstegundum, þar sem APOBEC3s stuðla að ónæmisvirkjun. Í krabbameinsgreiningu var mikil APOBEC3B tjáning tengd aukinni ónæmisvirkjun í sortuæxlum í húð og brjóstakrabbameini [162]. Fleiri rannsóknir á brjóstakrabbameini hafa fundið svipaðar niðurstöður. Há APOBEC3B tjáning hefur verið tengd fleiri æxlisuppblásandi eitilfrumum og APOBEC3B örvun ýtti undir öfluga T-frumumiðlaða ónæmissvörun í músarlíkani [164, 165]. APOBEC3C-H gildi voru einnig í tengslum við fleiri CD8+ T frumur í æxlisörumhverfinu, aukinn fjölbreytileika T frumuviðtaka og meiri frumueyðandi virkni [48, 64]. Svipuð ónæmisvirkjun hefur sést í þvagblöðrukrabbameini, þar sem margar rannsóknir hafa greint auknar ónæmiseinkenni og interferónboð í APOBEC3-háum æxlum [35, 46, 160]. Í lungnakrabbameini var T-frumumiðluð ónæmisvirkjun tengd við mikla APOBEC3B tjáningu eða mikla APOBEC3-framkallaða stökkbreytingarálag [36, 166]. Í krabbameini í eggjastokkum hefur aukin APOBEC3B og APOBEC3G tjáning verið tengd meiri íferð ónæmisfrumna [41, 167]. Þó að það sé ekki í æxlinu sjálfu hefur verið sýnt fram á að aukin APOBEC3A tjáning breytir átfrumnaskautun í bólgueyðandi, ónæmisvirkjandi ástand [168].
Tafla 4 Ónæmisstýrandi áhrif APOBEC3s eftir krabbameinstegundum
Klínískt og lækningalegt mikilvægi APOBEC3s í krabbameinum
Tengsl við slæmar horfur í mörgum krabbameinum
Ónæmisbæling getur haft samvirkni við APOBEC3-miðlaða stökkbreytingu í sumum krabbameinum, sem gerir krabbameinsvaldandi stökkbreytingum kleift að safnast fyrir og knýja fram æxlismyndun á sama tíma og ónæmissvörun hýsilsins er afstýrt. Í samræmi við þetta líkan hafa rannsóknir á nýrnahettukrabbameini og magakrabbameini - sem báðar sýna ónæmisbælingu með APOBEC3s - komist að því að hærri APOBEC3B tjáning tengist styttri lifun (töflur 4 og 5) [37, 38, 44]. Hækkuð APOBEC3 tjáning hefur einnig verið tengd skaðlegum klínískum niðurstöðum í nefkokskrabbameini, tæru nýrnakrabbameini og taugainnkirtlaæxlum, þó lítið sé vitað um APOBEC3-miðlað ónæmisáhrif í þessum krabbameinum (tafla 5) [55, 169] . Mikil APOBEC3 tjáning eða af völdum stökkbreytingabyrði getur einnig spáð fyrir um óhagstæðar niðurstöður í brjóstakrabbameini, þó að sumar skýrslur hafi leitt í ljós ósamkvæmar niðurstöður (tafla 5). Þar sem APOBEC3s örva ónæmisvirkjun í brjóstakrabbameini, verða fleiri þættir að sigrast á þessari auknu ónæmissvörun til að knýja fram æxlismyndun (. 4). Meiri estrógenviðtakavirkjun (ER) er líklegur aðferð þar sem sýnt hefur verið fram á að APOBEC3B stuðlar að oftjáningu ER í brjóstakrabbameini [161]. Samkvæmt því eru tengsl á milli mikillar APOBEC3B tjáningar og skaðlegra klínískra niðurstaðna sterkari í ER+ sjúkdómi (tafla 5).
Tafla 5 Samband APOBEC3 tjáningar og APOBEC3-framkallaðrar stökkbreytinga með klínískum niðurstöðum eftir krabbameinstegundum
Tafla 5 (framhald)
Mynd 4 Áhrif APOBEC3-framkallaðra þátta á horfur eru mismunandi eftir krabbameinstegundum. APOBEC3s geta haft áhrif á æxlismyndun með stökkbreytandi og ekki stökkbreytandi leiðum, sem geta haft andstæð áhrif á sjúkdómsferlið. Hlutfallslegur styrkur þessara áhrifa getur ákvarðað forspármikilvægi APOBEC3s, sem útskýrir margvísleg klínísk áhrif APOBEC3s eftir krabbameinstegundum (tafla 5). Sýnd eru dæmi um sérstakar krabbameinsgerðir.
APOBEC3s hafa álíka skaðleg áhrif í hefðbundnum meðhöndluðum lungnakrabbameinum. Fyrir utan ónæmismeðferðarsamhengið hafa margar rannsóknir komist að því að APOBEC3B tjáning eða framkallað stökkbreytingabyrði tengist árásargjarnum sjúkdómi eða slæmum horfum (tafla 5). Í lungnakrabbameini eru fleiri þættir eins og APOBEC3-framkallaðir stökkbreytingar sem stuðla að meðferðarþoli líklegri til að vega þyngra en APOBEC3-miðlað ónæmisvirkjun til að knýja fram slæmar klínískar niðurstöður [141] (mynd 4).
Samband við hagstæða ónæmismeðferð og meðferðarárangur sem byggir á platínu
Í lungnakrabbameini hefur APOBEC3-miðluð ónæmisvirkjun tengst bættri svörun við meðferðum til að hindra ónæmiseftirlit (tafla 5). Svipaðar niðurstöður hafa sést fyrir ónæmismeðferðarsvörun í brjósta-, þvagblöðru- og lungnakrabbameini, sem öll hafa sýnt ónæmisvirkjun með APOBEC3s (töflur 4 og 5). Í þessum krabbameinum hefur APOBEC3-miðluð ónæmisvirkjun líklega samvirkni við háa APOBEC3-framkallaða nýmótefnavaka til að knýja fram svörun ónæmismeðferðar (mynd 4) [164, 187]. APOBEC3s eru einnig tengd bættri svörun við ónæmismeðferð við magakrabbameini, en þessi krabbameinstegund hefur sýnt ónæmisbælingu með APOBEC3s [37]. Þrátt fyrir að núverandi gögn séu nokkuð óljós geta APOBEC3s einnig auðveldað betri lifun krabbameins í þvagblöðru, jafnvel með hefðbundinni krabbameinslyfjameðferð (tafla 5). Krabbamein í þvagblöðru er oft meðhöndluð með DNA alkýlerandi efninu cisplatíni, sem getur haft aukna virkni í nærveru APOBEC3s. Á vélrænan hátt geta APOBEC3s miðlað cisplatínsvörun með því að deaminera lyfjaframkallaða utan spólu cýtósín, og APOBEC3B getur framkallað frekari erfðaeiturhrif meðan á krabbameinslyfjameðferð framkallað misjafnvægi viðgerð [188]. Að auki geta APOBEC3s myndað mikið stökkbreytingarálag í bakgrunni sem gerir frumur næm fyrir frekari DNA skemmdum af völdum cisplatíns. Hins vegar gæti klínískur ávinningur af APOBEC3s við krabbameini í þvagblöðru verið takmarkaður við síðari stigs sjúkdóm þar sem hærri APOBEC3B tjáning getur stuðlað að framgangi frá óvöðvaífarandi til vöðvaífarandi sjúkdóms [1]. APOBEC3s hafa á sama hátt tengst bættum klínískum árangri í krabbameini í eggjastokkum, sem eru meðhöndluð eins og krabbamein í þvagblöðru með því að nota platínumeðferðirnar cisplatin og carboplatin (tafla 5). Til dæmis var mikið stökkbreytingarálag af völdum APOBEC3- tengt bættri framvindulausri og heildarlifun hjá sjúklingum með eggjastokkakrabbamein með hreinfrumukrabbamein [186]. Há APOBEC3 tjáning tengdist bættri lifun í hágæða sermisæxlum í eggjastokkum [41, 42, 167]. Líkt og í krabbameini í þvagblöðru, stafar þessi APOBEC3-tengdu lifun ávinnings í krabbameini í eggjastokkum líklega af ónæmisvirkjun og aukinni svörun við platínumeðferðum (mynd 4).
APOBEC3s sem lífmerki
APOBEC3 tjáning og APOBEC3-framkallað stökkbreytingabyrði hafa verið tengd klínískum niðurstöðum í mörgum krabbameinum og meðferðarsamhengi, sem hagræðir notkun þeirra sem forspár lífvísa (tafla 5). Nokkrar rannsóknir á krabbameini sem fengu cisplatín/karbóplatín hafa greint frá tengslum milli APOBEC3s og hagstæðra útkoma, svo APOBEC3s verðskulda frekara mat sem lífmerki fyrir þessa algengu krabbameinslyfjameðferð [41, 46, 61, 167, 170, 186]. APOBEC3s gæti einnig verið notað sem lífmerki fyrir ónæmismeðferð miðað við núverandi gögn um lungna-, þvagblöðru- og brjóstakrabbamein [37, 160, 166, 174, 180, 181]. Til viðbótar við þessi klínísku tengsl, hafa margar forklínískar rannsóknir styrkt rökin fyrir APOBEC3s sem mögulegum platínubundinni meðferð og lífvísum fyrir ónæmismeðferð (tafla 6). Þar að auki gætu APOBEC3s verið sérstaklega frjósöm lífmerki fyrir markvissar meðferðir (tafla 6). Há APOBEC3B tjáning hefur verið tengd lélegri svörun við Raf hemlum í glioma og ákveðnar APOBEC3-stökkbreytingar geta spáð fyrir um ónæmi fyrir Raf hemlum og EGFR hemlum í mergæxli og lungnakrabbameini, í sömu röð [82, 158]. Í ER+ brjóstakrabbameini getur mikil APOBEC3B tjáning spáð fyrir um ónæmi fyrir innkirtlameðferðinni tamoxifen [192]. Byggt á forklínískum rannsóknum, getur APOBEC3s einnig spáð fyrir um hagstæða svörun við markvissum afritunareftirlitsstöð og DDR hemlum, líklega vegna tilbúna varnarleysis sem valda frumudrepandi DNA skemmdum [52, 99, 157, 191]. Á heildina litið eru sannfærandi vísbendingar um að prófun á æxlum sjúklinga fyrir APOBEC3 tjáningu eða framkallaða stökkbreytingarbyrði gæti leiðbeint ákvörðunum um meðferð. Hins vegar er umtalsvert bil frá rannsóknarstofu til heilsugæslustöðvar og það verður nauðsynlegt að koma á mikilvægum breytum sem skilgreina "APOBEC-jákvæðni." Í þessu skyni munu framtíðarrannsóknir þurfa að meta APOEBC3 tjáningu eða stökkbreytingar undirskriftarstig sem að lokum er hægt að nota í klínískum rannsóknum. Hægt er að nota stiga- og sniðkerfi fyrir PD-L1/PD1 og heildarstökkbreytingabyrði æxlis til leiðbeiningar [195-199].
Hömlun á APOBEC3s fyrir krabbameinslyf
Þar sem APOBEC3s geta knúið æxlismyndun í gegnum stökkbreytandi en ekki stökkbreytandi leiðir, gæti verið gagnlegt að hindra APOBEC3s í sérstökum en líklega fjölmörgum krabbameinsvaldandi samhengi (tafla 6). Til dæmis gætu APOBEC3 hemlar hugsanlega komið í veg fyrir að ífarandi þvagblöðrukrabbameini sem ekki er vöðva þróast yfir í vöðvaífarandi sjúkdóm, sem hefur meiri APOBEC3-framkallaða stökkbreytingabyrði [1, 200]. APOBEC3 hemlar gætu einnig hægt á STING-háðum meinvörpum, sérstaklega í samsettri meðferð með STING hemlum sem eru að koma upp [157, 201]. Að hindra APOBEC3G gæti einnig stutt anoikis þar sem sýnt hefur verið fram á að APOBEC3s trufla þessa tegund frumudauða [49]. Að auki væri hægt að nota APOBEC3 hemla sérstaklega í krabbameinum þar sem APOBEC3s spá fyrir um slæmar horfur, til að takmarka æxlisþróun, misleitni undirklóna og ónæmi fyrir krabbameinslyfjum [82, 148]. APOBEC3 hemlar eru nú ekki fáanlegir til klínískrar notkunar, en nýlegar framfarir við að leysa sameindabyggingu APOBEC3 ensíma hafa lagt mikilvægan grunn fyrir endanlega þróun þessa lyfjaflokks [202]. Sýnt hefur verið fram á að mörg efnasambönd með katekólhlutum hamli APOBEC3G, með efnafræðilegum breytingum sem styðja takmarkaðri miðun á APOBEC3A [203]. Nýlega auðkenndur lítill sameindahemill sem getur miðað á hvarfavasa AID, APOBEC3A og APOBEC3B hefur einnig verið greint frá og getur leiðbeint hönnun hemla sem eru sérstakir fyrir hvert APOBEC ensím [205]. Til viðbótar við litla sameindahemla, eru aðrar hugsanlegar aðferðir til að draga úr APOBEC3 virkni meðal annars genaþagnarmeðferðir, ssDNA-innihaldandi 2'-deoxýsebúlarín hliðstæður og aðrar splicing modulators [204]. Síðarnefnda aðferðin er möguleg vegna þess að sum APOBEC3 ísóform eru ekki stökkbreytandi og sýnt hefur verið fram á að SF3B1 hömlun breytir tjáningu yfir í stökkbreytandi APOBEC3B ísóform með því að örva exon 5 sleppa [1]. Að auki hefur verið sýnt fram á að draga úr afritunarálagi með núkleósíð viðbót og chk1 hömlun draga úr APOBEC3B tjáningu in vitro [90].
Tafla 6 Lífmerki og meðferðarmöguleikar APOBEC3s
Tafla 6 (framhald)
Virkjun APOBEC3s fyrir krabbameinslyf
Þó að hömlun á APOBEC3s geti verið gagnleg í mörgum krabbameinum, gæti sú aðferð, sem virðist gegn innsæi, að auka APOBEC3 virkni í ákveðnum samhengi boðið upp á einstakt meðferðartækifæri. Til dæmis getur markviss oftjáning APOEBC3s verið hagkvæm með ónæmismeðferðarefnum. Til stuðnings þessari nálgun hefur verið sýnt fram á að APOBEC3B örvun eykur svörun við meðferð með blokkun ónæmiseftirlitsstaða í múslíkönum af sortuæxlum og brjóstakrabbameini [164, 187]. Þessi APOBEC3-framkölluð næming getur átt sér stað í gegnum margar samverkandi leiðir (mynd 5). Í fyrsta lagi geta APOBEC3s framkallað mikla heildarstökkbreytingu á æxlisbyrði, sem leiðir til nýmyndunar og ónæmisvirkjunar í sumum æxlisgerðum [187]. Í öðru lagi getur APOBEC3-miðluð aukning á PD-L1 tjáningu einnig aukið ónæmismeðferðarsvörun [64, 171, 189]. Á vélrænan hátt geta APOBEC3s stuðlað að PD-L1 tjáningu með DNA skemmdum sem virkjar JNK/c-JUN merkjasendingar [190]. Samvirkni milli APOBEC3s og IFN- getur aukið PD-L1 tjáningu á krabbameinsfrumum enn frekar og aukið næmi fyrir ónæmismeðferð [206, 207]. Þar sem APOBEC3s framkalla mikið DNA skaða getur markviss oftjáning þeirra í krabbameinsfrumum einnig verið frumudrepandi [208]. Virkjun APOBEC3A getur sérstaklega valdið frumudauða in vitro, þar sem það hefur hæstu deamínvirkni meðal APOBEC3s [43, 108]. Þar að auki getur markviss oftjáning á APOBEC3s verið sérstaklega frumudrepandi fyrir æxli með skerta uracil glýkósýlasa virkni eða tap á abasic site sensor HCES - stökkbreytingar sem myndu skapa tilbúið varnarleysi [209, 210]. APOBEC3-virkjandi meðferðir gætu einnig haft áhrif á notkun erfðaeiturlyfja. Til dæmis gætu APOBEC3 hvatar frumstillt æxli til að bregðast við platínu-undirstaða krabbameinslyfjameðferð og DDR hemlum. Sem sönnun fyrir hugmyndinni kom í ljós í in vitro brjóstakrabbameinsrannsókn að örvun APOBEC3s í frumulínum með lága grunnlínutjáningu jók verulega svörun við cisplatíni [188]. Oftjáning APOBEC3s var einnig sýnt fram á að auka svörun við markvissum ATR og Chk1/2 hemlum í bráðu mergfrumuhvítblæði og beinsarkmein frumulínum [52, 191]. Á sama hátt næmi APOBEC3B oftjáning p53-frumum sem skorti fyrir CHEK1/2, WEE1 og PARP hömlun [99]. Aukið næmi fyrir PARP hemlum kom einnig fram með APOBEC3A uppstjórnun í briskrabbameinsfrumum [157]. Þrátt fyrir að hafa meðferðarmöguleika í sumum samhengi, getur APOBEC3 örvun ekki auðveldað ónæmismeðferðarsvörun í öllum krabbameinum, sérstaklega í æxlum þar sem hærri APOBEC3 tjáning hefur verið tengd ónæmisbælingu (tafla 4). Einnig verður að kanna APOBEC3-lyf með varúð með hliðsjón af hættunni á nýjum stökkbreytingum ökumanns, aukinni misleitni æxla og ónæmi fyrir krabbameinslyfjum. Engu að síður eru virkjun og hömlun á APOBEC3 virkni báðar efnilegar aðferðir sem gætu skapað nýja meðferðarmöguleika fyrir klínískt landslag morgundagsins.
Mynd 5 Virkjun APOBEC3s til að auka svörun við ónæmismeðferð. Aukin virkni APOBEC3 gæti aukið svörun ónæmismeðferðar með myndun nýþekju, aukinni PD-L1 tjáningu og ónæmisvirkjun eins og sýnt hefur verið fram á með rannsóknum þar sem músalíkön eru notuð.
Ályktanir
APOBEC3 eru helstu stökkbreytingarvaldar í krabbameini og APOBEC3A og APOBEC3B eru líklega mikilvægustu stökkbreytendurnir meðal APOBEC3 ofurfjölskyldunnar. APOBEC3A og APOBEC3B eru oftjáð í mörgum krabbameinum og tjáning þeirra er í samræmi við hærri APOBEC3-stökkbreytingabyrði. Hins vegar bendir uppgötvun leifar af deamínvirkni eftir að hafa slegið út báða fjölskyldumeðlimi að önnur APOBEC3 séu einnig virkir stökkbreyttir. Bættur skilningur á því hvernig sérhver APOBEC3 stuðlar að krabbameini mun skýra enn frekar orsök æxla og getur orðið lækningalega viðeigandi fyrir miðun á APOBEC3s.
Mynd 6 Orsakir, afleiðingar og klínískir þættir APOBEC3-miðlaðrar stökkbreytingar í krabbameini. Ýmsir utanaðkomandi og innrænir þættir geta framkallað APOBEC3s, sem geta síðan haft áhrif á krabbameinsvöxt með stökkbreytandi og ekki stökkbreytandi leiðum. Þessi APOBEC3-miðluðu áhrif geta mótað klínískar niðurstöður og skipt máli bæði í núverandi og framtíðarmeðferðarlandslagi
Víðtækari skilningur á þáttunum sem valda APOBEC3-miðlaðri stökkbreytingu gæti einnig leitt til bættra aðferða til að koma í veg fyrir krabbamein. Núverandi þekktar kveikjur APOBEC3 tjáningar eru meðal annars veirusýking, bólgur og ákveðin erfðaeiturlyf, þó aukin tjáning ein og sér gæti ekki valdið miklum stökkbreytingum (mynd 6). Í tveggja þátta líkani skapar ssDNA - sem getur stafað af útsetningu fyrir erfðaeiturlyfjum, erfðafræðilegum óstöðugleika osfrv. - aðal stökkbreytingarhvarfefni fyrir APOBEC3s og auðveldar stökkbreytingu. Þrátt fyrir að stökkbreyting sé miðlæg í hlutverki APOBEC3s í krabbameini, geta APOBEC3s einnig stuðlað að æxlismyndun með leiðum sem ekki eru stökkbreytandi, svo sem frumuhringbreytingar, stjórnun á erfðafræðilegri stjórnun, STING-háð meinvörp og hindrun frumudauða (mynd 6). Að auki geta APOBEC3s stýrt æxlisónæmis örumhverfinu, með áhrifum mismunandi eftir krabbameinstegundum. APOBEC3 hefur verið tengt ónæmisvirkjun í brjósta-, lungna- og þvagblöðrukrabbameini, en APOBEC3-miðluð ónæmisbæling hefur sést í lifrarkrabbameini, magakrabbameini og nýrnahettukrabbameini. Ónæmisstýrandi áhrif APOBEC3 hafa líklega áhrif á sjúkdómsferli, en APOBEC3-miðluð ónæmisvirkjun skilar sér ekki alltaf í betri klínískar niðurstöður þar sem aðrir þættir eins og stökkbreytingar á ökumanni og hömlun frumudauða geta haft andstæð áhrif. APOBEC3-miðluð ónæmisvirkjun, aukið álag á nýþekju og hærri PD-L1 tjáningu geta haft samvirkni til að auka svörun við ónæmismeðferðum (mynd 6). APOBEC3s geta einnig auðveldað svörun við platínumeðferðum. Nokkur klínísk tengsl ásamt forklínískum rannsóknum benda til þess að hægt sé að nota APOBEC3s sem lífmerki fyrir ónæmismeðferðir og lyfjameðferðir sem nú eru tiltækar, en nýjar aðferðir fyrir APOBEC3 virkjun gætu ræst ákveðin æxli fyrir aukna meðferðarsvörun (mynd 6).
Kostir cistanche tubulosa-styrkja ónæmiskerfið
Aftur á móti gæti hindrun á APOBEC3 hægt á æxlisþróun, minnkað misleitni undirklóna og komið í veg fyrir meðferðarþol í sumum krabbameinum og samhengi við sérstakar meðferðargerðir. APOBEC3s eru óregluleg í fjölmörgum tegundum og hátt hlutfall æxla í mönnum, þannig að rannsóknir á þessum sviðum hafa mikla möguleika og gætu leitt til nýrra meðferðarúrræða fyrir margar krabbameinstegundir.
Heimildir
1. Rouf Banday A, Onabajo OO, Lin SHY, Obajemu A, Vargas JM, Delviks Frankenberry KA, o.fl. Að miða á náttúrulega splæsingarmýkt APOBEC3B takmarkar tjáningu þess og stökkbreytandi virkni. Commun Biol.
2. 2021;4(1):386. Ebrahimi D, Richards CM, Carpenter MA, Wang J, Ikeda T, Becker JT, o.fl. Erfðafræðilegur og vélrænn grundvöllur fyrir APOBEC3H aðra skeytingu, takmörkun á afturveiru og mótvægi HIV-1 próteasa. Nat Commun.
3. 2018;9(1):4137. Harari A, Ooms M, Mulder LCF, Simon V. Fjölbreytni og skeytaafbrigði hafa áhrif á andretróveiruvirkni APOBEC3H manna. J Virol. 2009;83(1):295–303.
4. Lassen KG, Wissing S, Lobritz MA, Santiago M, Greene WC. Auðkenning tveggja APOBEC3F skeytiafbrigða sem sýna HIV-1 veirueyðandi virkni og andstæða næmi fyrir Vif*. J Biol Chem. 2010;285(38):29326–35.
5. Salter JD, Bennett RP, Smith HC. APOBEC próteinfjölskyldan: sameinuð af uppbyggingu, ólík í virkni. Trends Biochem Sci. 2016;41(7):578–94.
6. Chaudhuri J, Evans T, Kumar R, DiMenna L. Líffræðileg virkni cýtidíndeamínasa af völdum virkjunar (AID). Biomed J. 2014;37(5):269.
7. Chen SH, Habib G, Yang CY, Gu ZW, Lee BR, Weng SA, o.fl. Apólípóprótein B-48 er afurð boðbera RNA með líffærasértækum stöðvunarkódoni í ramma. Vísindi. 1987;238(4825):363–6.
8. Powell LM, Wallis SC, Pease RJ, Edwards YH, Knott TJ, Scott J. Nýtt form vefsértækrar RNA-vinnslu framleiðir apólípóprótein-B48 í þörmum. Cell. 1987;50(6):831–40.
9. Hirano K, Min J, Funahashi T, Baunoch DA, Davidson NO. Einkenni loftháðs-1 gensins í mönnum: tjáning í meltingarvegi sem ákvarðast með annarri skeytingu með framleiðslu á nýju, styttu peptíði. J Lipid Res. 1997;38(5):847–59.
10. Harris RS, Dudley JP. APOBEC og vírustakmörkun. Veirufræði. 2015;479–480:131–45.
11. Silvas T, Schifer CA. APOBEC3s: DNA-breytandi cýtidín deamínasa úr mönnum. Prótein Sci. 2019. https://doi.org/10.1002/pro.3670.
12. Yu Q, König R, Pillai S, Chiles K, Kearney M, Palmer S, o.fl. Einstrengja sérhæfni APOBEC3G skýrir mínus-strengja deaminering HIV erfðamengisins. Nat Struct Mol Biol. 2004;11(5):435–42.
13. Chan K, Sterling JF, Roberts SA, Bhagwat AS, Resnick MA, Gordenin DA. Grunnskemmdir innan einþátta DNA liggja að baki in vivo ofbreytileika sem er framkallaður af alls staðar nálægum umhverfismiðli. PLoS Genet. 2012;8(12):e1003149.
14. Hoopes JI, Cortez LM, Mertz TM, Malc EP, Mieczkowski PA, Roberts SA. APOBEC3A og APOBEC3B deaminera helst sniðmátið með eftirstöðvum við DNA eftirmyndun. Cell Rep. 2016;14(6):1273–82.
15. Lada AG, Kliver SF, Dhar A, Polev DE, Masharsky AE, Rogozin IB, o.fl. Truflun á umritunarvirkjanum Sub1 leiðir til endurdreifingar um allt erfðamengi á þyrpuðum stökkbreytingum af völdum APOBEC í virkum gergenum. PLoS Genet. 2015;11(5):e1005217.
16. Seplyarskiy VB, Soldatov RA, Popadin KY, Antonarakis SE, Bazykin GA, Nikolaev SI. Stökkbreytingar af völdum APOBEC í krabbameinum í mönnum eru mjög auðgaðar á DNA strengnum sem liggur eftir við eftirmyndun. Genome Res. 2016;26(2):174–82.
17. Buisson R, Langenbucher A, Bowen D, Kwan EE, Benes CH, Zou L, o.fl. Stökkbreytingar á heitum reiti farþega í krabbameini knúin áfram af APOBEC3A og erfðafræðilegum eiginleikum á mesóskala. Vísindi. 2019;364:6447.
18. McCann JL, Cristini A, Law EK, Lee SY, Tellier M, Carpenter MA, o.fl. R-lykkjujafnvægi og stökkbreyting krabbameins sem stuðlað er að DNA cýtósín deamínasa APOBEC3B. bioRxiv [Internet]. 2021;2021.08.30.458235. Fáanlegt á: http://biorxiv.org/content/ early/2021/08/30/2021.08.30.458235.abstract.
19. Holtz CM, Sadler HA, Mansky LM. APOBEC3G cýtósíneyðingarstöðvar eru skilgreindir bæði af raðsamhengi og einþátta DNA aukabyggingu. Nucleic Acids Res. 2013;41(12):6139–48.
20. Harris RS. Sameindakerfi og klínísk áhrif APOBEC3B hvataðrar stökkbreytingar í brjóstakrabbameini. Brjóstakrabbamein Res. 2015;17(1):8.
21. Refsland EW, Harris RS. APOBEC3 fjölskyldan af takmarkandi þáttum afturþátta. Berlín: Springer; 2013. bls. 1–27.
22. Burns MB, Lackey L, Carpenter MA, Rathore A, Land AM, Leonard B, et al. APOBEC3B er ensímuppspretta stökkbreytinga í brjóstakrabbameini. Náttúran. 2013;494(7437):366–70.
23. Chan K, Roberts SA, Klimczak LJ, Sterling JF, Saini N, Malc EP, o.fl. APOBEC3A ofstökkbreytingarmerki er aðgreinanlegt frá undirskrift bakgrunnsstökkbreytinga með APOBEC3B í krabbameinum í mönnum. Nat Genet. 2015;47(9):1067–72.
24. COSMIC. 2022.
25. Alexandrov LB, Kim J, Haradhvala NJ, Huang MN, Tian Ng AW, Wu Y, o.fl. Efnisskrá stökkbreytandi undirskrifta í krabbameini í mönnum. Náttúran. 2020;578(7793):94–101.
26. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Aparicio SAJR, Behjati S, Biankin A, o.fl. Undirskriftir stökkbreytingarferla í krabbameini í mönnum. Náttúran. 2013;500(7463):415–21.
27. Roberts SA, Lawrence MS, Klimczak LJ, Grimm SA, Fargo D, Stojanov P, o.fl. APOBEC cytidine deaminasa stökkbreytingarmynstur er útbreitt í krabbameinum í mönnum. Nat Genet. 2013;45(9):970–6.
28. Zou J, Wang C, Ma X, Wang E, Peng G. APOBEC3B, sameinda drifkraftur stökkbreytinga í krabbameinum í mönnum. Cell Biosci. 2017;7(1):29.
29. Taylor BJ, Nik-Zainal S, Wu YL, Stebbings LA, Raine K, Campbell PJ, o.fl. DNA deamínasar framkalla stökkbreytingar sem tengjast broti með vísbendingum um APOBEC3B og 3A í brjóstakrabbameini. Elife. 2013;16:2.
30. Liu W, Newhall KP, Khani F, Barlow L, Nguyen D, Gu L, o.fl. Cýtidín deaminasinn APOBEC3G stuðlar að stökkbreytingu krabbameins og klónaþróun í þvagblöðrukrabbameini. Cancer Res. 2022;26:2651.
31. Aaltonen LA, Abascal F, Abeshouse A, Aburatani H, Adams DJ, Agrawal N, o.fl. Pan-krabbamein greining á heilum erfðamengi. Náttúran. 2020;578(7793):82–93.
32. Bergstrom EN, Luebeck J, Petljak M, Khandekar A, Barnes M, Zhang T, et al. Kortlagning á þyrpuðum stökkbreytingum í krabbameini sýnir APOBEC3 stökkbreytingu á cDNA. Náttúran. 2022;602(7897):510–7.
33. Langenbucher A, Bowen D, Sakhtemani R, Bournique E, Wise JF, Zou L, o.fl. Útvíkkuð APOBEC3A stökkbreytingarmerki í krabbameini. Nat Commun. 2021;12(1):1602.
34. Burns MB, Temiz NA, Harris RS. Vísbendingar um stökkbreytingu APOBEC3B í mörgum krabbameinum í mönnum. Nat Genet. 2013;45(9):977–83.
35. Kim H, Kim O, Lee MA, Lee JY, Hong SH, Ha US, o.fl. Forspáráhrif APOBEC3B tjáningar í þvagfærakrabbameini með meinvörpum og tengsl þess við frumudrepandi T frumur sem síast í æxli. Curr Oncol. 2021;28(3):1652–62.
36. Wang S, Jia M, He Z, Liu XS. APOBEC3B og APOBEC stökkbreytingar undirskrift sem hugsanleg forspármerki fyrir ónæmismeðferðarsvörun í lungnakrabbameini sem ekki er smáfrumukrabbamein. Oncogen. 2018;37(29):3924–36.
37. Xia S, Gu Y, Zhang H, Fei Y, Cao Y, Fang H, o.fl. Óvirkjun ónæmis með APOBEC3B auðgun spáir fyrir um svörun við krabbameinslyfjameðferð og lifun í magakrabbameini. Oncoimmunology. 2021. https://doi.org/10. 1080/2162402X.2021.1975386.
38. Zhang J, Wei W, Jin HC, Ying RC, Zhu AK, Zhang FJ. Hlutverk APOBEC3B í magakrabbameini. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(5):5089–96.
39. Kosumi K, Baba Y, Ishimoto T, Harada K, Nakamura K, Ohuchi M, o.fl. APOBEC3B er ensímuppspretta sameindabreytinga í vélinda flöguþekjukrabbameini. Med Oncol. 2016;33(3):26.
40. Feng C, Zheng Q, Yang Y, Xu M, Lian Y, Huang J, o.fl. APOBEC3B mikil tjáning í taugainnkirtlaæxlum í meltingarvegi og tengsl við meinvörp í eitlum. Appl Immunohistochem Mol Morfól. 2019;27(8):599–605.
41. Rüder U, Denkert C, Alisa Kunze C, Jank P. APOBEC3B próteintjáning og mRNA greiningar hjá sjúklingum með hágæða sermiskrabbamein í eggjastokkum. Histol Histopathol. 2019;34:405–17.
42. Du Y, Tao X, Wu J, Yu H, Yu Y, Zhao H. APOBEC3B uppstjórnun spáir sjálfstætt fyrir um horfur á krabbameini í eggjastokkum: hóprannsókn. Cancer Cell Int. 2018;18(1):78.
43. Liu W, Ji H, Zhao J, Song J, Zheng S, Chen L, o.fl. Umritunarbæling og frumudauði hafa áhrif á áhrif
44. Gara SK, Tyagi MV, Patel DT, Gaskins K, Lack J, Liu Y, et al. GATA3 og APOBEC3B eru forspár í nýrnahettukrabbameini og APOBEC3B er beint umritunarstýrt af GATA3. Oncotarget. 2020;11(36):3354–70.
45. Wagener R, Alexandrov LB, Montesinos-Rongen M, Schlesner M, Haake A, Drexler HG, et al. Greining á stökkbreytingarmerkjum í exómum úr B-frumu eitilfrumufrumulínum bendir til þess að APOBEC3 fjölskyldumeðlimir séu þátttakendur í meingerð frumeitlaæxla. Hvítblæði. 2015;29(7):1612–5.
46. Glaser AP, Fantini D, Wang Y, Yu Y, Rimar KJ, Podojil JR, et al. APOBEC-miðluð stökkbreyting í þvagfærakrabbameini tengist bættri lifun, stökkbreytingum í DNA skemmda svörunargenum og ónæmissvörun. Oncotarget. 2018;9(4):4537–48.
47. Cortez LM, Brown AL, Dennis MA, Collins CD, Brown AJ, Mitchell D, o.fl. APOBEC3A er áberandi cýtidín deaminasi í brjóstakrabbameini. PLoS Genet. 2019;15(12):e1008545.
48. Asaoka M, Patnaik SK, Ishikawa T, Takabe K. Mismunandi meðlimir APOBEC3 fjölskyldu DNA stökkbreyttra hafa andstæð tengsl við landslag brjóstakrabbameins. Am J Cancer Res. 2021;11:5111.
49. Wu J, Pan TH, Xu S, Jia LT, Zhu LL, Mao JS, o.fl. Veiru-framkallað prótein APOBEC3G hamlar anoikis með því að virkja Akt kínasa í briskrabbameinsfrumum. Sci Rep. 2015;5(1):12230. 50. Ding Q, Chang CJ, Xie X, Xia W, Yang JY, Wang SC, o.fl. APOBEC3G stuðlar að meinvörpum í lifur í músalíkani af ristli og endaþarmi og spáir fyrir um meinvörp í lifur í mönnum. J Clin Rannsókn. 2011;121(11):4526–36.
51. Luo C, Wang S, Liao W, Zhang S, Xu N, Xie W, et al. Uppstjórnun APOBEC3 fjölskyldunnar tengist slæmum horfum og hefur áhrif á meðferðarsvörun við Raf hemlum í lágstigs glioma. Int J Mol Sci. 2021;22(19):10390.
52. Green AM, Budagyan K, Hayer KE, Reed MA, Savani MR, Wertheim GB, et al. Cýtósín deamínasi APOBEC3A gerir hvítblæðisfrumur næm fyrir hömlun á DNA afritunarstöðinni. Cancer Res. 2017;77(17):4579–88.
53. Waters CE, Saldivar JC, Amin ZA, Schrock MS, Huebner K. FHIT tap af völdum DNA skemmdum skapar ákjósanlegur APOBEC hvarfefni: innsýn í APOBEC miðlaða stökkbreytingu. Oncotarget. 2015;6(5):3409–19.
54. Sasaki H, Suzuki A, Tatematsu T, Shitara M, Hikosaka Y, Okuda K, o.fl. Oftjáning APOBEC3B gena í lungnakrabbameini sem ekki er smáfrumukrabbamein. Biomed Rep. 2014;2(3):392–5.
55. Feng C, Zhang Y, Huang J, Zheng Q, Yang Y, Xu B. Forspármikilvægi APOBEC3B og PD-L1/PD-1 í nefkokskrabbameini. Appl Immunohistochem Mol Morfól. 2021;29(3):239–44.
56. Leonard B, Hart SN, Burns MB, Carpenter MA, Temiz NA, Rathore A, et al. APOBEC3B uppstjórnun og erfðafræðileg stökkbreytingamynstur í sermiskrabbameini í eggjastokkum. Cancer Res. 2013;73(24):7222–31.
57. Heller M, Prigge ES, Kaczorowski A, von Knebel Doeberitz M, Hohen Fellner M, Duensing S. APOBEC3A tjáning í flöguþekjukrabbameini í getnaðarlim. Meinalíffræði. 2018;85(3):169–78.
58. Petljak M, Dananberg A, Chu K, Bergstrom EN, Striepen J, von Morgen P, et al. Verkfæri APOBEC3 stökkbreytinga í krabbameinsfrumum manna. Náttúran. 2022;607(7920):799–807.
59. Petljak M, Maciejowski J. Sameindauppruni APOBEC-tengdra stökkbreytinga í krabbameini. DNA viðgerð (Amst). 2020;94:102905.
60. Smiður MA, Li M, Rathore A, Lackey L, Law EK, Land AM, et al. Metýlsýtósín og eðlilegt sýtósíneyðingu með erlenda DNA takmörkunarensíminu APOBEC3A. J Biol Chem. 2012;287(41):34801–8.
61. Middlebrooks CD, Banday AR, Matsuda K, Udquim KI, Onabajo OO, Paquin A, o.fl. Samband kímlínuafbrigða á APOBEC3 svæðinu við krabbameinsáhættu og auðgun með APOBEC-undirskriftarstökkbreytingum í æxlum. Nat Genet. 2016;48(11):1330–8.
62. Nik-Zainal S, Wedge DC, Alexandrov LB, Petljak M, Butler AP, Bolli N, o.fl. Tenging kímlínuafritafjölda fjölbreytni APOBEC3A og APOBEC3B við byrði hugsanlegra APOBEC-háðra stökkbreytinga í brjóstakrabbameini. Nat Genet. 2014;46(5):487–91.
63. Matsuda K, Takahashi A, Middlebrooks CD, Obara W, Nasu Y, Inoue K, et al. Sambandsrannsókn á erfðamengi greindi SNP á 15q24 sem tengist hættu á krabbameini í þvagblöðru í japönsku þjóðinni. Hum Mol Genet. 2015;24(4):1177–84.
64. Kim Y, Sun DS, Yoon J, Ko YH, Vann HS, Kim JS. Klínískar afleiðingar APOBEC3A og 3B tjáningar hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein. PLoS EINN. 2020;15(3):e0230261. 65. Starrett GJ, Luengas EM, McCann JL, Ebrahimi D, Temiz NA, Love RP, o.fl. DNA cýtósín deamínasa APOBEC3H haplotype I stuðlar líklega að stökkbreytingu í brjósta- og lungnakrabbameini. Nat Commun. 2016;7(1):12918.
66. Stavrou S, Ross SR. APOBEC3 prótein í veiruónæmi. J Immunol. 2015;195(10):4565–70.
67. Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJLM, Shah K. Orsakatengsl milli papillomaveiru manna og leghálskrabbameins. J Clin Pathol. 2002;55(4):244–65.
68. Revathidevi S, Murugan AK, Nakaoka H, Inoue I, Munirajan AK. APOBEC: sameinda drifkraftur í meingerð leghálskrabbameins. Krabbamein Lett. 2021;496:104–16.
69. Riva G, Albano C, Gugliesi F, Pasquero S, Pacheco SFC, Pecorari G, et al. HPV hittir APOBEC: nýir leikmenn í krabbameini í höfði og hálsi. Int J Mol Sci. 2021;22(3):1402.