Ónæmisvaldandi SARS-CoV-2 þrímerískt S-prótein undireiningabóluefni (SCB-2019) hjá SARS-CoV-2-nívum og útsettum einstaklingum í 2/3 fasa, tvíblindum, Slembiraðað rannsókn

abstrakt

Bakgrunnur: Við metum ónæmingargetu SCB-2019, bóluefnisframbjóðanda undireininga sem inniheldur prefusion trimeric form af SARS-CoV-2 spike (S)-próteininu með hjálparefni með CpG-1018/ál. Aðferðir: Fasa 2/3, tvíblind, slembiraðað SPECTRA rannsókn var gerð í fimm löndum með þátttakendum á aldrinum 18 ára, annað hvort SARS-CoV-2-barnalausir eða áður útsettir. Þátttakendum var úthlutað af handahófi til að fá tvo skammta af SCB-2019 eða lyfleysu sem gefið var í vöðva með 21 dags millibili. Í 2. fasa hluta rannsóknarinnar, á dögum 1, 22 og 36, voru hlutleysandi mótefni mæld með gerviveirum og villigerða veiruhlutleysunarprófum fyrir SARS-CoV-2 frumgerð og afbrigðum, og ACE{{20} } viðtakabindandi mótefni og SCB-2019-bindandi mótefni voru mæld með ELISA. Frumumiðlað ónæmi var mælt með frumu frumu litun með frumuflæðismælingu. Niðurstöður: 1601 einstaklingur var skráður á tímabilinu 24. mars til 13. september 2021 og fengu að minnsta kosti einn bóluefnisskammt. Ónæmingargreining var gerð í fasa 2 undirhópi 691 þátttakenda, þar á meðal 428 SARS-CoV -2-nefnir (381 bóluefni og 47 lyfleysuþegar) og 263 SARS-CoV-2-útsettir (235 bóluefni og 28 lyfleysuþegar) ). Hjá SARS-CoV-2-þátakendum sem ekki hafa verið áður, jókst GMT hlutleysandi mótefna gegn frumgerð veiru 2 vikum eftir annan skammt (dagur 36) samanborið við upphafsgildi (224 á móti 12,7 ae/ml). Seroconversion hlutfall var 82,5%. Hjá þátttakendum sem voru útsettir fyrir SARS-CoV-2- jók einn SCB-2019 skammtur GMT hlutleysandi mótefna um 48.3-falt (1276,1 ae/ml á degi 22) samanborið við upphafsgildi. Seroconversion hlutfall var 92,4%. Aukningin var lítil eftir annan skammt. SCB-2019 sýndi einnig krosshlutleysingu gegn níu afbrigðum, þar á meðal Omicron, í þátttakendum sem voru útsettir fyrir SARS-CoV-2- á degi 36. SCB-2019 örvaði Th1-hlutdræg frumu- miðlað ónæmi fyrir S-próteininu hjá bæði barnalegum og óvarnum þátttakendum. Bóluefnið þolaðist vel og engar öryggisáhyggjur komu fram í rannsókninni. Ályktanir: Stakur skammtur af SCB-2019 var ónæmisvaldandi í SARS-CoV-2-útsettum einstaklingum, en tveir skammtar þurftu til að framkalla ónæmissvörun hjá SARS-CoV-2-barnalausum einstaklingum. SCB-2019 framkallaði krosshlutleysandi svörun gegn nýjum SARS-CoV-2 afbrigðum við mótefnamagn sem tengist klínískri vernd, sem undirstrikar möguleika þess sem örvun.

Kostir cistanche viðbót - hvernig á að styrkja ónæmiskerfið

1. Inngangur

Mat á verkun og ónæmingargetu COVID-19 bóluefna beindist upphaflega að alvarlegu bráðu öndunarfæraheilkenni kórónavírus 2 (SARS-CoV-2) sem hefur ekki verið áður. Hins vegar, meðan á heimsfaraldrinum stóð, jókst almennt sermisalgengi hratt vegna einkennalausrar SARS-CoV-2 sýkingar og COVID-19 sjúkdóms, sem og bólusetningar [1]. Þess vegna er nauðsynlegt að meta ónæmingargetu og verkun COVID-19 bóluefna í bæði SARS-CoV-2-níverum og SARS-CoV-2-útsettum einstaklingum til að skilja umfang ónæmissvörunar og mun á krosshlutleysing nýrra SARS-CoV-2 afbrigða. Clover Biopharmaceuticals hefur þróað bóluefnisframbjóðanda undireininga, SCB-2019, með nýstárlegri Trimer-TagTM tækni sinni [2]. SCB-2019 inniheldur SARS-CoV-2 spike (S) glýkóprótein (Wuhan-Hu-1 stofn), í innfæddri líkri forblöndunarþrímeríuformi, með hjálparefni með Toll-like viðtakaörva CpG-1018 og alum [3]. Verkun, ónæmingargeta og öryggi SCB-2019 bóluefnisins voru metin í alþjóðlegu 2/3 klínísku fasarannsókninni (SPECTRA) með meira en 30,000 þátttakendum í rannsókninni frá fimm löndum. Hjá SARS-CoV-2-barnalausum einstaklingum sýndi bóluefnið 100% verkun gegn alvarlegum COVID-19 og COVID-19-tengdum sjúkrahúsinnlögnum, 67% verkun gegn COVID-19 af hvaða alvarleika sem er fyrir öllum stofnum og 79% verkun gegn ríkjandi Delta afbrigði [4]. Þar sem um það bil helmingur þátttakenda í rannsókninni hafði sögu um fyrri útsetningu fyrir SARS-CoV-2, hefur rannsóknin einnig metið verkun, ónæmingargetu og öryggi SCB-2019 í þessu þýði [5]. Til viðbótar við 83,2% verndina sem fyrri útsetning fyrir SARS-CoV-2 veitti, hafði einn skammtur af SCB-2019 bóluefni 49,9% verkun gegn COVID-19 af hvaða alvarleika sem er, en tveir skammtar höfðu 64,2% viðbótarverkun [5]. Uppsöfnuð áhrif þess að bólusetja þátttakendur með vísbendingar um fyrri útsetningu fyrir SARS-CoV-2 var 89,7% eftir einn skammt og 93,8% eftir tvo skammta [5]. Bóluefnið þolist almennt vel hjá SARS-CoV-2- sem ekki hafa áður verið óáreittir og áður útsettir fyrir. Tíðni umbeðna aukaverkana var svipuð í bóluefnis- og lyfleysuhópum, að undanskildum hærri tíðni skammvinnra, vægra til í meðallagi sársauka á stungustað sem greint var frá í bóluefnishópnum. Greint var frá fáum alvarlegum eða alvarlegum aukaverkunum og engar áhyggjur af öryggi komu fram [4,5]. Hér lýsum við ónæmisvaldandi niðurstöðum SCB-2019 bóluefnisins í bæði SARS-CoV-2-níverum og óvarnum einstaklingum úr SPECTRA rannsókninni, þar með talið magn krosshlutleysandi mótefna gegn mörgum SARS-CoV{{76 }} afbrigði sem dreifðust á meðan og eftir rannsóknartímabilið, sem og frumumiðlað ónæmissvörun af völdum bóluefnis.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

2. Efniviður og aðferðir

2.1. Námshönnun

Clover's SPECTRA er slembiraðað, lyfleysu-stýrð, 2/3 stigs rannsókn sem gerð var á þátttakendum á aldrinum 12 ára í fimm löndum (Belgíu, Brasilíu, Kólumbíu, Filippseyjum og Suður-Afríku) [4]. Hér kynnum við greiningu á gögnum um ónæmingargetu sem fengust á milli 24. mars 2021 og 13. september 2021 (gagnaláspunktur) hjá þátttakendum 18 ára sem skráðir voru í áfanga 2 hluta SPECTRA í Belgíu, Kólumbíu og Filippseyjum. Réttarhöldin voru tvíblind; Þátttakendur rannsóknarinnar, starfsmenn rannsóknamiðstöðva sem tóku þátt í framkvæmd og eftirliti rannsóknarinnar og starfsmenn rannsóknarstofu sem framkvæmdu ónæmisprófanir voru blindaðir. Einstaklingar sem voru gjaldgengir til að taka þátt í þessari rannsókn voru heilbrigðir einstaklingar eða voru með stöðugt sjúkdómsástand, voru 12 ára og voru tilbúnir til að fara að kröfum og verklagsreglum rannsóknarinnar. Fullum inntöku- og útilokunarviðmiðum hefur áður verið lýst [4]. Helstu útilokunarviðmiðin voru þungun; brjóstagjöf; saga um alvarlegar aukaverkanir eða bráðaofnæmi fyrir hvaða bóluefnishluta sem er; hvers kyns langvarandi ástand eða meðferð sem líklegt er að hafi áhrif á ónæmissvörun; og fyrirfram móttöku á bóluefni gegn kransæðaveiru. Einstaklingum með sögu um SARS-CoV-2 sýkingu var heimilt að skrá sig (nema RTPCR-staðfest COVID-19 við skimun eða innan 14 daga fyrir skráningu). Fyrstu og síðari verkun og öryggisniðurstöðum SPECTRA rannsóknarinnar hefur áður verið lýst [4,5]. Ónæmingargetu SCB-2019 átti að meta í undirhópi þátttakenda í 2. áfanga. Könnunarmarkmiðin um ónæmingargetu voru að meta frumumiðlaða ónæmi (CMI) sem SCB-2019 framkallaði í undirhópi fullorðinna þátttakenda og kanna krosshlutleysingu nýrra SARS-CoV-2 afbrigða sem voru áhyggjuefni (VOC) af mótefnum sem framkölluð eru frá tveimur skömmtum af SCB-2019 bólusetningu. Rannsóknin var gerð samkvæmt Helsinki-yfirlýsingunni, leiðbeiningum um góða klíníska starfshætti og staðbundnum reglugerðum. Bókunin var samþykkt af öllum endurskoðunarnefndum stofnana á staðnum og viðeigandi landsyfirvöldum. Allir þátttakendur veittu skriflegt upplýst samþykki fyrir skráningu.

2.2. Bóluefni

SCB{0}} bóluefnið var afhent sem 720 lg af SCB-2019 (Clover Biopharmaceuticals) í 1 ml (20 skömmtum) af stungulyfi, lausn. CpG-1018 ónæmisglæðið (Dynavax Technologies) var veitt í 2-ml hettuglasi sem innihélt 12 mg/ml af 22-mer fosfóþíóat oligodeoxynucleotide í Tris-bufferuðu saltvatni (24 mg í hverju hettuglasi) og ál var gefið sem hettuglas sem innihélt 10 mg/ml af álhýdroxíði (Alhydrogel, Croda Health Care). Allir bóluefnisþættir, nema álhýdroxíð, voru geymdir við 2–8 C og blandaðir þannig að hver bóluefnisskammtur innihélt 30 lg SCB- 2019, 1,5 mg CpG-1018 og 0,75 mg alum. Bóluefnið eða lyfleysan (0,9% natríumklóríð) var síðan gefið með inndælingu í vöðva (0,5 ml í hverjum skammti) í axlarhlutanum í handleggnum sem ekki er ríkjandi. Bóluefnissprauturnar voru ógagnsæjar til að forðast að blinda þær og gjöf bóluefnisins var framkvæmd af óblinduðu skömmtunarteymi sem tók ekki þátt í neinu mati á rannsókninni. Allir fullorðnir áttu að fá tvo skammta af bóluefninu eða lyfleysu með 21 dags millibili (á dögum 1 og 22) í samræmi við slembiröðun sem er lagskipt eftir stað, aldurshópi (18 til < 65 ára á móti 65 ára), fjarveru/viðveru af fylgisjúkdómum sem tengjast mikilli hættu á alvarlegu COVID-19 og þekktri sögu um COVID-19.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur

【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.3. Mat á ónæmissvörun í húmor

Fyrri útsetning fyrir SARS-CoV-2 veirunni var metin hjá öllum þátttakendum við upphaf (dagur 1) með því að nota Roche Elecsys and-SARS CoV-2 S kit til að mæla and-S immúnóglóbúlín (Ig). Allir þátttakendur voru einnig prófaðir með tilliti til mótefna gegn nucleocapsid (N)-próteininu með því að nota Roche Elecsys and-SARS-CoV-2 setti (anti-N próf), sem er hluti sem er ekki innifalinn í SCB-2019 bóluefninu. Einstaklingar sem fengu jákvæða niðurstöðu með anti-S ELISA prófinu eða anti-N prófinu í upphafi og einstaklingar með skráða sögu um SARS-CoV-2 voru taldir verða fyrir SARS-CoV-2-. Húmorísk ónæmissvörun framkölluð af SCB-2019 hjá SARS-CoV- 2-náfrum og útsettum einstaklingum voru borin saman við lyfleysu með því að nota fjórar mismunandi mælingar: SCB-2019-bindandi mótefna ELISA til að greina SCB{{22} }sértæk mótefni; tvær veiruhlutleysingarprófanir (villigerð veira og gerviveiru með líföryggisstigi 2-stigs raðbrigða VSV burðarás sem tjáir S prótein úr SARS-CoV- 2 og grænu flúrljómandi próteini) til að meta hlutleysandi mótefni gegn frumgerð SARS- CoV-2 (Wuhan-Hu-1), sem og SARS CoV-2 alfa (B.1.1.7), Beta (B1.351), Gamma (P.1) , Delta (B.1.617), Mu (B.1.621), og Omicron BA.1, BA.2, BA.4 og BA.5 (B.1.1.529) afbrigði; og ACE2-samkeppnis ELISA til að greina ACE2 viðtakabindandi IgG mótefni í sermi. Upplýsingar um mælingarnar eru veittar í viðbótarefni. Rúmfræðilegir meðaltítrar (GMT) fyrir veiruhlutleysunarprófin með frumgerð SARS-CoV-2 og SCB-2019- bindandi mótefna ELISA voru gefin upp í ae/mL, en GMT fyrir hlutleysunarpróf gegn afbrigðum voru gefin upp í 1/þynning. 2.4. Mat á frumumiðluðum ónæmissvörun CMI var metið hjá 150 fullorðnum þátttakendum (75 í SCB- 2019 hópnum og 75 í lyfleysuhópnum) sem skráðir voru af handahófi á völdum stöðum (tveir í Belgíu og einn í Kólumbíu) sem geta safnað og vinna úr einkjarna sýnum úr útlægum blóði (PBMC) áður en þær eru sendar á rannsóknarstofu. Heilblóði (32 ml) var safnað við upphaf (dagur 1) og 14 dögum eftir seinni bólusetningu (dagur 36). Fjöldi eitilfrumna og frumu frumu litun (ICS) PBMC var greindur með flæðifrumumælingum til að meta CD4+/CD3+ T frumur sem tjá merki T-hjálpar tegund 1 frumna (interferón c [IFNc] , interleukin [IL]-2 og æxlisdrepsþáttur a [TNF a]), T-hjálparfrumur af tegund 2 (IL-4, IL-5) og T-hjálpargerð 17 frumur (IL-17) eftir in vitro örvun með 15-mer (með 11 amínósýrum sem skarast) peptíðsafn sem spannar S1 og S2 undireiningar SARS-CoV-2 topppróteins.

2.5. Mat á öryggi

Ítarlegar upplýsingar um hvarfvirkni voru kynntar áðan af Bravo et al. [4]. Óumbeðnar aukaverkanir læknisfræðilegar aukaverkanir, aukaverkanir sem vekja sérstakan áhuga og alvarlegar aukaverkanir voru safnað saman á öllu rannsóknartímabilinu. Greint er frá ítarlegum öryggisupplýsingum sem fengust frá öllum fullorðnum þátttakendum sem fengu að minnsta kosti einn skammt af SCB-2019 bóluefninu eða lyfleysu (Husain o.fl., handrit í endurskoðun).

2.6. tölfræðigreining

Alls var áætlað að ráða 1600 þátttakendur í 2. áfanga SPECTRA rannsóknarinnar. Undirflokkur ónæmingargeta átti að innihalda alla 800 einstaklinga í SCB-2019 hópnum og 100 af handahófi valdir þátttakendur í lyfleysuhópnum sem fengu að minnsta kosti einn skammt af rannsóknarbóluefninu og höfðu tiltæk blóðsýni á degi 36 til að meta ónæmisgetu. Aðeins undirhópur þátttakenda var valinn úr lyfleysuhópnum til að prófa ónæmingargetu vegna þess að ekki var búist við aukningu á mótefnatítrum í þessum hópi. SARS CoV-2 þátttakendur sem fengu tvo skammta og höfðu engin meiriháttar frávik í samskiptareglum sem gætu haft áhrif á ónæmingargetu bóluefnisins voru teknir með í ónæmingargetu-per-samskiptareglur settinu (PPS). Ónæmingargreining á SARS-CoV-2-útsettum einstaklingum var gerð á ónæmisvaldandi greiningarsetti (FAS) Exposed hópnum, sem innihélt einstaklinga sem fengu tvo skammta og höfðu verið útsettir fyrir SARS-CoV-2 eða höfðu sögu um COVID-19 fyrir bólusetningu. Endapunktar ónæmingargetu innihéldu GMT, rúmfræðilega meðalfjölda hækkun (GMFR eftir bólusetningu til grunnlínu), hlutfall þátttakenda með sermisbreytingu og hlutfall þátttakenda með mótefnatítra yfir neðri magngreiningarmörkum (LLoQ). Rúmfræðilegt meðaltal var reiknað út sem meðaltal mótefnatítra eftir að gögnin voru log-umbreytt, fylgt eftir með veldisvísitölu log-meðaltalsins til að sýna niðurstöðurnar á upprunalega kvarðanum. Tvíhliða 95% öryggisbil (CI) var fengið með því að taka log-umbreytingu mótefnaniðurstaðna og reiknað út á t-dreifingu. GMFR var reiknað sem meðaltal mismunsins eftir log-umbreyttar niðurstöður (eftir bólusetningu að frádregnum grunnlínu) og veldisvísis meðaltalsins; tvíhliða 95% CI fyrir GMFR fékkst með því að nota paraða t-dreifingu. Sermisbreyting var skilgreind sem fjórföld LLoQ fyrir serónneikvæða þátttakendur við grunnlínu og sem 4-föld aukning á titli frá gildinu fyrir bólusetningu fyrir sermisjákvæða þátttakendur. Clopper-Pearson aðferðin var notuð til að reikna út CI fyrir sermisbreytingartíðni og hlutfall þátttakenda með mótefnatítra yfir LLoQ. Ekki var reiknað með gögnum sem vantaði. Tölfræðilegar greiningar voru gerðar með SAS hugbúnaðarútgáfu 9.4 (SAS Institute).

cistanche viðbót kostir-auka friðhelgi

3. Úrslit

3.1. Rannsóknarþýði

Alls voru 1660 einstaklingar skimaðir fyrir innritun í 2. áfanga hluta SPECTRA rannsóknarinnar, þar af voru 1601 skráðir (mynd 1). Meðal þeirra var 808 þátttakendum slembiraðað í SCB-2019 arminn og 793 í lyfleysuhópinn. Allir þátttakendur fengu að minnsta kosti einn bóluefnisskammt. Undirhópur ónæmingargetu innihélt 759 þátttakendur í SCB-2019 hópnum og 95 þátttakendur í lyfleysuhópnum. Af þeim voru 248 þátttakendur í bóluefnishópnum og 32 þátttakendur í lyfleysuhópnum sermisjákvæðir fyrir SARS-CoV-2. Alls voru 143 þátttakendur í bóluefnishópnum og 20 þátttakendur í lyfleysuhópnum með frávik í samskiptareglum (aðallega vantaði blóðsýni eftir bólusetningu, frávik frá bólusetningu eða blóðsýnisáætlun) eða tilkynnt um RT-PCR-staðfest COVID-19 fyrir dag 36. Greining á SARS-CoV-2-þættum sem ekki höfðu áður verið greind var gerð í Immunogenicity-PPS, sem innihélt 381 þátttakendur í SCB-2019 hópnum og 47 þátttakendur í lyfleysuhópnum. Greining á þátttakendum sem urðu fyrir SARs-CoV-2- var gerð í Immunogenicity-FAS, sem innihélt 235 þátttakendur í SCB-2019 hópnum og 28 þátttakendur í lyfleysuhópnum. Lýðfræðilegir eiginleikar voru svipaðir hjá SCB- 2019 og lyfleysuhópnum í bæði SARS-CoV-2-barnahópnum og þeim sem voru útsettir sem greindir voru (tafla 1). Fleiri SARS-CoV-2-níver þátttakendur voru konur, en fleiri þátttakendur voru karlmenn í lyfleysuhópi árgangsins sem var útsettur fyrir SARS-CoV-2-. Meðalaldur þátttakenda í hverjum hópi var á bilinu 34,9 til 38,5 ár. SARS-CoV-2-barnalausi hópurinn innihélt hlutfallslega fleiri þátttakendur frá Belgíu sem skilgreindu sig sem hvíta en árganginn sem varð fyrir áhrifum, sem innihélt aðallega þátttakendur frá Filippseyjum. Þessi munur stafaði af hærri fjölda SARS-CoV-2-barna þátttakenda sem voru ráðnir frá Belgíu en frá Filippseyjum [5]. Í árgangi sem var útsettur fyrir SARS-CoV-2-, höfðu 7,2% þátttakenda þekkta sögu um COVID-19 og 99,6% þátttakenda voru jákvæðir fyrir SARS-CoV-2 sermisstöðu við upphaf .

Mynd 1. Flýtimynd þátttakenda. Flæðirit af þátttakendum sem skráðir voru í áfanga 2 hluta 2/3 áfanga SPECTRA rannsóknarinnar. Þátttakendur sem eru með í ónæmisgreiningunni eru auðkenndir með gráu. BL - grunnlína; Ab - mótefni.

3.2. Húmorísk ónæmissvörun framkölluð af SCB-2019

Hjá SARS-CoV-2-níverum þátttakendum (381 í SCB-2019 hópnum og 47 í lyfleysuhópnum) sást mikil aukning á GMT, mæld með villigerða veiruhlutleysunarprófinu, eftir 2 vikur eftir annan skammt af SCB-2019 (dagur 36) samanborið við upphafsgildi (224 á móti 12,7 ae/ml, í sömu röð) (tafla 2). GMT jókst um 17.5-falt (95% CI: 15.1–2{{70}}.2) milli grunnlínu og dags 36 hjá SCB-2019 viðtakendum. Á degi 36 var hlutfall SCB-2019 viðtakenda sem sermisbreyttu 82,5% (179/217) og 96,8% (213/220) af SCB-2019 viðtakendum höfðu títra yfir LLoQ. Engin aukning greindist á GMT, seroconversionhlutfalli eða hlutföllum þátttakenda með títra yfir LLoQ á degi 36 yfir grunnlínu hjá þeim sem fengu lyfleysu. Hjá þátttakendum sem áður voru útsettir fyrir SARS-CoV-2- (235 í SCB- 2019 hópnum og 28 í lyfleysuhópnum), jukust hlutleysandi mótefni um 48,3-falt hjá SCB-2019 viðtakendum á 22. degi (frá 26,4 til 1276,1 ae/ml), 3 vikum eftir fyrsta bóluefnisskammtinn. Á 36. degi, 2 vikum eftir seinni skammtinn, náði GMT 1831,4 ae/ml og jókst um 69.3-falt miðað við upphafsgildi (95% CI: 55,9–85,8). Aftur á móti hélst GMT á dögum 1, 22 og 36 á bilinu frá 32,7 til 58,3 ae/ml hjá þeim sem fengu lyfleysu. Að auki sýndu 92,4% (95% CI: 86.0–96,5) af SARS-CoV-2- þátttakendum sermisbreytt í SCB-2019 handleggnum, samanborið við 5,6% (95% CI: 0,1–27,3) í lyfleysuhandleggnum. Flestir þátttakendur sem voru útsettir fyrir SARS CoV-2- voru með títra yfir LLoQ eftir bólusetningu með SCB-2019 (44,1% á degi 1, 97,5% á degi 22 og 100% á degi 36), samanborið við 38,9% ( dag 1) og 61,1% (dagar 22 og 36) í lyfleysuhópnum. Svipuð hreyfihvörf SARS-CoV-2- sértækra hlutleysandi mótefna í SCB{102}} viðtakendum komu í ljós með prófun með gerviveiruhlutleysunarprófi. Auk þess að hlutleysa mótefni mældum við einnig heildar SCB-2019 bindingu og ACE2-viðtakabindandi mótefni með því að nota SCB-2019 bindingu og ACE2-samkeppnisbindandi ELISA, í sömu röð. Niðurstöður þessara greininga voru einnig í samræmi við niðurstöður villigerðar SARS-CoV-2 hlutleysunarprófanna (viðbótarniðurstöður og tafla S1). Tveir skammtar af SCB-2019 voru ónæmisvaldandi hjá SARS-CoV-2-náföldum þátttakendum og stakur skammtur af SCB-2019 sýndi marktækt ónæmissvörun hjá þátttakendum sem voru útsettir fyrir SARS-CoV-2- . Krosshlutleysandi ónæmissvörun gegn níu afbrigðum af SARS-CoV-2 (Alfa, Beta, Gamma, Delta, Mu og Omicron BA.1, BA.2, BA.4 og BA.5) voru metin í SARS-CoV-2-einnig og SARS-CoV-2-útsettir þátttakendur eftir tvo skammta af SCB-2019 bóluefni (mynd 2). Víxhlutleysingarmöguleiki SCB-2019 var sýndur gegn Alpha, Beta, Gamma, Delta og Mu afbrigðum hjá SARS-CoV-2-barnalausum þátttakendum eftir annan bóluefnisskammtinn og í meira mæli í SARS- CoV-2-útsettir þátttakendur. Engin mótefni gegn Omicron BA.1 og BA.4 afbrigðum og lág krosshlutleysandi mótefni gegn Omicron BA.2 og BA.5 afbrigðum greindust hjá SARS-CoV-2-barnalausum þátttakendum á degi 36, háir titrar af krosshlutleysandi mótefnum gegn öllum þessum Omicron afbrigðum komu fram hjá þátttakendum sem voru útsettir fyrir SARS-CoV -2- 2 vikum eftir seinni bóluefnisskammtinn (MN50 [1/þynning], 208 fyrir BA.1, 442 fyrir BA.2, 153 fyrir BA.4, og 984 fyrir BA.5). GMT hlutleysandi mótefna gegn öllum Omicron afbrigðum í þessum hópi var sambærilegt við GMT gegn upprunalega Wuhan-Hu-1 stofninum sem sást hjá SARS-CoV-2-barnalausum þátttakendum á degi 36 (MN50, 157).

3.3. Frumumiðluð ónæmissvörun framkölluð af SCB-2019

Frumumiðluð ónæmissvörun var mæld með ICS í undirhópi SARS-CoV -2-næva og óvarinna þátttakenda (mynd 3). Í heildina voru 137 einstaklingar teknir með í CMI greiningu, 70 úr SCB-2019 hópnum og 67 úr lyfleysuhópnum. Aukning á frumum sem tjá Th1- frumur (þ.e. CD4+/CD3+ T frumur sem framleiða IFNc, IL-2 eða TNFa) sáust á milli grunnlínu og 2 vikum eftir seinni bóluefnisskammtinn (dagur 36) í CD4+/CD3+ T eitilfrumum frá bæði SARS-CoV-2-náfrum og útsettum þátttakendum sem voru bólusettir með SCB-2019, eftir in vitro örvun með peptíðsöfnum úr S1 og S2 undireiningum SARS-CoV-2 topppróteins. Umfang ónæmissvörunar var hærra hjá einstaklingum sem áður urðu fyrir SARS-CoV-2-. Engin hækkun á Th2 (CD4+/CD3 + T frumum sem framleiða IL-4 eða IL-5) eða Th17 (CD4+/CD{{33} } T frumur sem framleiða IL-17) frumuónæmissvörun sáust (gögn ekki sýnd), sem bendir til þess að Th1-hlutdræg frumumiðlað ónæmissvörun sem er sértæk fyrir SARS-CoV-2 S- prótein var framkallað eftir tveggja skammta bólusetningu með SCB-2019. Hjá þeim sem fengu lyfleysu var hvorki hægt að greina Th1 né Th2 svörun eins og búist var við.

Tafla 1 Grunneiginleikar SARS-CoV-2-barna og útsettra stofna

3.4. Heildaröryggissnið SCB-2019

Ítarlegar öryggisupplýsingar fengnar frá öllum 30.137 fullorðnum þátttakendum sem fengu að minnsta kosti einn skammt af SCB-2019 (N=15,070) eða lyfleysu (N=15,067) á milli 24. mars 2021 og 1. desember 2021 er greint sérstaklega frá (Husain o.fl., handrit í endurskoðun). SCB-2019 er með viðunandi öryggissnið. Á heildina litið var tilkynnt um óumbeðnar aukaverkanir, læknisfræðilega aukaverkanir, aukaverkanir sem vekja sérstakan áhuga og alvarlegar aukaverkanir í svipaðri tíðni í bóluefnis- og lyfleysuörmum yfir 6-mánaðar eftirfylgnitímabilið.

4. Umræður

Öll samþykkt COVID{0}} bóluefni voru hönnuð til að framkalla hlutleysandi ónæmissvörun gegn SARS-CoV-2 toppprótíni Wuhan stofnsins og voru upphaflega prófuð með SARS-CoV-2-nævum einstaklinga. Aðalþýðið til að meta verndandi virkni allra samþykktra COVID-19 bóluefna voru einstaklingar án vísbendinga um fyrri SARS-CoV-2 sýkingu. Hins vegar, meðan á heimsfaraldrinum stóð, var umtalsverður hluti hvers rannsóknarþýðis náttúrulega ræstur vegna einkennalausrar eða einkennalausrar SARS-CoV-2 sýkingar. Kerfisbundin úttekt og meta-greining á alþjóðlegu sermisalgengi SARS-CoV-2 mótefna, sem gerð var á tímabilinu frá 01. janúar 2020 til 31. desember 2020, áætlaði sermistíðni á heimsvísu um 4,5% [6]. Í apríl 2021 mat WHO tíðni SARS-CoV-2 sem 26% í heildina, á bilinu 0,3% í Vestur-Kyrrahafssvæði WHO til 57% í hátekjulöndum í Ameríku [7]. Byggt á nýlegum bandarískum CDC gögnum jókst sermistíðni SARS-CoV-2 mótefna af völdum sýkinga úr 33,5% (95% CI: 33,1–34,0) í 57,7% (95% CI: 57,1–58,3) fyrir tímabilið frá desember 2021 til febrúar 2022 [1]. Í rannsókn okkar hafði um það bil helmingur þátttakenda orðið fyrir SARS-CoV-2 við skráningu [5]. Þetta hlutfall var mismunandi milli landa, frá 12,6% í Belgíu til 64,9% á Filippseyjum [5]. Sem slíkt er mat á ónæmissvörun af völdum bóluefnis og vörn gegn COVID-19 hjá SARS-CoV-2-barnalausum og áður útsettum einstaklingum nú nauðsynlegt til að skilja ávinninginn af bólusetningarherferðum og bestu örvunarstefnu. Niðurstöðurnar sem greint er frá hér voru fengnar í 2. fasa hluta Clover SPECTRA fasa 2/3 klínískrar rannsóknar, sem var gerð til að meta húmor og frumumiðlaða ónæmissvörun sem SCB-2019 framkallar í bæði SARS-CoV{{ 68}}barnlausir og afhjúpaðir þátttakendur. Eins og mælt var með SARS-CoV-2 hlutleysunarprófum, SCB-SCB-2019-binding ELISA og ACE2-samkeppnis ELISA, sýndum við að tveir skammtar af SCB-2019 voru ónæmisvaldandi í -SARS-CoV-2-barnalausir þátttakendur. Ennfremur, hjá þátttakendum sem verða fyrir SARS-CoV-2-, vekur stakur skammtur af SCB-2019 hröð og marktæk ónæmissvörun, sem er í samræmi við fyrri athuganir um að stakur skammtur af SARS-CoV{{82} } bóluefni (mRNA eða adenovirus-vectored) kallar fram öflugt ónæmissvörun hjá einstaklingum sem áður hafa verið sýktir af SARS-CoV-2 [8–10]. Þessar niðurstöður styðja gögn um verkun sem fengust í rannsókninni. Frá 2 vikum eftir seinni bólusetningu, fyrir öll VOC sem voru metin, sýndi SCB-2019 100% verkun gegn alvarlegum COVID-19, 83,7% verkun gegn miðlungs til alvarlegum sjúkdómum og 67,2% verkun gegn COVID{ {97}} af hvaða alvarleika sem er hjá SARS-CoV-2-barnalausum einstaklingum [4]. Eftir aðeins eina bólusetningu, hjá þátttakendum sem voru útsettir fyrir SARS-CoV, var aukin verkun bóluefnisins umfram það sem náttúruleg sýking veitti gegn öllum VOC efnum 49,9% og hún jókst í 64,2% eftir seinni bólusetninguna. Ónæmissvörun gegn nýjum VOC-efnum sem komu fram virtist lægri samanborið við svörun gegn einsleitri Wuhan-Hu-1 frumgerð veiru. Hins vegar, þrátt fyrir að vera lágt, eru títrar hlutleysandi mótefna framkallað af SCB-2019 gegn Delta (45 ae/mL), Gamma (86 ae/mL) og Mu (37 ae/mL) afbrigðum í Innfæddir einstaklingar tengdust klínískri vörn gegn COVID-19 af hvaða alvarleika sem er (78,7%, 91,8% og 58,6%, í sömu röð) [4]. Goldblatt o.fl. beitt þýðisbundinni nálgun til að skilgreina ónæmisfræðilega fylgni verndar fyrir COVID-19 bóluefni byggð á IgG mótefnum gegn toppa. Höfundarnir lögðu til verndarþröskuld 60 bindandi mótefnaeininga (BAU)/ml (95% CI: 35– 102), sem bendir til þess að tiltölulega lágt magn bindandi mótefna gæti verið nóg til að vernda gegn COVID-19 [11]. Þeir sýndu einnig mikla fylgni á milli bindandi og hlutleysandi mótefna og klínískrar verndar gegn einkennum COVID-19 sjúkdóms. Goldblatt o.fl. metið einnig svörun með ELISA hjá undirhópi óþekktra viðtakenda SCB-2019 bóluefnisins og fann sambærilegan styrk í bindandi mótefnum við mRNA bóluefni [12]. Þessar niðurstöður styðja athugun okkar á marktækri virkni gegn afbrigðum af áhyggjum í SARS-CoV-2-barnalausum þátttakendum með tiltölulega lága títra krosshlutleysandi mótefna eins og þau eru mæld í hlutleysunarprófum. Hjá SARS-CoV-2-útsettum einstaklingum tengdist tveggja skammta frumbólusetning með SCB-2019 marktækri aukningu mótefnatítra gegn öllum prófuðum VOC, þar með talið Omicron BA.1 BA.2, BA.4 , og BA.5. Omicron BA.1 afbrigðið inniheldur meira en 59 stökkbreytingar í gegnum erfðamengi þess, þar af yfir 36 þeirra sem eiga sér stað innan S próteinsins, þar á meðal 15 stökkbreytingar á viðtakabindingarsvæðinu [13]. BA.1 hefur síðan þróast í nokkrar undirafbrigði [14]. Tilvist þessara stökkbreytinga á svæðum sem eru aðgengileg fyrir mótefni gerir Omicron afbrigði verulega frábrugðin frumgerð Wuhan-Hu-1 veirunnar og gæti útskýrt lága krosshlutleysingartítlana hjá SARS-CoV-2-næfum þátttakendum. Hins vegar náðu þátttakendur sem voru útsettir fyrir SARS-CoV-2- hærri krosshlutleysandi títra gegn Omicron afbrigðum eftir að hafa fengið tvo skammta af SCB-2019 en þátttakendur sem ekki höfðu áður fengið SARS-CoV-2-. Þannig framkallaði SCB-2019 öflug krosshlutleysandi svörun gegn öllum níu VOC á mótefnagildum sem tengjast klínískri vernd hjá þátttakendum með vísbendingar um fyrri SARS-CoV-2 sýkingu, sem undirstrikar viðbótargildi SCB{{ 164}} sem hugsanlegt örvunarbóluefni.

Tafla 2 Hlutleysandi mótefni framkölluð af SCB-2019.

Mynd 2. Krosshlutleysing nýrra afbrigða af SARS-CoV-2 með SCB-2019 bóluefnissermi. Rúmfræðilegir meðaltítrar (GMT) krosshlutleysandi mótefna gegn mismunandi SARS-CoV-2 afbrigðum eru sýndir í sermissýnum sem safnað var á 1. og 36. ) þátttakendur bólusettir með SCB-2019, eins og mælt er með veiru örhlutleysuprófi (VNA).

Hlutleysandi mótefni geta komið í veg fyrir að veirur komist inn í hýsilfrumur og gegna lykilhlutverki í vörn gegn sýkingu [15]. Að auki hefur verið lagt til að veirusértæk CD4+ T-frumuónæmissvörun og CD8+ frumudrepandi T-frumuviðbrögð hafi verið lögð til til að draga úr alvarleika sjúkdómsins [16-22]. SCB-2019 framkallaði ekki aðeins háa hlutleysandi mótefnatítra heldur örvaði einnig Th1-hlutdræg frumumiðluð ónæmissvörun hjá bæði SARS-CoV-2-náfnum og útsettum einstaklingum, sem bendir til þess að þetta raðbrigða SCB{{ 13}} bóluefni, þegar það er gefið með CpG-1018/ál ónæmisglæði, getur framkallað bæði rétta B- og T-frumu ónæmissvörun við S próteininu og í kjölfarið veitt vernd gegn SARS-CoV-2 sýkingu. Bæði Th1 og Th2 frumuónæmissvörun var í samræmi við þau sem greint var frá í SCB-2019 fasa 1 rannsókninni og í takt við svörun sem önnur COVID-19 bóluefni kalla fram [3,16,23–25]. Þessi rannsókn hefur nokkrar takmarkanir. Vegna þess að viðurkennd COVID-19 bóluefni eru tiltæk fyrir íbúa sem eru í mikilli hættu á að fá alvarlega COVID-19, voru fáir eldri þátttakendur skráðir í þessa rannsókn. Rannsóknarþýðið er aðallega samsett af ungu fólki. Önnur takmörkun er sú að ónæmingargeta var aðeins greind allt að 14 dögum eftir seinni bóluefnisskammtinn og metur því ekki langtímaviðvarandi svörun af völdum SCB-2019. Hins vegar sýndi fyrri stigs 1 rannsókn að 25–35% af hámarksgildi hlutleysandi og bindandi mótefna haldast í allt að 6 mánuði eftir bólusetningu með SCB-2019 [26]. Áhugavert væri að meta langtímaviðvarandi viðbrögð af völdum SCB- 2019 vegna þess að verndarlengd sem samþykktu COVID-19 bóluefnin veita gegn sjúkdómum af völdum dreifingarafbrigðanna virðist vera takmörkuð [ 27,28]. Þessi rannsókn veitir ekki samanburðarmat á ónæmingargetu SCB-2019 við önnur viðurkennd COVID-19 bóluefni. Ennfremur hefur nýleg rannsókn sýnt að mótefnatítrar framkallað af SCB-2019 gegn upprunalegu frumgerðinni Wuhan-Hu-1 og Alpha afbrigði eru sambærileg eða betri en þau sem framkölluð eru af fjórum samþykktum COVID-19 bóluefnum [12].

Mynd 3. Frumumiðlað ónæmi SCB-2019 bóluefnis. Frumumiðlað ónæmi var mælt með frumulitun og frumuflæðismælingu í sermissýnum frá undirhópi þátttakenda sem voru bólusettir með SCB-2019 (N=70) eða lyfleysu (N=67). Niðurstöður eru rúmfræðilegt meðaltal (GM) cýtókíns gefið upp í CD4+/CD3+ T-frumum (þ.e. IFNc+/CD4+/CD3+, IL{{12} }/CD4+/CD3+ og TNF a +/CD4+/CD3+) með 95% öryggisbili (gefin til kynna með svörtum línum ofan á stikunum ). Efsta spjaldið, erfðabreyttir einstaklingar í sýnum sem safnað var á 1. og 36. degi frá SARS-CoV -2-barnalausum og útsettum þátttakendum sem voru bólusettir með SCB-2019 eða lyfleysu. Neðsta spjaldið, erfðabreyttar lífverur í sýnum sem safnað var á dögum 1 og 36 hjá þátttakendum sem voru bólusettir með SCB-2019 eða lyfleysu (óháð sögu um útsetningu fyrir SARS-CoV-2), eftir in vitro örvun með peptíðsöfnum sem spanna yfir S1 eða S2 undireining SARS-CoV- 2 topppróteins.

5. Ályktanir

Við höfum sýnt í þessari rannsókn að ónæmisglæða þrímera S prótein raðbrigða bóluefnið SCB-2019 framkallar öflugt ónæmissvörun hjá bæði SARS-CoV-2-níverum og áður útsettum einstaklingum, sem tengist virkni bóluefnisins sem sýnt hefur verið gegn SARS. -CoV-2 áður lýst. Stakur skammtur af SCB- 2019 var ónæmisvaldandi hjá einstaklingum sem hafa verið útsettir fyrir SARS-CoV-2- með náttúrulegum grunni og hærra ónæmissvörun fékkst hjá einstaklingum sem áður voru útsettir en hjá SARS-CoV-2- sem ekki hafa áður verið útsettir. SCB-2019 framkallaði víxlhvarfandi hlutleysandi mótefni gegn nokkrum SARS-CoV-2 afbrigðum og öflugri Th1-hlutdrægri frumumiðluðu ónæmissvörun sem er sértæk fyrir SARS-CoV{{17} } S prótein og í samræmi við önnur COVID-19 bóluefni.

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

Heimildir

[1] Clarke KEN, M. JJ, Deng Y, Nycz E, Lee A, Iachan R, et al. Sermistíðni SARS-CoV-2 mótefna af völdum sýkingar — Bandaríkin, september 2021– febrúar 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022;71:606-8.

[2] Liu H, Su D, Zhang J, Ge S, Li Y, Wang F, o.fl. Endurbætur á lyfjahvarfasniði TRAIL með Trimer-Tag eykur æxlishemjandi virkni þess in vivo. Sci Rep 2017;7(1):8953.

[3] Richmond P, Hatchuel L, Dong M, Ma B, Hu B, Smolenov I, et al. Öryggi og ónæmingargeta S-Trimer (SCB-2019), próteinundireininga bóluefnisframbjóðanda fyrir COVID-19 hjá heilbrigðum fullorðnum: 1. stigs, slembiröðuð, tvíblind, lyfleysu-stýrð rannsókn. Lancet 2021;397(10275):682–94.

[4] Bravo L, Smolenov I, Han HH, Li P, Hosain R, Rockhold F, et al. Virkni ónæmisglæða undireiningapróteins COVID-19 bóluefnisins, SCB-2019: 2. og 3. stigs fjölsetra, tvíblind, slembiraðað, lyfleysu-stýrð rannsókn. Lancet 2022;399(10323):461–72.

[5] Smolenov I, Han HH, Li P, Baccarini C, Verhoeven C, Rockhold F, et al. Áhrif fyrri útsetningar fyrir SARS-CoV-2 og S-Trimer (SCB-2019) COVID-19 bólusetningar á hættu á endursýkingu: slembiröðuð, tvíblind, lyfleysustjórnun, áfanga 2 og 3 tilraun. Lancet Infect Dis 2022;22(7):990–1001.

[6] Bobrowitz N, Arora RK, Cao C, Boucher E, Liu M, Donnici C, et al. Alþjóðlegt sermisalgengi SARS-CoV-2 mótefna: Kerfisbundin endurskoðun og metagreining. PLoS One 2021;16(6):e0252617.

[7] Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin. Raunverulegt umfang SARS-CoV-2 sýkingar í gegnum serópalgengisrannsóknir. 2022; Fáanlegt frá: https://www.who.int/news/ item/03-02-2022-true-extent-of-sars-cov-2-infection-through seroprevalence-studies#::text{{12} }Lykill%20niðurstöður%20frá%20%20meta,til% 20sýkingar%20við%20þann%20tíma.

[8] Havervall S, Marking U, Greilert-Norin N, Ng H, Gordon M, Salomonsson AC, et al. Mótefnasvörun eftir stakan skammt af ChAdOx1 nCoV-19 bóluefni hjá heilbrigðisstarfsmönnum sem áður voru sýktir af SARS-CoV-2. EBioMedicine 2021;70:103523.

[9] Bradley T, Grundberg E, Selvarangan R, LeMaster C, Fraley E, Banerjee D, et al. Antibody Responses after a Single Dose of SARS-CoV-2 mRNA Vaccine. N Engl J Med 2021;384(20):1959–61. 

N Engl J Med 2021;384(14):1372–4.

[11] Goldblatt D, Fiore-Gartland A, Johnson M, Hunt A, Bengt C, Zavadska D, et al. Í átt að íbúabundnum verndarmörkum fyrir COVID-19 bóluefni. Bóluefni 2022;40(2):306–15.

[12] Ambrosino D, Han HH, Hu B, Liang J, Clemens R, Johnson M, o.fl. Ónæmingargeta SCB-2019 bóluefnis gegn kransæðaveirusjúkdómi 2019 borið saman við 4 samþykkt bóluefni. J Infect Dis 2022;225(2):327–31.

[13] Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin. Flokkun Omicron (B.1.1.529): SARS-CoV-2 afbrigði af áhyggjum. 2021; Fáanlegt frá: https://www.who.int/news/item/ 26-11-2021-classification-of-omicron-(b.1.1.529)-sars-cov-2-variant-of concern.

[14] Shrestha LB, Foster C, Rawlinson W, Tedla N, Bull RA. Þróun SARS CoV-2 omicron afbrigða BA.1 til BA.5: Afleiðingar fyrir ónæmisflótta og smit. Rev Med Virol 2022:e2381.

[15] Taylor PC, Adams AC, Hufford MM, de la Torre I, Winthrop K, Gottlieb RL. Hlutleysandi einstofna mótefni til meðferðar á COVID-19. Nat Rev Immunol 2021;21(6):382–93.

[16] Sahin U, Muik A, Vogler I, Derhovanessian E, Kranz LM, Vormehr M, et al. BNT162b2 bóluefni framkallar hlutleysandi mótefni og fjölsértækar T frumur í mönnum. Náttúran 2021;595(7868):572–7.

[17] Sett A, Crotty S. Aðlögunarónæmi gegn SARS-CoV-2 og COVID-19. Cell 2021;184(4):861–80.

[18] Ansari A, Arya R, Sachan S, Jha SN, Kalia A, Lall A, o.fl. Ónæmisminni hjá vægum COVID-19 sjúklingum og óútsettum gjöfum sýnir viðvarandi T-frumuviðbrögð eftir SARS-CoV-2 sýkingu. Front Immunol 2021;12:636768.

[19] Dan JM, Mateus J, Kato Y, Hastie KM, Yu ED, Faliti CE, o.fl. Ónæmisfræðilegt minni fyrir SARS-CoV-2 metið í allt að 8 mánuði eftir sýkingu. Vísindi 2021;371(6529).

[20] Guo L, Wang G, Wang Y, Zhang Q, Ren L, Gu X, o.fl. SARS-CoV-2-sértæk mótefna- og T-frumuviðbrögð 1 ári eftir sýkingu hjá fólki sem hefur náð sér af COVID-19: langtímahóprannsókn. Lancet. Örvera 2022;3:348–56.

[21] Moss P. T frumu ónæmissvörun gegn SARS-CoV-2. Nat Immunol 2022;23(2):186–93.

[22] Goldblatt D, Galit A, Crotty SH, Hane S, Plotkin S. Fylgni um vernd gegn SARS CoV-2 sýkingu og Covid 19 sjúkdómi. 2022.

[23] Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, Roberts PC, Makhene M, Coler RN, o.fl. MRNA bóluefni gegn SARS-CoV-2 - bráðabirgðaskýrsla. N Engl J Med 2020;383(20):1920–31.

[24] Keech C, Albert G, Cho I, Robertson A, Reed P, Neal S, o.fl. 1–2. stigs rannsókn á SARS-CoV-2 raðbrigða nanóagna bóluefni með spikprótein. N Engl J Med 2020;383(24):2320–32.

[25] Solforosi L, Kuipers H, Jongeneelen M, Rosendahl Huber SK, van der Lubbe JEM, Dekking L, et al. Ónæmingargeta og verkun eins og tveggja skammta af Ad26. COV2.S COVID bóluefni hjá fullorðnum og öldruðum NHP. J Exp Med 2021;218(7).

[26] Richmond PC, Hatchuel L, Pacciarini F, Hu B, Smolenov I, Li P, Liang P, Han HH, Liang J, Clemens R. Viðvarandi ónæmissvörun og krosshlutleysandi virkni með afbrigði af áhyggjum eftir 2 skammta af Bóluefni gegn SCB-2019 kransæðaveirusjúkdómi 2019. J Infect Dis. 2021;224(10):1699–706. https://doi.org/10.1093/infdis/jiab447. PMID: 34480575; PMCID: PMC8499965.

[27] Pegu A, O'Connell SE, Schmidt SD, O'Dell S, Talana CA, Lai L, o.fl. Ending mRNA-1273 bóluefnismótefna gegn SARS-CoV-2 afbrigðum. Vísindi 2021;373(6561):1372–7.

[28] Milne G, Hames T, Scotton C, Gent N, Johnsen A, Anderson RM, et al. Leiðir sýking með eða bólusetning gegn SARS-CoV-2 til varanlegs ónæmis? Lancet Respir Med 2021;9(12):1450–66.