Bólga í framvindu krabbameins og ónæmi gegn æxlum

Bólgusómin eru mikilvægir eftirlitsaðilar meðfædds ónæmis, bólgu og frumudauða og hafa komið fram sem mikilvægir eftirlitsaðilar krabbameinsþróunar og eftirlits. Bólgusóm eru sett saman af mynsturþekkingarviðtökum (PRR) í kjölfar skynjunar á örverum- eða hættutengdum sameindamynstri (MAMPs/DAMPs) og kalla fram bólgu með fáliðun og virkjun bólgucaspasa. Þessir cysteinýl-aspartat próteasar kljúfa bólgueyðandi frumuboðin IL-1 og IL-18 í líffræðilega virkt þroskað form. Hlutverk bólgueyðenda og tengdra bólgueyðandi frumudrepna er mjög mismunandi eftir krabbameinstegundum. Hér ræðum við nýlegar rannsóknir sem leggja áherslu á andstæða hlutverk bólguferlisins við að hefta á móti því að stuðla að æxlismyndun. Annars vegar taka inflammasómin þátt í að örva ónæmi gegn æxli, en einnig hefur verið sýnt fram á að þau stuðla að ónæmisbælingu eða stuðla beint að lifun æxlisfrumna, fjölgun og meinvörpum. Betri skilningur á bólgusjúkdómum í mismunandi krabbameinum er því mikilvægur fyrir hönnun nýrra krabbameinsónæmismeðferða.

Kostir cistanche tubulosa-antitumor

Lykilorð: Inflammasome, caspase, pyroptosis, æxli, ónæmismeðferð, átfrumur, ónæmisbæling, meinvörp

cistanche ávinningur fyrir karla styrkir ónæmiskerfið

KYNNING

Cancer development is a complex process that integrates tumor cell-intrinsic and -extrinsic signals that favor cellular transformation, unhinged growth, invasion, and metastasis. Among the hallmarks of cancer (Hanahan and Weinberg, 2011), inflammation and tumor escape from immune destruction exert determining roles. Indeed, cancer control is intricately linked to the potency of the immune response. The fundamental understanding of immune surveillance, immune editing (Dunn et al., 2002) (a process in which the immune 'pressure' shapes tumor immunogenicity), and immune escape has resulted in breakthroughs in cancer immunotherapies, such as immune checkpoint inhibitors (ICI) or chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy, among others. Such therapies have revolutionized cancer treatment by significantly improving patient survival and quality of life. Notably, the eligibility of patients to ICI immunotherapy has increased from 1.5% in 2011 to 43.6% in 2018, and >29 ónæmismeðferðir eru nú samþykktar. Hins vegar, þrátt fyrir þessar glæsilegu framfarir, sýnir klínískur veruleiki nokkrar óuppfylltar áskoranir: 1) tiltölulega lágt hlutfall sjúklinga sýnir hlutlæg svörun við þessum meðferðum sem sjálfstæða meðferð og undirhópur sjúklinga þróar með sér offramsækinn sjúkdóm, 2) virkni ónæmismeðferðar er oft í tengslum við bólgueitrun sem krefjast klínískrar meðferðar eða stöðvunar meðferðar, 3) undirhópur sjúklinga sem svöruðu sem fá ónæmismeðferð bakslag og fá árásargjarnan sjúkdóm; 4) virkni krabbameinsmeðferða, þ.mt krabbameinslyfja, ICI, ættleiðingarmeðferðar með T-frumu og annarra ónæmismeðferða krefst merkja frá örveru; 5) kerfisbundin og frumuefnaskipti hafa áhrif á krabbamein og ónæmi gegn æxlum; og 6) ónæmissvörun stuðlar að vali klóna, umbreytingu æxlismíkróumhverfis (TME) og stofnun sess fyrir meinvörp. Misleit viðbrögð sjúklinga endurspegla eyður í þekkingu, sérstaklega í skilningi á líffærasértæku æxlismakró- og örumhverfi og samspili milli kerfa, nefnilega ónæmis-, efnaskipta- og örverukerfa við krabbameinsstjórnun. Meðfædda ónæmiskerfið er fyrsta varnarlínan okkar, þar sem það skynjar hratt „hættu“ (Matzinger, 2002) í gegnum mynsturþekkingarviðtaka (PRR), td Toll-like receptors (TLRs) og Nod-like receptors (NLRs) þ.mt inflammasome. viðtaka og veitir aukaverkanir til að virkja aðlögunarónæmi að fullu. Varðandi ónæmi gegn æxlum eru PRR bindlar talin vænleg leið í ónæmismeðferð með krabbameini. Til dæmis eru þrír TLR-örvar, nefnilega Bacillus Calmette-Guérin (BCG), monophosphoryl lipid A (MPL) og imiquimod samþykktir til notkunar hjá krabbameinssjúklingum, og viðbótar PRR bindlar, fyrst og fremst kjarnsýruhermir, eru nú í klínískri rannsókn. Bólgusómin eru miðlæg áhrif meðfædds ónæmis og sýnt hefur verið fram á að þau gegna mikilvægu, þó ólíku hlutverki, í æxlismyndun, ónæmi gegn æxlum og svörun við krabbameinsmeðferðum. Í þessari umfjöllun ræðum við nýlega vinnu sem rannsakar bólgueyðandi virkni í krabbameini og möguleika á að þróa ónæmismeðferð sem byggir á bólgusjúkdómum.

MYND 1|Fjölbreyttir aðferðir við virkjun bólga. Virkjun inflammasomes með kanónísku leiðinni byggir á tveimur merkjum, fyrsta eða frummerkið sem leyfir umritun á inflammasome íhlutum, og annað eða virkjunarmerkið kveikir á samsetningu fléttunnar. Inflammasome vinnupallaviðtakarnir tilheyra mismunandi fjölskyldum (NLR, ALR og PYRIN), sem hver þekkir mismunandi MAMPs eða DAMPs. Kaspasi-1 er miðlægur í því að hvetja bólgueyðandi virkni, kljúfa bólgueyðandi frumuvaka í lífvirkt form þeirra og gastrin D (GSDMD) í N-enda svitamyndandi svæði sem kallar fram pyroptosis. Leiðin sem ekki er kanónísk er miðlað með beinni bindingu LPS eða fosfólípíða við kaspasa-4/-5 í mönnum eða -11 í músum.

Skyndimynd af bólgum: UPPBYGGING OG VIRKJUN

Inflammasome hugtakið var kallað árið 2002 af Dr. Jürg Tschopp, sem fyrst lýsti NLRP1 (Nod-like receptor with a pyrin domain) inflammasome sem intracellular multiprotein complex, sem samanstendur af skynjaranum NLRP1 (Nodlike receptor with a pyrin domain), millistykki ASC (Apoptosis-associated speck-like prótein sem inniheldur CARD) og bæði bólgu-kaspasa-1 og -5 (Martinon o.fl., 2002). Síðan hafa meira en tólf mismunandi inflammasome verið einkennd, nefnilega NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP9, NLRP12, NLCR4/NAIP, AIM2, IFI16, CARD8 og PYRIN. Flestir bólguskynjarar tilheyra Nod-like receptor (NLR) fjölskyldunni, sem samanstendur af 22 meðlimum í mönnum og 34 í músum (Ariffin og Sweet, 2013), allir með miðlægt núkleótíðbindandi og fáliðunarsvæði (NOD) og C -endanleg leucine-rich repeat (LRR). NLR fjölskyldumeðlimir eru frekar flokkaðir í fjórar undirfjölskyldur í samræmi við eðli N-enda léns þeirra, virkjunarsvæði (NLRA), bakúlóveiruhemli apoptosis protein (IAP) endurtekið (BIR) léns (NLRB), kaspasa virkjun og nýliðun lén (CARD) lén (NLRC) eða pyrin lén (NLRP). Fyrir utan NLRA hefur verið greint frá því að meðlimir annarra NLR undirfjölskyldna myndu setja saman bólgueyðandi (mynd 1). Þó að hugsanlega örveru- eða hýsilbindlar hafi verið auðkenndir fyrir sum bólgueyðandi efni, þá eru þeir óviðjafnanlegir fyrir rest. Dæmi um þekkta inflammasome bindla eru umfrymishýsil eða sýkill (bakteríur eða veiru) tvíþátta DNA sem virkja Absent In Melanoma (AIM)2 (Bürckstümmer o.fl., 2009; Fernandes-Alnemri o.fl., 2009; Hornung o.fl., 2009), kjarnaveiru-DNA sem kallar á AIM2-líka viðtaka (ALRs) IFN-framkallanlegan þátt IFI204 í músum og IFI16 í mönnum (Kerur o.fl., 2011), og innanfrumu bakteríuprótein, þ.e. flagellin og hluti af seytingarkerfi bakteríutegunda III eins og nálar og innri stangarprótein, sem taka þátt í NAIP/NLRC4 bólgum (Lightfield o.fl., 2008; Zhao o.fl., 2011; Rayamajhi o.fl., 2013; Yang o.fl., 2013; Reyes Ruiz o.fl., 2017; Tenthorey o.fl., 2017). Aftur á móti eru bindlar NLRP bólgueyðandi bólgueyðandi óviðráðanlegir. Til dæmis er NLRP1 virkjað í kjölfar próteósómaháðs „virkrar niðurbrots“ þess sem losar C-terminal CARD þess til að hafa samskipti við kaspasa-1 og mynda bólgueyðandi. Slík virkni niðurbrot er framkölluð af sjúkdómsvaldandi áhrifavalda eins og Bacillus anthracis banvænni þáttur (LF) (Klimpel o.fl., 1994; Fink o.fl., 2008), próteasahluta banvæns eiturefnis, eða Shigella flexneri E3 ubiquitin ligasa IpaH7.8 (Sandstrom o.fl., 2019), og bendir þess vegna á NLRP1 sem skynjara fyrir eigin stöðugleika til að bregðast við virkni sjúkdómsvalda. ATP-eyðing af völdum sýkingar með Toxoplasma gondii eða Listeria monocytogenes virkjar einnig NLRP1 bólgueyðandi (Liao og Mogridge, 2013; Neiman Zenevich o.fl., 2017). Nýlega, Bauernfried o.fl. sýndi enn einn virkjan af NLRP1 úr mönnum en ekki músum, nefnilega veiru dsRNA, bonafide bindill sem binst leucine-rich repeats (LRR) NLRP1 (Bauernfried o.fl., 2021).

Kínversk jurt cistanche planta - Antitumor

Hvað NLRP1 varðar, þá skynjar Pyrin bólgueyðandi „breytingu“ af völdum sýkingar, nefnilega óvirkjun á litlum GTPasum Rho fjölskyldunnar með Rho-breytandi eiturefnum (Xu o.fl., 2014). Síðast eru bindlarnir sem bera ábyrgð á beinni NLRP3 virkjun enn óþekktir. NLRP3 er virkjað af fjölmörgum MAMPs og DAMPs, þar á meðal svifryki, kólesterólkristöllum, frumuumbrotsefnum, leysisskemmdum, gölluðum hvatvef og jónatruflunum eins og K+ útflæði og Ca++ innstreymi. NLRP3 virkjun krefst einnig nokkurra breytinga eftir þýðingu, þ.e. ubiquitination, fosfórýleringu og súmóýleringu, og bindingu NIMA-tengds kínasa 7 (NEK7) við LRR (endurskoðað í (Swanson o.fl., 2019)). Virkjun á NLRP3 inflammasome sem er ekki kanónískt er kveikt af beinni bindingu frumulípópólýsykru (LPS) við kaspasa-11 í músum eða kaspasa-4/-5 í mönnum (Shi o.fl., 2014 ). Oxað fosfólípíð (oxPAPC) binst kaspasa- 11 og framkallar bólgueyðandi virkjun í dendritic frumum (Zanoni o.fl., 2016) en keppir við LPS-bindingu og hindrar bólgueyðandi virkjun átfrumna sem ekki er kanónísk í átfrumum sem veitir vörn gegn Gram-sepsiegative vörn (Chu o.fl., 2018). Síðast, þó minna vel rannsakað, virkjun annarra NLRP bólgueyðandi efna, nefnilega NLRP2 (Zhang o.fl., 2020), NLRP6 (Shen o.fl., 2021), NLRP7 (Radian o.fl., 2015), NLRP9 (endurskoðað í (Mullins og Chen, 2021)) og NLRP12 (endurskoðað í (Tuladhar og Kanneganti, 2020)) eru að koma fram. Inflammasome samsetning leiðir til fjölflíkunar á inflammasome skynjaranum, ASC millistykkinu og proformi kaspasa-1 og/eða −11/−4/−5 í perkjarnasamstæðu sem kallast ASC „flekkur“ með príonoid einkenni (Franklin o.fl., 2014). Kaspasavirkjun stuðlar að losun lífvirks IL-1 og IL-18 og í sumum tilfellum er bólgufrumudauði sem kallast pyroptosis með klofningu gastrin-D í N-endasvæði sem myndar svitahola í plasmahimna sem leiðir til osmósulýsu [endurskoðað í (Broz o.fl., 2020)]. Bólgusómin eru þekktust fyrir hlutverk sitt í vörn hýsils gegn sýkla. Hins vegar hefur afbrigðileg inflammasome virkjun einnig verið tengd við þróun krabbameins. Hlutverk bólguboða í krabbameini er breytilegt eftir tegund krabbameins, orsökum krabbameins og frumum sem virkja bólguferilinn í örumhverfi æxlis. Í þessari yfirferð gefum við samantekt á nýlegum bókmenntum sem kanna hlutverk mismunandi bólgueyðandi efna í framvindu krabbameins eða ónæmi gegn æxli. Við ræðum sönnunargögn sem myndast úr in vivo múslíkönum, annaðhvort með því að nota lyfjafræðilega hemla eða erfðalíkön með tap á virkni, svo og vísbendingar úr hópum sjúklinga og klínískum rannsóknum.

cistanche ávinningur fyrir karla styrkir ónæmiskerfið

FRAMKVÆMD AÐGERÐIR bólgusjúkdómsleiðarinnar

Efling lifunar, útbreiðslu og innrásar krabbameinsfrumna, fyrst og fremst miðlað af IL-1

Hlutverk inflammasomes í kynningu á krabbameini er oft miðlað af IL-1, sem er framleitt af ýmsum frumum í æxlinu, þar á meðal æxlistengdum átfrumum (TAM) og krabbameinstengdum trefjafrumum (CAF). Reyndar leiðir myeloid- eða CAF sértæk eyðing gena sem taka þátt í Nlrp3 bólgueyðandi virkjun til minnkaðs æxlisvaxtar. Til dæmis var sýnt fram á að sfingólípíð sfingósín-1-fosfat (S1P) viðtakinn virkjar Nlrp3 inflammasome í TAMs, og mergefnasértæk eyðing á S1pr dró úr IL-1 -drifinni eitilfrumumyndun og lungnameinvörpum í fjölæxli miðju T ( PyMT) músarlíkan af brjóstakrabbameini (Weichand o.fl., 2017). Með því að nota sama líkan, Ershaid o.fl. sýndi að CAF-sértæk erfðafræðileg brottnám Nlrp3 eða Il1b seinkaði æxlisvexti og dró úr meinvörpum í lungum (Ershaid o.fl., 2019). Á vélrænan hátt stuðlaði IL-1 að æxlisframgangi og meinvörpum með því að knýja fram ónæmisbælandi æxlismíkróumhverfi (TME) og örva tjáningu viðloðunsameinda á æðaþelsfrumum (Ershaid o.fl., 2019). Ennfremur var sýnt fram á að Nlrp3 inflammasome miðlað IL-1 örvaði framleiðslu á krabbameinshvetjandi cýtókíni IL-22 með minni CD4+ T frumum. Þetta var sýnt fram á í líkönum af brjósta- og lungnakrabbameini þar sem hlutleysing IL-1R merkja með anakinra aftók IL-22 framleiðslu og minnkaði æxlisvöxt (Voigt o.fl., 2017). IL-1 framleitt af TAMs eða losað úr krabbameinsfrumum getur einnig aukið æxlisvaldandi virkni CAFs, sem undirstrikar hlutverk þess sem meistarahópur æxlismyndunar (Brunetto o.fl., 2019). Auk áhrifa þess á TME, var sýnt fram á að IL-1 sjálfkrafa boð virkaði sem bein drifkraftur í útbreiðslu krabbameinsfrumna. Þetta var sýnt með því að nota díetýlnítrósamín (DEN) músalíkan af lifrarfrumukrabbameini (HCC), þar sem hvatvefsáhrifum FUNDC1 var sérstaklega eytt í lifrarfrumum sem leiddi til afbrigðilegrar virkjunar á Nlrp3 bólgueyðandi og IL-1 -drifinni offjölgun lifrarfrumna (Wenhui Li) o.fl., 2019). Þetta var einnig tilkynnt í múslíkani af AML sem knúið er áfram af KrasG12D krabbameinsvaldandi ferli sem virkjaði Nlrp3 inflammasome í gegnum Kras-RAC1-framkallaða ROS framleiðslu. Nlrp3 eyðing dró úr óeðlilegri mergfjölgun og endurheimti eðlilega blóðmyndun (Hamarsheh o.fl., 2020). Auk þess að örva útbreiðslu og lifun krabbameinsfrumna getur IL-1 einnig stuðlað að flutningi þeirra og innrás. Í líkani krabbameins í ristli og endaþarmi (CRC) var sýnt fram á að IL-1 af átfrumum framkallaði framleiðslu á amyloid A1 (SAA1) í sermi af æxlisfrumum, sem átlfrumum örvaði átfrumna til að hækka málmpróteinasa{{45} } seyting sem gerir kleift að flytja krabbamein og koma á meinvörpum (Sudo et al., 2021) (Mynd 2A). Þar sem megnið af sönnunargögnunum bendir til þess að IL-1 sé helsti drifkraftur bólgueyðandi æxlishvetjandi áhrifa, lýsti nýleg rannsókn Hofbauer o.fl., sem rannsakaði mergæxli í músalíkani, hlutverki Nlrp{{50 }}háð IL-18 í beineyðingu og mergæxlisfjölgun (Hofbauer o.fl., 2021). Síðast hefur verið greint frá bólgumóháðri starfsemi í æxliseflingu. Qi o.fl. sýndi að á meðan polydA:dT örvun þriggja NSCLC frumulína virkjaði AIM2 inflammasome, hafði það ekki áhrif á vöxt þeirra eða lifun. Aftur á móti stuðlaði AIM2 að NSCLC æxlisvexti in vivo með því að stjórna samrunavirkni hvatbera og ERK virkjun (Qi o.fl., 2020).

MYND 2|For-æxlisvirkni bólguferlisins. (A) Inflammasome, fyrst og fremst NLRP3, stuðlar að lifun æxlisfrumna, fjölgun og innrás í gegnum IL-1. Einnig hefur verið sýnt fram á bólguóháða virkni AIM2, þar sem AIM2 stjórnar gangverki hvatbera og virkjar krabbameinsvaldandi ERK virkjun með hvarfgefnum súrefnistegundum (ROS). (B) Inflammasome getur stuðlað að æxlismyndun með því að framkalla langvarandi bólguástand. Í þörmum renna bæði IL-18 og IL-1 saman við IL-22 framleiðslu sem knýr offjölgun þekjufrumna í þörmum. Langvarandi bólguástandið er einnig framkallað af IL-17 framleiðslu sem nýtir granulocytes til að magna upp svörunina. Í lifur eru lifrarskaðar tengdir AIM2 bólgueyðandi virkjun bæði í Kupffer frumum og átfrumum í askitasvökvanum. IL-1 í þessu tilfelli stuðlar að offjölgun lifrarfrumna. Í húðinni leiða kímlínubreytingar í NLRP1 til langvinnrar bólgu og æxlismyndunar. (C) Bólgusómin geta óbeint stuðlað að æxlisþróun með því að bæla ónæmi gegn æxli. Sýnt hefur verið fram á að IL-1 eykur nýliðun mergfrumubælingafrumna (MDSC) á æxlisstaðinn og ýtir undir aðgreiningu T-frumuþols.

Stuðla að langvinnri bólgu, vefjaviðgerð og bandvefsmyndun

Til að bregðast við vefjaskemmdum stuðla að valin bólgusýtókín viðgerðarferlinu. Þegar þessi viðbrögð eru afbrigðileg, eins og í samhengi við langvarandi bólgu, getur of mikil vefviðgerð leitt til æxlisvaxtar. Þetta er best sýnt í ristilbólgutengdum CRC og HCC. Við og aðrir höfum sýnt snemma að bólguháð IL-18 framleiðsla er nauðsynleg til að gera við þarmavef í músalíkönum af ristilbólgu og að óhófleg bólguboð ýtti undir æxlismyndun í þörmum [endurskoðað í (Saleh og Trinchieri, 2011)]. Huber o.fl. sýndi síðar fram á að IL-18 ýtti undir líffræðilega virkni IL-22, mikilvægs endurbótasýtókíns, með því að hindra framleiðslu á IL-22-bindupróteini (IL-22BP), sem leysanlegt form IL-22 viðtakans og neikvæður eftirlitsmaður IL-22 (Mynd 2B). Útfall Il22bp sem leiddi til aukins IL- 22/IL-22BP hlutfalls hröðuðu æxlismyndun í dextran súlfatnatríum (DSS)-azoxýmetan (AOM) ristilbólgutengdri CRC músarlíkani sem og í Apcmin /+ mýs sem fá kirtilæxli í þörmum (Huber o.fl., 2012). Fyrir utan IL-18 knýr of mikil IL-1 framleiðsla í þörmum IL-17 framleiðslu CD4+ Th17 frumna og meðfæddra eitilfrumna (ILC) 3, sem safna kyrningum og koma af stað þarma bólgu (Coccia o.fl., 2012). Nýlega, Dmitrieva-Posocco O o.fl. sýndi frumusértæka virkni IL-1 merkja í æxlismyndun í þörmum. Þar sem T-frumu-sértæk eyðing á Il1ra dró úr IL-17A/IL-22-háðri æxlismyndun, skert Il1ra brottnám í daufkyrningum virkni þeirra við bakteríustjórnun, sem leiddi til örveruæxlisinnrásar, sem olli versnandi bólgu og CRC ( Dmitrieva-Posocco o.fl., 2019). Eins og í CRC, hafa langvarandi bólga og skorpulifur af völdum lifrarskaða tilhneigingu til HCC. Tilkynnt var að AIM2 inflammasome væri virkjað hjá sjúklingum með langt genginn skorpulifur, sérstaklega í átfrumum í kviðvef (Lozano-Ruiz o.fl., 2015) (Mynd 2B). Síðar var sýnt fram á að þetta bólgusýki knýr HCC í DEN músarlíkani, þar sem Aim2−/− eða Casp1−/− mýs höfðu dregið úr krabbameinsvaldandi lifrarskaða og krabbameinsvexti (Martínez-Cardona o.fl., 2018). Í húð manna er NLRP1 ríkjandi bólguskynjari. Árið 2016, Franklin o.fl. greint frá stökkbreytingum í kímlínum í NLRP1 sem leiða til ættgengrar bólgusjúkdóms í húð og tengdum krabbameini. Höfundarnir sýndu fram á að virkjun bólgueyðandi frumna í keratínfrumum leiðir til sjálfkríns IL-1 sem knýr húðþekjustækkun (Zhong o.fl., 2016).

cistanche ávinningur fyrir karla styrkir ónæmiskerfið

Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur

【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Stuðla að ónæmisbælingu

Æxli nota margvíslegar leiðir til að forðast ónæmi gegn æxli. Til dæmis geta þeir rænt bólguferlum til að koma á ónæmisbælandi umhverfi. Inflammasome ferillinn er ein slík leið sem sýnt hefur verið fram á í sumum krabbameinum til að stuðla að ónæmisbælingu með því að stuðla að tilurð og nýliðun mergfrumubælingafrumna (MDSC) eða með því að örva aðgreiningu TAMs í þolmyndandi svipgerð (Mynd 2C). Árið 2010, með því að nota illa ónæmisvaldandi B16-F10 sortuæxli líkanið, van Deventer o.fl. sýndi að Nlrp3 inflammasome bælir músarsvörun við bóluefni gegn tannfrumuæxli með MDSC nýliðun (van Deventer o.fl., 2010). Í briskirtilkrabbameini (PDAC) líkani, Daley o.fl. tengdi ennfremur Nlrp3 boð í TAM-miðlaða ónæmisbælingu. Þeir sýndu að eyðing eða hömlun á Nlrp3 inflammasome íhlutum var verndandi gegn PDAC. IL-1 miðlaði þolmyndandi virkni Nlrp3 með því að stjórna IL-10 framleiðslu og aðgreiningu T-frumna í Treg, Th2 og Th17 frumur (Daley o.fl., 2017). Fyrir utan TAMs virkja PDAC æxlisfrumur einnig Nlrp3 bólgusómið og virka sem áberandi uppspretta IL-1 (Das o.fl., 2020). Æxlisafleidd IL-1 gæti einnig virkað í gegnum IL-6-STAT3 bólgulykkju til að stækka MDSCs og framkalla ónæmisbælingu (Tengesdal o.fl., 2021a). Tengesdal o.fl. hafa sýnt fram á þetta með B16-F10 sortuæxlum líkaninu og ennfremur sýnt fram á að Nlrp3 hömlun með dapan sutrile (OLT1177) stöðvaði tjáningu ónæmisbælandi gena í PMN-MDSC og jók ónæmi gegn æxli in vivo (Tengesdal o.fl., 2021b). Þó að NLRP3 virðist hafa ríkjandi hlutverk við að dempa ónæmi gegn æxli, eins og sýnt er hér að ofan, hafa önnur bólgueyðandi efni einnig verið bendluð við þetta ferli. Til dæmis var sýnt fram á að NLRP1-IL- 18 leiðin stuðlaði að myndun þroskaðra MDSCs í mergæxli (Nakamura o.fl., 2018) og Nlrc4 bólgueyðandi til að stjórna CRC meinvörpum í lifur í óáfengur fitulifur (NAFLD) (Ohashi o.fl., 2019). Ennfremur vekur AIM2 bólgueyðandi ónæmisbælingu í kjölfar mótefnaháðrar frumuátfrumna (ADCP) og æxlisfrumna DNA skynjun, með því að hækka PD-L1 og IDO tjáningu, sem hindra æxlisónæmi af NK og T frumum (Su o.fl., 2018). Sérstaklega er hægt að framleiða bólguháð cýtókín eins og IL-1 í TME óháð bólgumunum. Nýleg vinna með múslíkönum af lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð (NSCLC) og þrefalt neikvætt brjóstakrabbamein (TNBC) sýndi að IL-1 seyting frá mergfrumur var óháð bólgueyðingu og gastrin D svitaholamyndun. IL-1 ýtti undir ónæmisbælingu með því að fá daufkyrninga í æxlisbeðið. Höfundarnir sýndu að æxlisíferð daufkyrninga var afnumin í Il1b-/- músum, sem leiddi til taps á ónæmisbælingu og endurheimt ónæmis gegn æxli meðan á meðferð með æðadrepandi lyfjum sem beinast að VEGF. Þrátt fyrir að kaspasi-8 hafi verið virkjaður í mergfrumur sem síast æxli, var eyðing þess ekki nægjanleg til að loka algjörlega fyrir losun lífvirks IL-1 og íferð daufkyrninga (Kiss o.fl., 2021). Það er líka athyglisvert að cýtókínóháð virkni NLRP3 eða AIM2 við ónæmisbælingu hefur verið skjalfest. Petrilli og félagar greindu frá ónæmisbælandi hlutverki Nlrp3- Asc-Caspase-1 ferlisins, sem slökkti á nýliðun og virkjun NK frumuæxla, en það var óháð IL-1, IL{{62 }} eða IL-1 viðtakamerki. Þetta var sýnt með því að nota réttstöðuígræðslu á brjóstakrabbameinsfrumulínu 4T1 í BALB/c músum eða með MMTV NeuV664E á BALB/c bakgrunni krossað yfir í C57Bl/6 bólgueyðandi efnisþætta mýs (Guey o.fl., 2020). Að auki, Theivanthiran o.fl. hafa sýnt að and-PD1 ónæmismeðferð leiðir til uppstýringar á PD-L1 á yfirborði æxlisfrumna, sem rennur saman við NLRP3 virkjun og niðurstreymislosun á hitasjokkpróteini (HSP) 70. Á sjálfs- og paracrine hátt, HSP70 skynjun með TLR4 og síðari tjáning og seyting Wnt5a stuðlaði að framleiðslu CXCL5 sem laðar PMN-MDSCs að æxlinu (Theivanthiran o.fl., 2021).

MYND 3|Æxlishemjandi virkni bólgusjúkdómsferilsins. (A) Inflammasome getur bælt æxlisfrumnafjölgun og stuðlað að vefjajafnvægi og frumuaðgreiningu. (B) Inflammasome virkjun stuðlar að ónæmi gegn æxlum með því að efla NK og CD8 T frumu æxlismyndandi virkni. Þetta er fyrst og fremst miðlað af IL-18. Inflammasome kallar auka virkni ónæmiseftirlitshemla. (C) Pyroptotic frumudauði niðurstreymis bólgueyðandi virkjunar kemur á ónæmisvaldandi umhverfi með losun nokkurra DAMPs og ónæmisörvandi sameinda. Pyroptosis er hafin með kaspasaháðri vinnslu á gasderminum sem mynda svitaholur sem leiða til osmótískrar lýsingar á frumunni. Ákveðnar krabbameinslyfjameðferðir valda eiturverkunum vegna pyroptotic dauða heilbrigðra frumna fyrir tilstilli E-klofa meistara með kaspasa-3.

Æxlishemjandi virkni Bólguleiðarinnar

Viðhald vefjajafnvægis, stuðla að frumuaðgreiningu og hömlun á útbreiðslu

Bólga er verndandi líffræðileg svörun sem framkölluð er lífeðlisfræðilega til að vinna gegn sjúkdómsvaldandi sýkingu eða vefjaskemmdum. Fyrstu rannsóknir okkar og annarra hafa sýnt að bólguferillinn gegnir verndandi hlutverki í meiðslum af völdum DSS með því að stuðla að viðgerð þarmavefs með IL-18-miðlaðri IEC endurnýjun (Dupaul-Chicoine o.fl., 2010). Að sama skapi leiddi tap á Nlrp3, Asc eða caspase-1 til alvarlegrar ristilbólgu en einnig til ristilbólgutengdrar CRC (CAC) (Allen o.fl., 2010). Á sama hátt er hlutverk Nlrp6 (Elinav o.fl., 2011), Nlrc4 (Rauch o.fl., 2017), Aim2 (Man o.fl., 2015) og pýrín (Sharma o.fl., 2018) bólgueyðandi við að viðhalda jafnvægi í þörmum og greint var frá mótvægi CAC (Mynd 3A). Flavell, Elinav og félagar sýndu fram á að þetta var miðlað af breytingum á örveruvistfræði þarma af völdum skorts á IL-18-leiðbeiningum um framleiðslu á sýklalyfjapeptíða (AMP) (Elinav o.fl., 2011; Levy o.fl., 2015 ). Slík örverusjúkdómur ýtti undir íferð daufkyrninga, langvarandi bólgu og IL-6-drifna þekjufrumna í þörmum (IEC) offjölgun (Hu o.fl., 2013). Auk þess að stjórna vefjajafnvægi með því að koma af stað jöfnunarfjölgun, vinnur bólgumerkjaboð gegn æxlismyndun með því að hækka aðgreiningaráætlanir. Í MMTV-PyMT músamódelinu, Castaño Z o.fl. hafa sýnt fram á meinvörp gegn meinvörpum IL-1. Þær sýndu fram á að IL-1 af völdum mergfruma setti „blokkun“ á frumur sem hefja meinvörp (MICs) með því að hækka ZEB1-háða sérhæfingu sem kom á móti fjölgunargetu þeirra (Castaño o.fl., 2018) ( mynd 3A). Þó að í flestum tilfellum feli undirliggjandi bólgueyðandi verkunarháttar í sér IL-18 eða IL-1, hefur bólguóháðum hlutverkum einnig verið lýst. Til dæmis hefur verið sýnt fram á að Aim2 takmarkar CAC og stakt ristilkrabbamein með því að bæla Akt boð (Wilson et al., 2015) (Mynd 3A). Einnig var greint frá bólguóháðum virkni fyrir Nlrc4 í B16-F10 sortuæxlum músarlíkani undir húð. Nlrc4 tjáning í TAMs stuðlaði að verndandi æxlissvörun, andstætt caspasa-1 eða Asc, sem bendir til þess að Nlrc4 hafi virkað með öðrum hætti (Janowski o.fl., 2016).

Stuðla að æxlisónæmi með bólguháðum frumulyfjum

Æxlisþróun fer eftir jafnvægi milli getu æxlisins til að komast undan ónæmiseftirliti og ónæmissvörunar gegn æxli. Bólgusómaháðu frumuefnin IL-18 og IL-1 gegna aðalhlutverki í ónæmi gegn æxli. Árið 2009, Ghiringhelli o.fl. greint fyrst frá því að losun ATP frá æxlisfrumum skynjist af P2X7 viðtakanum á dendritic frumum (DC) sem virkjar Nlrp3 inflammasome, sem kveikir á losun IL-1. Skortur á kaspasa-1 eða IL-1r hindraði frumun INF-framleiðandi CD8+ T frumna (Ghiringhelli o.fl., 2009) (Mynd 3B). Stöðugt leyfir IL-1 skilyrðing betri svörun T-frumna gegn æxli sem fluttar eru til ættleiðingar. Á vélrænan hátt stuðlar IL-1 að T-frumum að æxlisstaðnum og bætir lifun og virkjun T-frumna (Lee o.fl., 2019). Hvað varðar IL-1, þá er IL-18 ómissandi hvati æxlisónæmis. Annars vegar eykur það NK frumuþroska og FasL-miðlaða lýtivirkni, eins og sýnt er í líkani af CRC meinvörpum í lifur (Dupaul-Chicoine o.fl., 2015) (Mynd 3B). Á hinn bóginn eykur IL-18 fjölda æxlisíferða eitilfrumna (TIL), eins og sýnt er á sortuæxlum undir húð (Zhou o.fl., 2020). Hins vegar hefur IL-18 áður ekki sýnt fram á virkni í klínískum krabbameinsrannsóknum. Hugsanleg orsök gæti verið tjáning IL-18BP, neikvæðs þrýstijafnarans sem slekkur á IL í blóðrásinni-18. Reyndar var sýnt fram á að IL-18 afbrigði, sem er ónæmt fyrir IL-18BP, kallar fram aukna TIL tíðni og virkni, og stækkar stofnlíkan TCF1+ CD8+ innan æxlis. T frumur í músaæxlum (Zhou o.fl., 2020). Svipað hlutverki sínu í náttúrulegu ónæmi gegn æxli, miðlar inflammasomið einnig tilbúið ónæmi gegn æxli sem knúið er áfram af ákveðnum ónæmiseftirlitshemlum og litlum sameindahemlum ectonucleotidasa. Til dæmis jók CD39 hömlun, sem leiðir til ATP uppsöfnunar utanfrumu, and-PD- 1 ónæmissvörun gegn æxli með því að virkja P2x7-Nlrp3- IL-18 ferilinn (Xian- Yang Li o.fl., 2019; Yan o.fl., 2020) (Mynd 3B). Að sama skapi jók virkni Nlrp3 með hömlun á Transmembrane prótein 176B (TMEM176B), ónæmisstýrandi katjónarás, TIL æxlisvirkni sem svar við ónæmiseftirlitshemlum (Segovia o.fl., 2019). Nýlega sýndu Kuchroo og félagar fram á að hömlun á ónæmiseftirlitspunktinum TIM- 3 á flæðandi DCs leiddi til öflugs ónæmis gegn æxli, miðlað af ROS-drifinni Nlrp3 bólgueyðandi virkjun (Dixon o.fl., 2021) (Mynd 3B ).

cistanche plöntuaukning ónæmiskerfi

Ónæmisvaldandi frumudauði æxlisfrumna af völdum Pyroptosis

Pyroptosis er lýta- og ónæmisvaldandi stýrður frumudauði sem er framkallaður af kaspasavirkjun. Helstu vélbúnaður pyroptosis felur í sér GSDMD vinnslu í svitaholamyndandi lén. GSDM fjölskyldan er vel varðveitt í hryggdýrum og er samsett úr sex paralogum í mönnum, GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD, GSDME (DFNA5) og GSDMF (DFNB59). Mýs skortir GSDMB homolog og hafa þrjú GSDMDA homolog, fjögur GSDMC homolog, GSDMD, GSDME og GSDMF [endurskoðað í (Zou o.fl., 2021)]. Pyroptosis æxlisfrumna losar litróf sameinda sem gerir skilvirkt ónæmissvörun gegn æxli og afturför æxlis. Þetta var glæsilega sýnt í biorthogonal kerfi í músum, sem leiddi í ljós að pyroptosis minna en 15% æxlisfrumna nægði til að hreinsa alla æxlisígræðsluna. Slík æxlishemjandi svörun er miðlað af hæfu ónæmiskerfi þar sem ónæmisbrestum músum eða T-frumuskortum músum tókst ekki að framkalla ónæmi gegn æxli (Wang o.fl., 2020). Til viðbótar við GSDMD getur GSDME kallað fram pyroptosis. Sýnt hefur verið fram á að klofning þess með kaspasa-3 aftan við TNF eða krabbameinslyfjalyf kveiki á pyroptosis (Wang o.fl., 2017). Æxlisfrumur, en ekki venjulegar frumur, hafa tilhneigingu til að minnka GSDME, sem skýrir að hluta eituráhrif sumra krabbameinsmeðferða utan markhópsins (Mynd 3C). Í samræmi við það voru Gsdme-/- mýs verndaðar gegn vefjaskemmdum af völdum lyfjameðferðar (Wang o.fl., 2017). Öfugt við GSDME er GSDMC uppstýrt í æxlisfrumum. Með samspili sínu við Stat3 stjórnar PD-L1 umritun GSDMC. TNF sem TAMs gefa út virkjar kaspasa-8, sem vinnur úr GSDMC sem leiðir til pyroptosis (Hou o.fl., 2020).

KLÍNÍSKAR TILRAUNAR SEM MARKA Á BJÓÐLEGUR LEIÐ

Hægt er að nota margar aðferðir til að miða á bólgueyðandi virkni, þar með talið hömlun á boðleiðum í andstreymi, hömlun á bólguþáttum eða frumueyðingu (aukatafla S1). Klofnun bólguháðra cýtókína með kaspasa-1 gerir það að aðlaðandi meðferðarmarkmiði. Thalidomide, sem miðar að kaspasa- 1 er skilvirkt bólgueyðandi og æðavaldandi lyf. Meðferðarfræðileg notkun þess hefur verið samþykkt til meðferðar á bólgusjúkdómum í húð og ákveðnum tegundum krabbameins. Í mergæxli hefur prófun á Thalidomide í samsettri meðferð með öðrum meðferðum náð stigs III eða IV klínískum rannsóknum. Aðrir kaspasa-1 hemlar sem notaðir eru við bólgusjúkdómum, eins og Pralnacasan eða VX-765 (Belnacasan) eru ekki enn í notkun í klínískum krabbameinsrannsóknum. Hömlun á sértækum Inflammasome viðtökum eins og NLRP3 er einnig áhugaverð nálgun. Cytokine release inhibitory drug (CRID)3 einnig þekkt sem MCC950 og Dapansutrile (OLT1177) eru NLRP3 hemlar sem hafa sýnt vænlegan árangur í músum (Hamarsheh og Zeiser, 2020; Tengesdal o.fl., 2021b; Oizumi o.fl.), og 2021 er gert ráð fyrir að fara yfir í klínískar rannsóknir. Engu að síður, í klínískum rannsóknum, er cýtókínblokkun farsælasta aðferðin og IL-1 virðist vera eitt efnilegasta skotmarkið. Byggt á CANTOS rannsókninni sem metur áhrif canakinumabs á að koma í veg fyrir aukaverkanir á hjarta, leiðir Novartis nokkrar klínískar rannsóknir sem miða að IL-1 í krabbameini, þar á meðal þrjár í III. stigs í NSLC. CANOPY-A (NCT03447769) er klínísk rannsókn sem sameinar canakinumab og cisplatín hjá sjúklingum með NSLC eftir skurðaðgerð til að koma í veg fyrir bakslag. CANOPY-1 (NCT03631199) metið canakinumab sem fyrsta meðferðarúrræði við langt gengnum eða meinvörpum NSCLC ásamt pembrolizumabi og platínubundinni krabbameinslyfjameðferð. Hins vegar náði það ekki aðalendapunktum heildarlifunar (OS) og lifun án versnunar (PFS). CANOPY-2 (NCT03626545) rannsakaði samsetningu canakinumabs og Docetaxels í annarri eða þriðju meðferð á móti Docetaxeli einu sér við NSCLC. Hins vegar náði hún ekki fyrsta endapunkti. MABp1, Janssen einstofna mótefni sem miðar að IL-1, hefur sýnt klínískan ávinning í III. stigs klínískri rannsókn (NCT02138422), sem eykur miðgildi lifun sjúklinga með CRC sem eru óþolandi fyrir hefðbundinni meðferð. II. stigs klínísk rannsókn frá Mayo Clinic (NCT00635154) rannsakaði áhrif anakinra hjá sjúklingum með mergæxli á byrjunarstigi. Niðurstöðurnar benda til þess að IL-1Ra bælir merki um framvindu sjúkdóms. Önnur aðferð sem verið er að rannsaka er sú að örva ónæmi gegn æxli með því að virkja NLRP3 bólgusjúkdóminn. III. stigs klínísk rannsókn (NCT03329846) er að meta BMS-986299, lyf þróað til að virkja NLRP3 inflammasome, ásamt Nivolumab hjá sjúklingum með langt gengið sortuæxli. Notkun raðbrigða cýtókína er einnig leið til að stuðla að virkni gegn æxli og SB-485232, raðbrigða IL-18 úr mönnum hefur verið notað í sjö klínískum rannsóknum, þó án þess að sýna fram á verkun.

NIÐURSTAÐA

Bólgusómin gegna tvíeggja hlutverki í æxlismyndun og ónæmi gegn æxlum. Annars vegar stuðla þeir að krabbameinsvexti og meinvörpum með því að leiðbeina ónæmisbælandi TME, aðallega í gegnum IL-1, og með því að örva útbreiðslu æxlisfrumna í sjálfs- og paracrine mögnunarlykkjum. Að auki kalla þeir fram jöfnunarferla til að bregðast við viðvarandi vefjaskemmdum sem stuðla að æxlismyndun. Á hinn bóginn eykur bólgueyðandi virkni æxlismyndandi virkni CD8+ T-frumna og NK-frumna á IL-18-háðan hátt og ýtir enn frekar undir æxlisónæmi með pyroptosis, ónæmisvaldandi frumudauða sem virkjar mótefnavaka - kynna frumur með losun æxlismótefnavaka og hjálparefna í TME. Með hliðsjón af hinum ýmsu bólgueyðandi þáttum og bólgusýtókínum þeirra aftan við, er nú verið að kanna nokkur aðlaðandi bólgueyðandi lækningamarkmið. Engu að síður er enn þörf á mikilli vinnu áður en hægt er að alhæfa slíkar hugsanlegar ónæmismeðferðir, þar sem megnið af forklínískri vinnu sem vitnað er í hér þarfnast staðfestingar í öðrum krabbameinslíkönum, þýðingarrannsóknum og snemma klínískum rannsóknum. Að auki, að taka pleiotropic hlutverk bólgueyðandi áhrifa og frumuefna þeirra, og eins og á við um aðrar ónæmismeðferðir, þarf sérstaka athygli að hugsanlegum bólgueitrun eða skaðlegum ónæmisbælandi áhrifum með þessum aðferðum.

HEIMILDIR

Allen, IC, Tekippe, EM, Woodford, RM, Uronis, JM, Holl, EK, Rogers, AB, o.fl. (2010). NLRP3 bólgusjúkdómurinn virkar sem neikvæður stjórnandi æxlismyndunar meðan á ristilbólgutengdum krabbameini stendur. J. Exp. Med. 207, 1045–1056. doi:10.1084/jem.20100050

Ariffin, JK og Sweet, MJ (2013). Mismunur á efnisskrá, reglugerð og virkni tolllíkra viðtaka og bólgumyndandi hnakkalíkra viðtaka milli manna og músa. Curr. Opin. Örverur. 16, 303–310. doi:10.1016/j.mib.2013.03.002

Bauernfried, S., Scherr, MJ, Pichlmair, A., Duderstadt, KE og Hornung, V. (2021). Mannlegt NLRP1 er skynjari fyrir tvístrengið RNA. Vísindi 371, eabd0811. doi:10.1126/science.abd0811

Broz, P., Pelegrín, P. og Shao, F. (2020). Gasdermins, próteinfjölskylda sem framkvæmir frumudauða og bólgu. Nat. Séra Immunol. 20, 143–157. doi:10.1038/s41577-019-0228-2

Brunetto, E., De Monte, L., Balzano, G., Camisa, B., Laino, V., Riba, M., o.fl. (2019). IL-1/IL-1 viðtakaásinn og æxlisfrumuútgefið bólgueyðandi millistykki ASC eru lykilstjórnendur TSLP seyti frá krabbameinstengdum trefjakvillum í briskrabbameini. J. Immunotherapy Cancer 7, 45. doi:10.1186/ s40425-019-0521-4

Bürckstümmer, T., Baumann, C., Blüml, S., Dixit, E., Dürnberger, G., Jahn, H., o.fl. (2009). Orthogonal Proteomic-Genomic Screen auðkennir AIM2 sem frumuplasma DNA skynjara fyrir inflammasome. Nat. Immunol. 10, 266–272. doi:10.1038/ni.1702

Castaño, Z., San Juan, BP, Spiegel, A., Pant, A., DeCristo, MJ, Laszewski, T., o.fl. (2018). IL-1 Bólgusvörun knúin áfram af frumbrjóstakrabbameini kemur í veg fyrir meinvörp sem hefja frumubyggð. Nat. Cel Biol 20, 1084-1097. doi:10.1038/s41556-018-0173-5

Chu, LH, Indramohan, M., Ratsimandresy, RA, Gangopadhyay, A., Morris, EP, Monack, DM, o.fl. (2018). Oxað fosfólípíð oxPAPC verndar gegn rotþróalosi með því að miða á bólgueyðingar sem ekki eru kanónískar í átfrumum. Nat. Commun. 9, 996. doi:10.1038/s41467-018-03409-3

Coccia, M., Harrison, OJ, Schiering, C., Asquith, MJ, Becher, B., Powrie, F., o.fl. (2012). IL-1 miðlar langvarandi þarmabólgu með því að stuðla að uppsöfnun IL-17A-seytandi meðfæddra eitilfruma og CD4+ Th17 fruma. J. Exp. Med. 209, 1595–1609. doi:10.1084/jem.20111453

Daley, D., Mani, VR, Mohan, N., Akkad, N., Pandian, GSDB, Savadkar, S., o.fl. (2017). NLRP3 merkjasendingar knýja Macrophage-framkallað aðlagandi ónæmisbælingu í briskrabbameini. J. Exp. Med. 214, 1711–1724. doi:10. 1084/jem.20161707

Das, S., Shapiro, B., Vucic, EA, Vogt, S. og Bar-Sagi, D. (2020). Æxlisfrumuafleidd IL1 stuðlar að desmoplasia og ónæmisbælingu í briskrabbameini. Cancer Res. 80, 1088–1101. doi:10.1158/0008-5472.CAN-19-2080

Dixon, KO, Tabaka, M., Schramm, MA, Xiao, S., Tang, R., Dionne, D., o.fl. (2021). TIM-3 hindrar ónæmi gegn æxlum með því að stjórna bólgueyðandi virkjun. Náttúra 595, 101–106. doi:10.1038/s41586-021-03626-9

Dmitrieva-Posocco, O., Dzutsev, A., Posocco, DF, Hou, V., Yuan, W., Thovarai, V., o.fl. (2019). Frumugerð-sérstök svör við interleukin-1 stjórna örveruinnrás og æxlisvöldum bólgu í ristli og endaþarmi. Ónæmi 50, 166–180. e167. doi:10.1016/j.immuni.2018.11.015

Dunn, GP, Bruce, AT, Ikeda, H., Old, LJ og Schreiber, RD (2002). Krabbameinsónæmisbreyting: frá ónæmiseftirliti til æxlisflótta. Nat. Immunol. 3, 991–998. doi:10.1038/ni1102-991

Dupaul-Chicoine, J., Arabzadeh, A., Dagenais, M., Douglas, T., Champagne, C., Morizot, A., o.fl. (2015). Nlrp3 Inflammasome bælar vöxt krabbameins í ristli og endaþarmi með meinvörpum í lifur með því að stuðla að æxlisdrepandi virkni náttúrulegrar morðfrumu. Ónæmi 43, 751–763. doi:10.1016/j.immuni.2015. 08.013

Dupaul-Chicoine, J., Yeretssian, G., Doiron, K., Bergstrom, KS, McIntire, CR, LeBlanc, PM, o.fl. (2010). Eftirlit með bólgueyðandi krabbameini í þörmum, ristilbólgu og ristilbólgutengdum ristilkrabbameini. Ónæmi 32, 367–378. doi:10.1016/j.immuni.2010.02.012

Elinav, E., Strowig, T., Kau, AL, Henao-Mejia, J., Thaiss, CA, Booth, CJ, o.fl. (2011). NLRP6 Inflammasome stjórnar ristil örveruvistfræði og hættu á ristilbólgu. Cell 145, 745–757. doi:10.1016/j.cell.2011.04.022

Ershaid, N., Sharon, Y., Doron, H., Raz, Y., Shani, O., Cohen, N., o.fl. (2019). NLRP3 Inflammasome í trefjafrumum tengir vefjaskemmdir við bólgu í framvindu brjóstakrabbameins og meinvörpum. Nat. Commun. 10, 4375. doi:10. 1038/s41467-019-12370-8

Fernandes-Alnemri, T., Yu, JW, Datta, P., Wu, J. og Alnemri, ES (2009). AIM2 virkjar bólgusjúkdóminn og frumudauða sem svar við frumufrumu DNA. Náttúra 458, 509–513. doi:10.1038/nature07710

Fink, SL, Bergsbaken, T. og Cookson, BT (2008). Miltisbrandur banvænn eiturefni og salmonella kalla fram algenga frumudauðaferil kaspasa-1-háðs gjósku með sérstökum aðferðum. Frv. Natl. Acad. Sci. 105, 4312–4317. doi:10.1073/pnas.0707370105

Franklin, BS, Bossaller, L., De Nardo, D., Ratter, JM, Stutz, A., Engels, G., o.fl. (2014). ASC millistykkið hefur utanfrumu og „príonoid“ virkni sem breiða út bólgu. Nat. Immunol. 15, 727–737. doi:10.1038/ni.2913

Ghiringhelli, F., Apetoh, L., Tesniere, A., Aymeric, L., Ma, Y., Ortiz, C., o.fl. (2009). Virkjun NLRP3 Inflammasome í dendritic frumum örvar IL-1 - háð aðlögunarónæmi gegn æxlum. Nat. Med. 15, 1170–1178. doi:10.1038/nm.2028