IFN-framkölluð PARP-skynjara fyrir erlendar kjarnsýrur?

Ágrip: Frumur hafa þróað mismunandi aðferðir til að takast á við veirusýkingar. Lykillinn að því að koma af stað varnarviðbrögðum gegn vírusum er hæfileikinn til að greina framandi sameindir frá sínum eigin. Einn miðlægur gangur er skynjun á erlendum kjarnsýrum af hýsilpróteinum sem aftur á móti koma af stað skilvirku ónæmissvörun. Kjarnsýruskynjunarmynstursviðtakar hafa þróast, hver og einn miðar á sérstaka eiginleika til að greina veiru frá hýsil-RNA. Þessum bætist við nokkur RNA-bindandi prótein sem aðstoða við að skynja framandi RNA. Það eru sífellt fleiri vísbendingar um að ADP-ríbósýltransferasar sem geta framkallað interferón (ARTs; PARP9—PARP15) stuðli að ónæmisvörn og deyfingu veira. Hins vegar er virkjun þeirra, síðari skotmörk og nákvæm aðferð til að trufla vírusa og útbreiðslu þeirra enn að mestu óþekkt. Þekktastur fyrir veirueyðandi virkni sína og hlutverk sem RNA skynjari er PARP13. Að auki hefur PARP9 nýlega verið lýst sem skynjara fyrir veiru-RNA. Hér munum við ræða nýlegar niðurstöður sem benda til þess að sum PARP virki í meðfæddu ónæmi gegn veiru. Við útvíkkum þessar niðurstöður og samþættum þessar upplýsingar í hugtak sem lýsir því hvernig hinir ýmsu PARP geta virkað sem skynjarar erlendra RNA. Við veltum vöngum um hugsanlegar afleiðingar RNA-bindingar með tilliti til hvatavirkni PARPs, sérhæfni hvarfefnis og merkja, sem saman leiða til veirueyðandi virkni.

cistanche viðbót kostir-auka friðhelgi

Lykilorð: ADP-ríbósýlering; MARylering; hýdrólasa; interferón; stórlén; PARP; RNA-veira

Hvað gerir cistanche herb-Anti-bólgueyðandi

1. Inngangur

Til þess að koma á meðfæddri ónæmissvörun við innrásarvírusum þurfa frumur að geta greint sig frá erlendum. Þetta er að hluta til gert kleift með efnisskrá próteina sem skynja sérstaklega erlendar kjarnsýrur. Þessi prótein tilheyra svokölluðum mynsturþekkingarviðtökum (PRR) sem þekkja og binda sýklatengd sameindamynstur (PAMP), þar á meðal mismunandi kjarnsýrur tengdar sýkla [1-3]. Almennt, við PAMP-bindingu eru þessi PRR virkjuð til að koma af stað niðurstraumsmerkjaatburðum með virkjun umritunarþátta, svo sem interferónstýrandi þátta 3 og 7 (IRF3, IRF7) og kjarnaþátt kappa B (NF-kB). Þetta leiðir til virkjunar á genatjáningaráætlun, sem felur í sér örvun interferóns (IFN) sem og annarra cýtókíngena. IFNs virka á paracrine og autocrine hátt til að örva tjáningu interferón-örvaða gena (ISGs) sem stuðla að sjúkdómsvaldandi ástandi [1,3]. Kjarnsýruskynjara PRR má skipta í tvo hópa, hólfið sem notað er, innkirtla og frumukjarnsýruskynjara. Undirmengi Toll-like viðtaka (TLR) tilheyrir fyrsta undirhópnum, en annar hópurinn inniheldur retínósýru-framkallanlega gen I (RIG-I)-líka viðtaka (RLR), prótein kínasa R (PKR), 20 –50 oligoadenylate syntetasaprótein (OAS1-3), núkleótíðbindandi fáliðunarsvæði (NOD)-líkir viðtakar (NLR), fjarverandi í sortuæxli 2 (AIM2)-líkum viðtökum (ALR) og hringlaga GMP-AMP synthasa (cGAS) [2 ,4–10]. Auk þessara klassísku PRR hefur vaxandi lista yfir kjarnsýruskynjaraprótein eða aukaprótein verið lýst. Þar á meðal eru helicases, ubiquitin ligasar og ADP ríbósýltransferasar, sem geta skynjað ákveðnar kjarnsýrur, aðstoðað við eða miðlað viðurkenningu á erlendum kjarnsýrum og hraðað niðurstreymisboðum og þar með stuðlað að og mótað veirueyðandi ónæmissvörun [11-15]. Þekktastur fyrir veiru ríbonucleic acid (RNA) bindandi virkni er PARP13 [11]. Að auki hefur PARP9 nýlega verið auðkennt sem skynjari erlendra RNA [15]. Fyrir PARP13 er RNA-binding auðveldað með sinkfingurlénum, ​​en fyrir PARP9 hefur stórlénið verið auðkennt sem veiru-RNA-bindandi eining. PARP9 og PARP13 tilheyra adenósín tvífosfat (ADP)-ríbósýltransferasa barnaveiki toxin-like (ARTD) fjölskyldunni, þar af lítill undirhópur próteina hefur verið tengdur við meðfædda ónæmi vegna svörunar þeirra fyrir IFNs (til frekari lestrar um PARP sem ISGs við vísa til nýlegrar frábærrar umfjöllunar [16]). Þessi prótein deila varðveittu ADP-ríbósýltransferasa (ART) léni, sem, að PARP13 undanskildu, hefur ein-ADP-ríbósýlerunarvirkni (MARylation). Öll þessi PARP einkennist af fjölmörgum viðbótarprótínlénum, ​​þar á meðal stórlénum, ​​RNA-þekkingarlénum eða sinkfingrum. Þrátt fyrir að virkni þessara tengdu léna sé að mestu óþekkt, hafa mörg þeirra verið tengd RNA-bindingu. Þannig gefa þeir þessum próteinum mögulega getu til að virka sem RNA skynjarar svipað og lagt hefur verið til fyrir PARP9 og PARP13 [11,15]. Saman gerum við þá tilgátu að IFN-örvandi PARP virki sem RNA-skynjandi PRR og víkka út RNA-bindingaraðferðir þekktra klassískra PRRs með tilliti til sérstöðu í röð og/eða uppbyggingu. Þar að auki gæti RNA-binding stjórnað verkunarháttum þeirra og virkni.

2. Klassískir sýklaviðurkenningarviðtakar

2.1. Hólfskipt PRR

Tolllíkir viðtakar sem taka þátt í að skynja sjúkdómsvaldandi kjarnsýrur eru TLR3 og TLR7- 9 [4,17-19]. Þessar TLR eru samþættar í himnur endósóma með N-enda kjarnsýrubindandi ektóléni þeirra sem snýr að innan þessara blöðru [4,17,18]. Kjarnsýrubinding vekur dimerization tveggja TLR, þar sem margvísleg merkjaferli eru hafin [4]. Vegna staðsetningar þeirra eru þessi TLR fær um að bregðast við innfrumu- eða átfrumnuðum sýkingum sem hægt er að taka í sundur í þessu hólfi með verkun endosomal próteasa og núkleasa. Fyrir vikið er unnið úr sjúkdómsvaldandi RNA eða deoxýríbónkjarnasýra (DNA) og afhjúpað, sem gefur PAMP sem geta haft samskipti við endosomal TLRs [18]. Þetta kemur af stað fyrstu bylgju veirueyðandi boðefna [4,18,19]. Til að ná yfir viðurkenningu á breitt úrval mismunandi sýkla hafa þessi TLR þróað mismunandi óskir fyrir kjarnsýrum [4,18,19]. TLR3 þekkir og binst tvíþátta RNA tegundir sem byggjast á rafstöðueiginleikum milli jákvætt hlaðna amínósýra sem hluta af leusínríkum endurtekningum í ectodomeininu og neikvætt hlaðnum ríbósa-fosfat burðarás RNA. Binding á sér stað óháð sértækum RNA röðum [19]. Nýlega hefur verið sýnt fram á virkjun þess með frumu R-lykkju afleiddum RNA-DNA blendingum, sem vekur síðari ónæmisboð sem leiðir til virkjunar IRF3 hefur verið sýnt fram á [20]. Hins vegar er enn óljóst hvernig R-lykkjuvinnsla er stjórnað og hvernig þessir blendingar, sem upphaflega mynduðust í kjarnanum, ná til frumunnar eða jafnvel eru færir um að virkja þennan endosomal viðtaka. Athygli vekur að R-Loop myndandi raðir hafa einnig verið auðkenndar meðal vírusa, en hvort þær mynda R-Loop mannvirki og geta kveikt TLR3 virkjun þarf að rannsaka [21]. TLR7 og TLR8, sem eru náskyld, skynja einþátta RNA og RNA niðurbrotsafurðir. Bæði TLR7 og TLR8 geyma tvö RNA bindandi mótíf, þar af það fyrra þekkir stakt gúanósín eða úridín, í sömu röð, en sýnt hefur verið fram á að hið síðara miðlar einhverri röð sérhæfni. TLR7 binst helst polyU 3-merum en TLR8 skynjar UG/UUG fákirni [22,23]. Aftur á móti hefur verið sýnt fram á að TLR9 bindist einþátta DNA sem inniheldur CpG mótíf [4,18].

Kostir cistanche viðbót - hvernig á að styrkja ónæmiskerfið

2.2. frumusýrur PRR

Lykilskynjarar veirukjarnasýra í frumunni, sem eru til staðar við veirusýkingu, eru RLR [2,7,24]. Samnefndur meðlimur þessara frumuviðtaka er RIG-I. Aðrir meðlimir eru meðal annars sortuæxlisaðgreiningarsamband gen 5 (MDA5) og rannsóknarstofa í erfðafræði og lífeðlisfræði 2 (LGP2). Öll þrjú próteinin deila svipuðu lénsskipulagi með miðlægu RNA-helikasa léni sem ásamt C-enda léni þeirra (CTD) miðlar RNA bindingu [2,7,24]. Öfugt við LGP2, deila RIG-I og MDA5 tveimur kaspasavirkjunar- og nýliðunarlénum (CARDs) á N-enda þeirra sem kalla af stað niðurstraumsmerkjaatburði [2,7]. Þegar um RIG-I er að ræða, eru þessi kort bundin innan sameinda af helicase léninu og CTD, sem kallar fram lokaða sköpulag próteins og kemur þar með í veg fyrir niðurstraumsboð í fjarveru bindils [7,25]. Kjarnsýruþekking hefur í för með sér vatnsrof ATP með RIG-I og vekur breytinguna í opna sköpulag og fáliðun þess. Þetta leyfir nánari samspil RNA-bindandi hlutans við kjarnsýrur á meðan KARTIN eru sleppt til að hafa samskipti við hvatbera vírusboða (MAVS) fyrir niðurstreymis merkjaflutning [7,24]. Þetta sjálfshamlandi ástand sem sýnt er fyrir RIG-I kemur ekki fram fyrir MDA5. Þess í stað sýnir MDA5 opna og sveigjanlega og þar með óhefta sköpulag. Þetta hefur í för með sér niðurstreymismerki við oftjáningu á MDA5 í fjarveru RNA bindils [26-28]. Vegna skorts á KORTUM getur LGP2 ekki sett beint af stað niðurstreymismerki um MAVS. En það virðist virka sem mótari MDA5 merkja. Við lágt próteinmagn flýtir LGP2 fyrir og kemur stöðugleika á MDA5-RNA milliverkun, en mikið magn af LGP2 leiðir til MDA5 hömlunar [27,29,30]. Fyrir alla þrjá fjölskyldumeðlimi er auðkenning á kjarnsýrum með miðlæga helicasa léninu og CTD [2,7,24]. Þessi próteinsvæði auðvelda skönnun á lífefnafræðilegum eiginleikum sem staðsettir eru við 50 enda RNA sameinda. Þrátt fyrir að deila sambærilegum helicase lénum og CTDs, skynja RIG-I og MDA5 aðeins mismunandi eiginleika innan RNA [31]. RIG-I kýs frekar styttri tvíþátta (ds)RNA eða ssRNA og er virkjað af 5 0 -PPP-dsRNA eða 50 -pp-dsRNA, en 50 einfosfórýleruð RNA eru ógreind af RIG-I [32]. Ennfremur eru RNA auðguð á fjöl-U/UC eða AU svæðum sem og hringlaga veiru RNA þekkt af RIG-I [33-35]. Lagt er til að binding við hringlaga RNA sé miðlað af RNA byggingareiginleikum eða með auka RNA-bindandi próteinum, sem þarf að bera kennsl á [33]. MDA5 binst helst löngum dsRNA og AU-ríkum svæðum [28,36,37]. Sýnt hefur verið fram á að LGP2 greinir fjölbreytt úrval af fjölbreyttum RNA. Hvorki fosfórunarstaða 50-endans né lengd RNA virðist hafa áhrif á greiningu og bindingu LGP2 [38,39]. RNA skynjun með PKR eða OAS fjölskyldupróteinum 1-3 er einnig þekkt fyrir að stuðla að veiruvarnarsvörun [9,10]. PKR þekkir dsRNA sameindir lengri en 30 bp á cap-óháðan hátt [40], en ssRNA og uppbyggðri 5'-PPP-RNA bindingu hefur verið lýst [41,42]. Binding er auðvelduð af tveimur samhliða RNA-bindandi lénum sem staðsett eru í N-enda helmingi þess, sem við RNA-bindingu hefja dimerization PKR og síðari kínasavirkjun [43]. OAS1-3 binst dsRNA [10,44–46]. Við bindingu dsRNA myndar OAS1-3 20 –50 fosfódíestertengd fágóadenýlöt, sem þjóna sem annar boðberi til að koma af stað tvískiptingu og síðan virkjun ríbónúkleasa (RNase) L og þar með klofnun RNA [10,47]. Kljúfið RNA brot þjóna til að magna veirueyðandi boð eins og þau skynjast af PRRs [9]. Viðbótarlína ónæmisvarnar er sýnd af NLR og ALR [1,6,48]. Við virkjun hefur verið sýnt fram á að sum NLR og ALR koma af stað samsetningu svokallaðra inflammasóma, fjölprótein ensímfléttna þar sem þau fást og bindast apoptosis-tengdum flekkalíkum próteinum sem innihalda CARD (ASC) lén til að miðla próteingreiningu virkjun caspasa. -1. Þetta gerir aftur kleift að þroska cýtókína eins og Interleukin 1 (IL-1) og IL-18 og stuðlar þannig að veirueyðandi ónæmissvörun. Meðal NLR hefur verið sýnt fram á að NLRP3 er virkjað af fjölmörgum fjölbreyttum RNA [8,49]. Hins vegar hefur ekki verið sýnt fram á bein samskipti við RNA. Í staðinn safnast NLRP3 saman með aukapróteinum, þar á meðal DExD/H-box RNA helicases eða TRIM ubiquitin ligases, sem sýnt hefur verið fram á að gera RNA-skynjun og í kjölfarið virkjun á inflammasome [8,49]. Öfugt við NLRP3 er AIM2 sem fulltrúi ALR virkjað af DNA [6,48,50].

Auk AIM2 virkar cGAS sem frumuskynjari DNA [5]. Full virkjun cGAS á sér stað við tengingu við lengri DNA sameindir. Þetta gerir ráð fyrir dimerization cGAS, forsenda fyrir fullri virkjun. Hins vegar hefur verið sýnt fram á að cGAS þekkir ýmsar DNA sameindir, þar á meðal dsDNA, ssDNA sem veitir aukabyggingar sem leiða til dsDNA, eða RNA-DNA blendingar (eins og td fengnar úr R-lykkjum). Við bindingu er boð útbreitt í gegnum cGAMP-miðlaða virkjun örvunar interferóngena (STING), sem leiðir til virkjunar á IRF3 [5]. Þannig er hægt að virkja cGAS með sjúkdómsvaldandi DNA en einnig með frumu DNA, til dæmis til að bregðast við frumubundnu DNA sem afleiðing af misskilningi litninga, smákjarna og DNA sem splundrast [51]. Fyrir utan þessi klassísku PRR hafa nokkrir viðbótarhýsilþættir verið auðkenndir sem þjóna sem skynjara fyrir erlendar kjarnsýrur, þar á meðal DExD/H box helicases, þríhliða mótíf fjölskyldu (TRIM) ubiquitin ligasa og vaxandi fjölda ýmissa viðbótar RNA bindandi próteina [12– 14,52,53]. Einnig hefur mjög ólík fjölskylda hreinsiviðtaka verið bendluð við meðfædd ónæmi og sýnt hefur verið fram á að sumir meðlimir bindast erlendum kjarnsýrum [54]. Fyrir sum þessara RNA-bindandi próteina hefur vinnupallavirkni verið bendluð [3,5,12]. Þeir skynja og binda erlent RNA og kynna það fyrir RLR og stuðla þannig að og magna veirueyðandi boð [3,5,12].

cistanche ávinningur fyrir karla styrkir ónæmiskerfið

Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur

【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3. PARP13—Synjari fyrir veiru-RNA

Eitt af þessum vinnupallapróteinum sem vísað er til hér að ofan, sem tekur þátt í meðfæddu ónæmissvörun, er sinkfingur veirueyðandi prótein (ZAP), einnig þekkt sem PARP13 (Mynd 1). Jafnvel þó að það hafi ekki hvatavirkni er það þekkt fyrir skilvirka veirueyðandi virkni [11]. PARP13 er til í fjórum mismunandi ísóformum, sem stafar af annarri splæsingu og pólýadenýleringu [11,16]. Tvö best rannsökuðu ísóformin eru PARP13.1 (ZAPL) og PARP13.2 (ZAPS), hið síðarnefnda skortir PARP-líka lénið [11]. Þó að PARP13.1 virðist vera formlega tjáð, þá er PARP13.2 framkallað við interferónmerki [55]. Lýst hefur verið milliverkun við 30 óþýdd svæði (30 UTR) interferónboðbera RNA (mRNA) fyrir PARP13.2, sem því er talið taka þátt í neikvæðri endurgjöf við IFN merkjum [55]. Athyglisvert var að PARP13.2 kom í ljós með RIG-I þegar það var örvað með 50 -PPP-tvíþátta RNA (dsRNA) og virðist gegna hlutverki við að stuðla að interferónframleiðslu [56]. Öll ísóform af PARP13 eru með RNA-bindandi léni (RBD) sem samanstendur af fjórum CH sinkfingur (ZnF) mótífum, en annað þeirra er þekkt fyrir vatnsfælna bindivasa með mikilli sækni í CpG-dinukleótíð [11,57]. Hin ZnFs sýna veika sækni í RNA af óþekktum röðum [11]. PARP13 er fær um að tvímerna og jafnvel hefur verið stungið upp á fjölmerun PARP13 á mark-RNA fyrir skilvirka vörn gegn sýkla [11]. Nýlega, alvarleg bráð öndunarfæraheilkenni kransæðaveiru tegund 2 (SARS-CoV-2) RNA interactome skjár greindi PARP13, sem og cofactor þess TRIM25, til að bindast beint við veiru RNA [58]. Eftir utanlegsbundin tjáningu PARP13.1 og PARP13.2 virtist PARP13.2 en ekki PARP13.1 hafa veirueyðandi áhrif, eins og sést af marktækri lækkun á SARS-CoV-2 próteini 12 (nsP12) sem ekki er uppbyggt. RNA magn, sem kóðar veiru RNA háða RNA pólýmerasa [58]. Aftur á móti tilkynntu Nchioua og félagar um minnkun á uppsöfnun SARS-CoV-2 RNA í fullri lengd aðeins í PARP13.1 yfirexp nákvæmnistilraunum [59]. Hins vegar, fyrir báðar ísóformin, sást lækkun á RNA-gildum SARS-CoV-2 byggingargadda- og núkleókapsíðpróteins [59]. Mismunur á frumustaðsetningu gæti skýrt þessar niðurstöður, þar sem PARP13.2 hefur dreifða umfrymisdreifingu, en PARP13.1 getur verið S-farnesýlerað, sem staðsetur það í endólýsu eða endoplasmic reticulum (ER) [11]. SARS-CoV-2 myndar ER-afleiddar tvíhimnublöðrur til afritunar [60]. Reyndar var síðar sýnt fram á að S-farnesýleringu á PARP13.1 er þörf fyrir SARS-CoV-2 dempun [61]. Veirueyðandi virkni hefur einnig verið lýst gegn inflúensu A veiru (IAV). Þó PARP13.1 virðist stýra tjáningu veirupróteina, hefur PARP13.2 verið lýst til að miða beint við IAV RNA [11,62]. Liu og félagar greindu frá því að PARP13.1 ýti undir fjöl-ADP-ríbósýleringu (PARylering) IAV pólýmerasapróteina, sem leiðir til síðari ubiquitination og niðurbrots þeirra [62].

Hins vegar, þar sem PARP13 hefur enga tilkynnta hvatavirkni, þarf annað ADP-ríbósýlerandi prótein að taka þátt í þessu ferli. Styttra ísóformið, PARP13.2, er fær um að bindast IAV basic RNA pólýmerasa 2 (PB2) mRNA og leiðir til niðurbrots þess auk þess að koma í veg fyrir þýðingu þess [63]. Þessu ferli er brugðist við með prótein 1 (NS1) sem ekki er uppbyggt í IAV, sem reyndist koma í veg fyrir bindingu veiru RNA með PARP13.2 [63]. Athyglisvert er að NS1 mRNA virðist einnig vera óbreytt af PARP13.2 [63]. Hugsanlega mætti ​​rekja þetta til aukabygginga innan NS1 RNA, sem sýnt hefur verið fram á að myndar hárnælur sem leiða til þess að stórir hlutar þessa RNA eru tvístrengdir [64]. Önnur ættkvísl veira sem takmarkast af PARP13 eru alfavírusar eins og Sindbis veiran, sem PARP13.1 miðar við í streitukornum (SGs) [55]. Nýlega fundu mismunandi hópar í kristöllunartilraunum að WWE2 vasinn af PARP13 er fær um að bindast ADP-ríbósa (ADPr)-hluta fjöl-ADP-ríbósa (PAR) keðja [65,66]. Xue og félagar staðfestu einnig þessar niðurstöður in vitro og sýndu mikilvægu hlutverki tveggja amínósýra í WWE2 léninu, W611 og Q668, fyrir þessa bindingu. Ennfremur sýndu þeir fram á að ZnF5, WWE1 og WWE2 af PARP13 sameinast og mynda lén sem þeir kölluðu miðlægt lén (CD) og að þessi CD binst PAR í frumum. Langt ísóform PARP13, PARP13.1, var einnig sýnt fram á að binda PAR í frumum, þó ekki eins skilvirkt og einangraða CD [66]. Þessi binding gegnir mikilvægu hlutverki í streitukornum (SGs), þar sem PAR binding er forsenda fyrir PARP13-CD og PARP13.1 endurstaðsetningu [66]. Að auki fannst stökkbreytingarskerðing á PARP13.1 bindingu við PAR draga úr veirueyðandi virkni þess [66]. Staðsetningu til streitukorna hefur einnig verið lýst fyrir PARP13.2, sem er í auknum mæli PARýlerað við streitu [67]. Þannig leyfa streitukorn (SGs) uppsöfnun RNA, PAR og PARP13 [66,68]. Það þarf að takast á við hvort þyrping stuðli að veirueyðandi virkni PARP13, þ.e. að stuðla að niðurbroti RNA eða hindra þýðingu. Þess má geta að svipað og PARP13 hefur verið sýnt fram á að viðbótar PARP prótein tengist SGs, sem bendir til samstilltar aðgerða eða samverkandi hlutverks PARPs í SG myndun og/eða virkni. Bendir í svipaða átt er niðurstaðan að PARP13, þó að það skorti hvatavirkni sjálft, er ADP-ríbósýlerað og verður því að hafa náið samband við önnur PARP ensím [67]. Þessi ADP-ríbósýlering getur stjórnað PARP13 virkni eins og td eins og sýnt er fyrir PARP7, sem MARylerar cystein leifar í ZnFs, og truflar þar með getu PARP13 til að hafa samskipti við RNA [16]. Við búumst við mörgum viðbótarsamskiptum milli PARP próteina sem og annarra PRR og downstream effectors. Þannig eru spennandi spurningar á sviði meðfæddrar ónæmisvarnar hvernig PARP sameinast fyrir skilvirka viðurkenningu á kjarnsýrum og varnir gegn sýkla.

4. IFN-stýrður undirflokkur PARP

4.1. PARP fjölskyldan

Byggt á lénsskipulagi og burðargreiningu er PARP13 úthlutað til fjölskyldu ADP-ríbósýltransferasa barnaveiki eiturefnalíkra (ARTDs), sem alls nær yfir 17 meðlimi [69-71]. Þeir deila allir mjög varðveittu ART léni, sem að undanskildum PARP13 gerir þessum próteinum kleift að hvata ADP-ríbósýleringu. ADP-ríbósýlering er afturkræf posttranslational modification (PTM), sem einkennist af því að einn eða fleiri ADP-ríbósa hlutar eru bætt við hvarfefni [70]. Byggt að hluta til á amínósýrusamsetningu hvataþríóðunnar geta einstök ensím annað hvort hvatt PARýleringu (PARP1, PARP2, TNKS1 og TNKS2) eða MARylering (PARP3, PARP4, PARP7-PARP12, PARP14-PARP16 ) [70,72]. Til að gera það, neyta þeir nikótínamíð adeníndínúkleótíðs (NAD+) sem cofactor og flytja ADP-ríbósa, annað hvort einn hluta (MARylation) eða í endurteknu ferli (PARylation) margar einingar með losun nikótínamíðs [70]. PARP13 er eini fjölskyldumeðlimurinn sem skortir ADP-ríbósýlerunarvirkni vegna vanhæfni þess til að binda NAD+ á réttan hátt [73]. Hér á eftir munum við einbeita okkur að interferónsvörun PARPs (PARP9-15; mynd 1) [16], MARylering og (hugsanlega) kjarnsýruskynjunargetu þessa undirhóps PARPs.

4.2. Reglugerð og útbreiðsla MARylation

Eins og önnur PTM þarf að lesa MARylering og dreifa merkinu. Stórlén 2 og 3 í PARP14 hafa verið auðkennd sem lesendur MARylering [70,74,75]. Ennfremur sýnir MARylation fullkomlega afturkræfan PTM sem virkjað er af vatnsrofsvirkni sem sum stórlén búa yfir [70]. Cellular strokleður af MARylation innihalda MacroD1, MacroD2 og TARG1. De-MARylation er virkjuð með virka stórléni þeirra [70]. Stórlénsfellingin er mjög varðveitt meðal allra tegunda lífsins og er einnig innbyggt í prótein sem ekki eru uppbyggjandi af nokkrum einþátta ((+)ss) RNA veirum með jákvæðum skilningi [16,76,77]. Örvun MARylerandi PARPs af meðfædda IFN kerfinu ásamt getu nokkurra veiru stórléna til að snúa MARylering til baka gefur til kynna veirueyðandi hlutverk PARPs sem IFN framkalla. Ennfremur hefur verið sýnt fram á að PARPs hafa þróast undir sterku jákvæðu vali, sem að auki bendir á virkni í meðfæddu ónæmi [78,79]. Hins vegar er innsýn í aðferðir og nákvæma virkni IFN-framkallanlegra PARPs enn fátækleg. Einn möguleiki á því að IFN-framkallanleg PARP gæti stuðlað að veirueyðandi svörun er með því að þekkja framandi kjarnsýrur. Eins og áður hefur verið lýst geta millistykki eins og DExD/H box helicases eða PARP13 þjónað sem vinnupallar sem koma kjarnsýrum og áhrifapróteinum í nálægð. Á sama hátt gætu IFN-svarandi PARPs virkað sem vinnupallar og þar með aðstoðað við RNA-þekkingu af einum af klassísku PRR. Ofan á það gæti MARyleringarvirkni þeirra bætt við öðru stigi reglugerðar til að fínstilla meðfædda ónæmissvörunina. Það eru vísbendingar um að tilvist veiru-RNA gæti kallað fram MARyleringarvirkni þessara ensíma [80,81]. Með því að halda því fram að RNA-binding ákvarði hvatavirkni, gæti það einnig gert kleift að beina hvatavirkni til mismunandi hvarfefna. Þetta gætu verið bæði veiru- og hýsilþættir. Þar að auki gæti breytt sérhæfni einnig haft áhrif á próteinstöðugleika, til dæmis með því að draga úr sjálfvirkri breytingu, og þar með veitt stöðugleika ákveðinna PARP ensíma [82]. Að auki gæti veiru-RNA táknað hvarfefni fyrir MARylering, þar sem RNA hefur verið auðkennt að vera MARýlerað bæði in vitro og í frumum [83,84].

4.3. Lénsskipulag IFN-stýrðra PARPs

Athygli vekur að IFN-svarandi PARPs sýna öll lén og mótíf sem hugsanlega tengjast kjarnsýrubindingu (Mynd 1).

Mynd 1. Lénsarkitektúr IFN-viðbragða PARPs. Allir IFN-svarandi PARP fjölskyldumeðlimir innihalda varðveitta ADP-ríbósýltransferasa (ART) lénið í C-endanum. Fyrir utan PARP13 hefur ART lén hinna PARP MARyleringarvirkni [72,73]. PARP9, PARP14 og PARP15 innihalda stórléns (MD) endurtekningar, annaðhvort 2 eins og í tilfelli PARP9 og PARP15. Mynd 1. Lénsarkitektúr IFN-svarandi PARPs. Allir IFN-svarandi PARP fjölskyldumeðlimir innihalda varðveitta ADP-ríbósýltransferasa (ART) lénið í C-endanum. Fyrir utan PARP13 hefur ART lén hinna PARP MARyleringarvirkni [72,73]. PARP9, PARP14 og PARP15 innihalda makróléns (MD) endurtekningar, annað hvort 2 eins og í tilfelli PARP9 og PARP15, eða þrjár eins og sést fyrir PARP14. Auk stórlénanna þriggja er PARP14 einnig búið tveimur RNA-þekkingarmótífum (RRM) á N-enda þess, sem vitað er að miðla RNA-bindingu. Á sama hátt ber PARP10 tvo RRM á N-enda. PARP11-PARP14 hefur eina (PARP11, PARP14) eða tvær WWE (PARP12, PARP13) einingar, þekkt fyrir að auðvelda fjöl-ADP-ríbósabindingu. N-endalega PARP12 og PARP13 innihalda bæði Winged-Helix-like (WH-l) DNA-bindandi lén á eftir fimm sinkfingurmótífum (ZF), sem vitað er að miðla bindingu við kjarnsýrur. PARP10 er einstakt þar sem það er eini fjölskyldumeðlimurinn sem er búinn ubiquitin-víxlverkunarmótífum (UIMs), þar af þremur í C-enda helmingnum sínum (Created with BioRender.com).

PARP12 líkist heildar lénsuppbyggingu PARP13 og er á sama hátt búinn nokkrum ZnF. Þessum sviðum er vel lýst sem kjarnsýrubindandi einingar, meðal annarra aðgerða, og sem slík taka víðtækt þátt í samskiptum hýsils og sýkla [85]. Þetta vekur upp spurningar um hvaða aðgerð(ir) er hægt að úthluta ZnFs í PARP12 og hvort þau séu flækt í RNA-skynjun. Það eru að safnast saman vísbendingar um að stórlén tákni viðbótar kjarnsýrubindandi mát. Nýlega hefur verið sýnt fram á að PARP9 binst veiru-RNA sem miðlað er af fyrsta stórléni þess [15]. Sýnt hefur verið fram á getu til að bindast RNA fyrir TARG1 [86]. Stórlénið sem bindingareining fyrir kjarnsýrur hefur einnig verið staðfest út frá niðurstöðum með sumum veirumakrólénum (MDs). Sýnt hefur verið fram á að vMD Chikungunya veiru (CHIKV) eða Venesúela heilabólguveiru (VEEV) bindur ssRNA [87], en sýnt hefur verið fram á að annað og þriðja vMD (SARS einstakt lén, SUD) SARS-Coronavirus bindist G-fjórflúxum. [88,89]. Að auki PARP9, PARP14 og PARP15 tilheyra PARP sem innihalda IFN örvað stórlén. Þó að PARP14 macro2 og macro3 sem og PARP15 macro2 hafi verið auðkennd til að bindast MAR [75,90], er virkni fyrsta stórlénsins innan beggja próteina enn ómöguleg. Samt sem áður, miðað við raðsamanburð, eru þau phylogenetically nær skyld vatnsrofs stórlénunum sem kóðuð eru af ssRNA veirum, sem gerir þeim kannski kleift að setja fram hæfileika í RNA bindingu líka (Mynd 2). Til viðbótar við stórlénin sýnir PARP14 tvö RNA-þekkingarmót (RRM) nálægt N-endanum, sem eru aðskilin með innri röskuðu svæði (IDR, samkvæmt amínósýruröðgreiningu með PONDR) frá öðrum starfrænum sviðum þess. Þetta á einnig við um PARP10 (greining eftir PONDR) (mynd 1). RRMs en einnig IDRs hver fyrir sig eða í samvinnu geta miðlað RNA-bindingu [91-93]. Almennt, mörg RRM vinna saman og auðvelda þar með rétta RNA bindingu og veita RNA sérhæfni [94]. Það mun vera áhugavert að meta kjarnsýrubindingarmáta þessa undirmengi PARP. Finna þessi lén örugglega erlendar kjarnsýrur til að stuðla að öflugri veirueyðandi svörun?

Figure 2. Phylogenetic tree of humans and some selected viral macrodomains. Amino acid sequences (>sp|O75367|184-370_MacroH2A1.1; >sp|Q9P0M6|184-370_MacroH2A1.2; >sp|Q9P0M6|184 -370_MacroH2A2; >sp|Q86WJ1|704-897_ALC1; >sp|Q9Y530|2-152_TARG; >sp|Q8IXQ6|107- 296_PARP9-macro1; >sp|Q8IXQ6|306-487_PARP9-macro2; >sp|Q460N5|791-978_PARP14- macro1; >sp|Q460N5|1003-1190_PARP14-macro2; >sp|Q460N5|1216-1387_PARP14-macro3; >sp|Q460N3|78-267_PARP15-macro1; >sp|Q460N3|293-464_PARP15-macro2; >sp|Q9BQ69|141- 322_MacroD1; >sp|A1Z1Q3|59-240_MacroD2; >sp|Q9NXN4|43-223_GDAP2; >sp|P36328|1330- 1489_VEEV-macro; >sp|Q8JUX6|1334-1493_CHIKV-macro; >sp|Q8QZ73|1335-1493_MAYVmacro; >sp|P0DTD1|1025-1194_SARSCoV2-macro1; >sp|P0DTD1|1231-1359_SARSCoV2- macro2; >sp|P0DTD1|1367-1494_SARSCoV-macro3; >sp|Q9WC28|775-921_HEV-macro; >sp|K9N7C7|1110-1276_MERS-macro1; >sp|K9N7C7|1278-1404_MERS-macro2) voru greind með CLUSTAL 2.1 og fylgjendatrésskránni hlaðið upp á iTOL 6.6 til að búa til þetta fæðubótartré [95].

4.4. IFN-stýrðir PARP sem hýsiltakmörkunarþættir

Eins og áður hefur komið fram hefur PARP12 svipaða lénsskipulag og PARP13 en ART lénið sýnir ensímvirkni [16] (Mynd 1). Þó að PARP13 sé þegar þekkt fyrir hlutverk sitt sem PRR í meðfæddu ónæmissvörun, gæti svipaða virkni verið sett fyrir PARP12 [11,96]. Hins vegar hefur PARP12 RNA binding ekki verið staðfest hingað til með tilraunum, en það eru vísbendingar um að PARP12 hafi verið ráðinn til SGs [67,97,98]. SG eru þéttiefni auðguð á mRNA vegna streituháðra þýðingakomplexa og PAR [67,99]. Staðsetning PARP12 við þessi þéttiefni er háð ZnFs og WWE lénum þess, sem bendir til þess að hæfileikinn til að binda bæði RNA og PAR veki PARP12 til að staðsetja sig í SGs [97,98]. Athygli vekur að eins og RNA-binding hefur PAR-binding af WWE léni PARP12 ekki verið staðfest með tilraunum. Virka hlutverk PARP12 í SG líffræðikornum hefur enn ekki fundist, en þar sem fjallað er um SGs sem fyrstu viðbrögð við veirusýkingum, gæti stjórnun og/eða mótun þessara þéttiefna verið ein leið til veirueyðandi verkunar PARP12 [100 ]. Það er rétt að benda á að auk PARP13 og PARP12 hafa PARP14 og PARP15 einnig verið auðkennd sem SG prótein, að minnsta kosti þegar þau eru oftjáð [67]. Það verður áhugavert að greina hvort PARP12, hliðstætt PARP13, stjórnar RNA-veltu og/eða þýðingu og hvort þetta sé bundið við veiru-RNA eða gæti einnig skipt máli fyrir hýsil-mRNA í sýktum og þar með stressuðum frumum. Viðbótarlína sönnunargagna fyrir PARP12 sem RNA-bindandi prótein er dregin úr nýlegum SARS-CoV-2 rannsóknum. Greining á hýsilþáttum sem hafa víxlverkun við SARS-CoV-2 RNA erfðamengi leiddi í ljós að PARP12 og PARP13 voru víxlverkandi prótein [58,101].

Reyndar hefur PARP12 verið skilgreint sem takmarkandi þáttur fyrir suma vírusa [81,102,103]. Einn hugsanlegur gangur sem verið er að ræða um er að takmarka afritun alfaveiru með mótun frumuþýðingar [102]. Við VEEV sýkingu virðist PARP12 vera flókið með ríbósómum og nokkrum próteinum sem vitað er að gegna hlutverki í þýðingu [102]. Þetta gæti einnig veitt tengingu við SG líffræði og/eða mótun þessara þéttiefna þar sem þau eru auðguð í stöðvuðum þýðingarfléttum [100]. Að auki takmarkar PARP12 afritun Zika veiru (ZIKV) í raun við samskipti við PARP11 í gegnum WWE lén þeirra [104,105]. Hér er takmarkandi áhrifum miðlað með því að stuðla að PARýleringu á veiru próteinum sem ekki eru uppbyggjandi NS1 og NS3 sem miða að þeim fyrir niðurbrot próteasóma [104,105]. Þetta líkist verkunarmátanum sem sýndur er fyrir PARP13.1 með tilliti til IAV próteina sem eru grunnuð með PAR fyrir niðurbrot próteasóma [62]. Aftur, væntanlega taka önnur PARP ensím einnig þátt í þessu ferli, þar sem PARýlering er hvorki hvötuð af PARP12 né PARP11 [72]. PARP11 hefur verið auðkennt sem eftirlitsaðili IFN merkja. Sýnt hefur verið fram á að það hvetur MARylering á -TrcP, ubiquitin E3 lígasa. Þetta leiðir til þess að IFN / viðtakans 1 (IFNAR1) er umsvifalaust í kjölfarið, sem gefur til kynna endurgjöf stjórna IFN merkjasendingum með PARP11 [106]. PARP9, ásamt PARP14 og PARP15, er einn af PARP sem innihalda stórlén [16] (Mynd 1). Hins vegar, til þessa, hefur það ekki verið að fullu útskýrt fyrir PARP9, hvort það hefur ADP-ríbósýlerandi virkni eða ekki [16]. PARP9 makrólénin hafa verið auðkennd til að binda PAR sem gerir PARP9 kleift að búa við PARýlerandi ensímið PARP1 við DNA skemmdir [107,108]. Ennfremur hefur verið rætt um veirueyðandi hlutverk PARP9. Í dendritic frumum, inflúensa A, mínus-strengur RNA veira, örvar tjáningu PARP9 [15]. Ennfremur greindu Xing og félagar frá verndandi áhrifum PARP9 gegn mínus-sense RNA veiru blöðrumunnbólguveiru og dsRNA reovirus sýkingu í músum, en þessi áhrif eiga sér ekki stað með DNA-veiru Herpes simplex veiru tegund 1 (HSV-1 ) [15]. Þeir fundu að fyrsta stórlén PARP9 væri nauðsynlegt fyrir bindingu veiru dsRNA á bilinu 1100 basapör (bp) til 1400 bp (tafla 1). Ennfremur, PARP9 stuðlar verulega að gerð I IFN framleiðslu með því að virkja fosfóínósíð-3-kínasa/prótein kínasa B (PI3K/AKT) boðleiðina [15]. Fyrir marga ferla myndar PARP9 hins vegar heterodimer með E3 ubiquitin ligasa eyðir E3 ubiquitin ligasa L (DTX3L). Saman gegna þeir hlutverki í viðgerð á DNA skemmdum og vörn gegn veirum [15,108]. DTX3L/PARP9 heterodimer er fær um að sértækt MARylera ubiquitin [108]. Höfundarnir benda til þess að þessi breyting sé háð hvatavirkni PARP9 [108]. Russo og félagar komust að því að DTX3L/PARP9 heteródímerinn gegnir aðalhlutverki í ADP-ríbósýleringu sem framkallast við framleiðslu ISGs. Þetta virðist vera óháð PARP9 virkni sjálfri, sem bendir til hugsanlegrar víxlunar við önnur MARylerandi PARP eða samstillt verkun þessara próteina. Aukningin á heildarmarýleringu er snúið við með hýdrólasavirkni SARS-CoV-2 nsP3 stórléns1 [109.110]. Árið 2016 fundu Iwata og félagar að merkjabreytir og virkjari umritunar 1 (STAT1) og STAT6 væru ADP-ríbósýleraðir in vitro með PARP14, ferli sem er bælt af PARP9. Þeir fullyrtu ennfremur að STAT1 fosfórun væri hindruð með PARP14 miðlaðri STAT1 ADP-ríbósýleringu [111]. Að auki sást bólgueyðandi hlutverk PARP14 í átfrumum, sem stuðlar að interleukin (IL)-4 svörun og bælir svörun af völdum IFN, [111]. Þrátt fyrir að þessi vinna hafi hlotið harða gagnrýni [112] hefur að minnsta kosti PARP9-PARP14 víxlverkunin verið staðfest í sam-ónæmisútfellingartilraunum annarra hópa [113]. Grunewald og félagar benda til þess að PARP14 geti stjórnað IFN svörun bæði, háð ADP-ríbósýleringu, en einnig óháð hvatavirkni þess [114]. Ennfremur sáu þeir aukna veiruafritun músa lifrarbólguveiru (MHV) í Parp14 hömlun og knýjandi tilraunum, sem bendir til veirueyðandi getu PARP14 [114]. Í veiru krosstengingu og fastfasa hreinsun (VIR-CLASP) tilraunum fyrir Chikungunya vírusinn (CHIKV), voru PARP14 og PARP9 auðkennd sem CHIKV-RNA milliverkanir [115]. Skimun fyrir víxlverkum IAV erfðamengisins, hins vegar, leiddi ekki í ljós víxlverkun neins af ein-ARTDs [115]. PARP14 hefur þrjú stórlén og greint hefur verið frá því að macro2 og macro3 bindist MARyleruðu PARP10 en virðast skorta hýdrólasavirkni og eru því taldir lesendur MARyleringar [75]. Athyglisvert er að PARP14 stórléninu1 hefur verið lýst þannig að það líkist, að minnsta kosti á raðstigi, SARS-CoV-2 stórléninu (Mynd 2) [116,117]. PARP14 er stærst PARP ensímanna og hefur RNA-þekkingarmótíf (RRM) á N-endanum, fylgt eftir af löngu innra röskuðu svæði, en virkni þess er enn óþekkt [118]. PARP14 binst 3'UTR vefþáttar mRNA í samvirkni við tristetraprolin (TTP) við örvun á fitufjölsykru (LPS) (tafla 1) [119]. Hins vegar á eftir að ákvarða hvaða lén af PARP14 taka þátt í þessari víxlverkun eða hvort PARP14-miðlað ADP-ríbósýlering stuðlar að þessari víxlverkun [119]. Riley og félagar hafa einnig greint frá kjarnsýrubindingu PARP14, sem fundu tvö hugsanleg DNA mótíf sem PARP14 þekkir (tafla 1). Þessi mótíf eru til staðar á frumkvöðlasvæði interleukin-4 (Il-4) og Il-5 og PARP14 virðist hafa hlutverk í tjáningu T-hjálpar tegundar 2 (Th2) frumuefna [ 120]. Þetta er enn frekar stutt af niðurstöðum um hlutverk PARP14 í ofnæmisviðbrögðum í músum [121]. PARP14 reyndist staðbundið aðallega í umfrymi og færist yfir í kjarnann við LPS meðferð [113]. Það virðist einnig taka þátt í flutningi annarra próteina til kjarnans, sérstaklega þeirra sem eru IFN framkallanleg [113]. PARP10 er mjög tjáð í blóðmyndandi frumum, sem styður starfhæft hlutverk í meðfæddu ónæmi [122]. Eins og PARP12 hefur verið sýnt fram á að PARP10 er takmarkandi fyrir veiruafritun [81,102,103]. Atasheva og félagar sýndu að tjáning PARP10 frá öðrum undirerfðafræðilegum hvata innan VEEV erfðamengisins leiðir til þýðingarhömlunar [102]. Hins vegar er enn opið hvernig PARP10 truflar þýðingar. Að sama skapi er óljóst hvort þessi mögulega mótun þýðinga leiði til veirueyðandi virkni þess.

Tafla 1. Yfirlit yfir RNA-bindingaraðferðir klassískra PRRs og IFN-stýrðra PARPs.

Nýlega hefur prótein sem ekki er uppbyggt (nsP) 2 úr CHIKV verið skilgreint sem PARP10 hvarfefni. MARylering dregur úr próteinlýsuvirkni nsP2, sem er nauðsynlegt fyrir eftirmyndun [81]. CHIKV nsPs eru þýdd sem fjölprótein sem þarf að vinna í einstaka nsPs, sem síðan mynda starfræna afritunarkomplex [123]. Þannig gæti veirueyðandi virkni PARP10 verið miðlað að minnsta kosti að hluta til með breytingu og stjórnun veirupróteina. Athyglisvert er að MARylering á CHIKV-nsP2 sást aðeins þegar líkt var eftir veirusýkingu með flutningi á in vitro umrituðu RNA eftirmynd. Samtjáning GFP-nsP2 og PARP10 sem byggir á plasmíði var ekki nægjanleg til að framkalla MARylering [81]. Svipaðar niðurstöður sáust við rannsókn á ADP-ríbósýleringu í tengslum við sýkingu með lifrarbólguveiru músa (MHV), kórónavírus. Núkleocapsíð (N) próteinið í MHV reyndist aðeins ADP-ríbósýlerað við MHV sýkingu og mistókst að breyta þegar það var tjáð utanaðkomandi í frumum [80]. Þessar niðurstöður ýta undir vangaveltur. Er tilvist veiru-RNA nauðsynleg fyrir fulla virkjun PARP10 sem og annarra PARPs? N-endalega PARP10 býr yfir tveimur RRM nálægt N-endanum. Þessu fylgir innri röskun, glýsínrík lén (mynd 1). Kanna þarf hvort þetta gerir kjarnsýrubindingu kleift að takast á við spurninguna um hvort PARP10 gæti virkað sem PRR. Eins og bent er á hér að ofan hefur RNA verið skilgreint sem hvarfefni fyrir MARylering [83,84,124,125]. Einangruðu hvatasvæðin í PARP10 sem og PARP15 eru fær um að MARylera endanlegt 50 fosfat ssRNA in vitro. Hins vegar tókst afbrigði þessara próteina í fullri lengd ekki að gera það in vitro [83,84]. ADP-ríbósýltransferasinn sem er auðkenndur fyrir MARylate RNA sem prótein í fullri lengd in vitro og í frumum, er TRPT-1. Sýnt hefur verið fram á að MARýlering á 50 -P-RNA kemur í veg fyrir þýðingu [84].

4.5. Sjónarhorn á IFN-stýrða PARP sem skynjara á veiru RNA

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

Hvað er hægt að draga af þessum niðurstöðum? Alveg greinilega taka PARP þátt í veiruvarnarvörn. Það eru vaxandi vísbendingar um að tengja þennan undirhóp IFN-svarandi PARP ensíma við meðfædd ónæmi, eins og dregið er saman í nýlegum umsögnum [16,109,118]. Hins vegar þar sem þetta er nokkuð vaxandi og ört vaxandi rannsóknarsvið, þá eru nægar opnar spurningar sem þarf að svara og svara. Fyrir utan örvun með IFN, skiljum við varla hvernig tjáningu þessara PARP gena og virkni kóðuðu próteina er stjórnað. Hvernig er hvatavirkni þeirra stjórnað? Er þörf á nákvæmri reglugerð um MAR-virkni? Hvernig er velta þessara próteina náð? Hver eru hlutverk hinna fjölbreyttu próteinsviða sem þessi PARP prótein eru búin? Er víxlræðing á milli þessara mismunandi léna og, þegar það nær yfir þetta, veita þau virkni aðskilin frá MAR-virkni? Ennfremur, hvernig sameinast einstök ensím til að stuðla að því að koma á öflugri veirueyðandi svörun? Hvað eru hvarfefnissameindir (prótein eða kjarnsýrur) til að fínstilla ónæmissvörun við einum eða öðrum sýkla? Hvernig er sérhæfni náð? Í þessum síðasta kafla viljum við velta fyrir okkur mögulegum svörum við þessum spurningum. Byggt á lénsskipulagi þeirra (Mynd 1), getum við getið okkur til um að þessi undirmengi PARPs hafi samskipti við framandi en hugsanlega einnig frumukjarnsýrur. Veiru-RNA sýna mikið af aukabyggingum, sem ásamt röð og/eða breytingu á RNA gæti gert kleift að þekkja og bindast [126,127]. Þessar flóknu aukabyggingar, sem eru að mestu leyti staðsettar í 5'UTR og 3'UTR veiru-RNAs, verja þá frá viðurkenningu margra ssRNA skynjara [128]. Að auki hafa vírusar þróað mismunandi aðferðir, svo sem að ræna hettu (stela hettunni af hýsils mRNA) eða eftirlíkingu af hettu til að komast hjá viðurkenningu klassískra PRRs [129]. Þannig má hugsa sér að PARP, eins og PARP9, komi við sögu (mynd 3). Með því að binda RNA gætu þeir aðstoðað við virkjun klassískra PRRs, eins og sýnt hefur verið fram á fyrir PARP13 ásamt RIG-I [11].

Mynd 3. IFN-stýrðir PARP sem skynjarar erlendra RNA og hugsanlegar afleiðingar þessarar víxlverkunar.

Bein tenging við bólgueyðandi virkjun hefur ekki verið skýrð enn, en NLRP3, sem er virkjað á breitt svið RNA, treystir að fullu á aukapróteinum, þar sem það hefur enga innri RNA-bindingargetu [49]. Í slíkum tilfellum gætu PARP komið við sögu til að skynja kjarnsýrur og þar af leiðandi bindast og miðla PRR virkjun. Þetta gæti verið stjórnað af MARylation. Reyndar hefur þegar verið sýnt fram á ADP-ríbósýleringu NLRP3. PARýlering með PARP1 stuðlar að virkjun þess og síðari bólgueyðandi samsetningu [130]. Sýnt hefur verið fram á að frekari MARylering á NLRP3 með bakteríueiturefnum stuðlar að bólgueyðingu [131]. Það verður áhugavert að prófa hvort IFN-stýrð PARP gæti brúað RNA-skynjun og bólgueyðandi virkjun og hvort þetta sé óháð MARylering. RNA-binding gæti hrundið af stað virkjun PARP ensíma og stuðlað að sérhæfni, eins og bent er á niðurstöður með CHIKV-nsP2 eða N-prótein MHV (Mynd 3) [80,81]. Í þessum rannsóknum var aðeins hægt að sjá breytingu á veirupróteinum eftir sýkingu og þar með tilvist veiru-RNA. Hugmyndin um kjarnsýruháða ensímvirkjun hefur lengi verið þekkt fyrir PARP1, sem er að fullu virkjað aðeins við tilvist klippts DNA vegna víxlunar milli ZnF III og ART lénsins [132]. Slík lénsvíxlun er líka vel ímynduð fyrir IFN-stýrða PARP. Önnur virkjunarmáti, þó mjög íhugandi eins og er, gæti verið sambærileg við hvernig RIG-I er virkjað [25]. RRM og langa innri röskun glýsínrík svæði sem eru til staðar í PARP10 og PARP14 gætu stuðlað að óvirkri sköpulag, sem opnast þegar próteinin hafa samskipti við RNA (Mynd 3). Slík opnari lögun gæti þá leyft hvatavirkni og/eða greiningu á hvarfefnum. Þess vegna verður áhugavert að skýra hvort slíkar milliverkanir innan sameinda eiga sér stað og hvernig þeim er stjórnað. Ennfremur hefur lauslæti PARP ensíma verið rædd nýlega [133]. Lauslæti gæti verið sigrast á með þáttum. Til dæmis, HPF-1 beinir PARP1 virkni í átt að breytingu á seríni og DTX3L hefur verið rætt til að veita PARP9 hvatavirkni [108,134]. Áhugaverð hugmynd er sú að auk próteina sem virka sem meðþættir gæti RNA einnig miðlað sérhæfni og þar með breytt hugsanlegri efnisskrá hvarfefna (Mynd 3). Ef þú hugsar þetta frekar gæti RNA-binding einnig leitt til sértækrar undirlagsbreytingar í stað sjálfvirkrar breytingar. Ennfremur var sýnt fram á að hömlun á hvatavirkni sumra PARPs eykur stöðugleika þeirra, sem gefur til kynna að sjálfvirk breyting vekur niðurbrot próteasóma [82]. Þannig gæti RNA-binding þessara PARPs dregið úr sjálfvirkri breytingu vegna breytinga á sérhæfingu hvarfefnis og stuðlað þannig að stöðugleika IFN-viðbragða PARPs. Þessi aukning á próteini gæti verið mikilvæg til að auka getu frumunnar til að þekkja kjarnsýrur sjúkdómsvalda. Þar að auki, þegar sýkingarálagið er leyst og erlent RNA er útrýmt úr frumunum, myndu PARP skipta aftur yfir í sjálfvirka breytingu, sem stuðlar að niðurbroti þeirra. Þannig myndi slík atburðarás upphaflega auka og í kjölfarið taka þátt í tímanlegri slökkva á meðfæddu ónæmissvörun, þannig að koma í veg fyrir eituráhrif vegna þess að ofskot ónæmis. RNA-bindingargeta PPARP ensíma gæti truflað veiruþýðingu. Alfavírusar, til dæmis, innihalda hátt CpG innihald og eru því þekktir og miðaðir af PARP13 [129]. Sýnt hefur verið fram á að PARP13 hafi víxlverkun við heilkjörnungaþýðingar upphafsstuðli 4G (eIF-4G) og eIF-4A [129]. PARP sem tengist makrólénum gætu truflað SARS-CoV-2 RNA þýðingu. SARS-CoV-2 nsP3 staðsetur sig í ER-afleiddar tvíhimnublöðrur [60]. Sýnt hefur verið fram á að SUD nsP3, sem samanstendur af tveimur veiru makrólénum og léninu á undan ubiquitin-like 2 (Ubl2) og papain-like próteasa 2 (PL2pro) (DPUP), hefur víxlverkun við ríbósóm og pólýadenýlatbindandi prótein víxlverkandi prótein 1 ( PAIP1) [128]. Þessi samskipti eru talin skipta sköpum fyrir veiruþýðingu. Ennfremur er vitað að stórlénin í SUD geta bundið G-quadruplexes og, ef um macro3 er að ræða, líklega poly-A [128]. Binding veiru-RNA við nsP3 SUD stórlénin gæti einnig varið þau frá auðkenningu mannlegra stórléna. Hins vegar er þessi forsenda enn frekar óljós, þar sem ekki hefur enn verið sýnt fram á að veiru-RNA binst CoV-2 SUD MDs, né að MD-menn úr mönnum myndu geta tengst veiru-RNA hér. Að öðrum kosti gætu veiru-makróléin tengst hýsil-mRNA og hindrað þýðingu þeirra ásamt nsP1 [128]. Hins vegar, í báðum tilfellum, er einnig áhugavert að taka eftir nálægð veiru macro1 aðliggjandi N-enda við SUD. Macro1 hefur hýdrólasavirkni, sem bendir til þess að PARP eða ADP-ríbósýlering eigi þátt í að draga úr veirum með því að trufla þýðingu þeirra [135]. Veiru-RNA sjálft gæti verið hvarfefni (mynd 3). In vitro rannsóknir náðu ekki að sýna MARylering með PARP10 eða PARP15 í fullri lengd [84]. Hins vegar, miðað við gervi eðli 5'-P-RNA-teygjunnar sem notuð er í þessum in vitro tilraunum, er ekki hægt að útiloka breytingu á RNA með PARP ensímum. Aftur, byggingar- og/eða raðmyndir RNA gætu verið mikilvægar fyrir bindingu og til að breyta virkni og/eða sérhæfni MARyleringar, þættir sem þarf að útskýra með framtíðarrannsóknum. Samspil og samvinna PARP gæti einnig verið miðlað af RNA. Nokkrar af þessum PARP, að minnsta kosti þegar þær eru oftjáðar, virðast mynda þéttiefni í frumum [136]. RNA gegnir mikilvægu hlutverki sem vinnupallur í mörgum þéttum. MARylering gæti auk RNA gert kleift að ráða þessa PARP í slík þéttiefni. Byggt á rannsóknum með TARG1 virðist RNA-binding og APD-ríbósabinding ekki vera eingöngu, sem bendir til þess að stórlén gætu vel verið fær um að þekkja MAR-merki sem og RNA á sama tíma [86]. Eftir þessa frekar íhuguðu hugmynd um PARP sem skynjara fyrir erlent RNA og hugsanlegar afleiðingar þessarar RRNA víxlverkunar, er enn ein augljós spurning sem þarf að svara. Þarfnast IFN-stjórnaðra PARPs strangrar reglugerðar? Þar sem þeir taka þátt í meðfæddu ónæmi, tengja afnám eða virkjunarstökkbreytingar PARP við sjálfsofnæmissjúkdóma? Athygli vekur einnig að PARP ensím gætu virkað sem tvíeggjað sverð, ekki aðeins gegnt veirueyðandi hlutverki heldur einnig verið nýtt af sumum vírusum. Einn slíkur frambjóðandi gæti verið PARP11, sem mótvægi fyrir IFN merki [106].

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfi

5. Ályktanir

Undanfarin ár hafa skapað nokkrar línur af sönnunargögnum sem benda til þess að undirmengi MARylating ARTDs gegni hlutverki í meðfæddu ónæmi. Þar sem prótein og nýlega einnig RNA eru hvarfefni marýlerunarmöguleikaferla og hvernig þau veita öflugri veirueyðandi svörun er verið að ræða og meta. Til viðbótar við ART lénið og mótun með hvatavirkni, eru hugsanleg hlutverk ýmissa annarra léna, sem IFN-stýrðu PARPs eru búin, í brennidepli fyrir hugsanlegt framlag þeirra til veirueyðandi virkni. Vissulega erum við langt í burtu frá því að skilja nauðsynlegar upplýsingar um virkni þessara PARP próteina til að draga upp alhliða mynd af þátttöku þeirra í meðfæddu ónæmi. Engu að síður, í þessari umfjöllun, kynnum við möguleika á því hvernig viðbótarlénin fyrir utan ART lénið gætu stuðlað að meðfæddum ónæmisboðum. Að öðlast fullkomnari skilning á hlutverki þeirra og samspili við veiru- og hýsilþætti, bæði prótein og RNA, mun örugglega skilgreina nýja upphafspunkta fyrir lyfjafræðilega inngrip.

Heimildir

1. Carty, M.; Gaur, C.; Bowie, AG Greining á veirusýkingum með meðfæddu ónæmi. Biochem. Pharmacol. 2021, 183, 114316. [CrossRef] [PubMed]

2. Chow, KT; Gale, M., Jr.; Loo, YM RIG-I og aðrir RNA skynjarar í veirueyðandi ónæmi. Annu. Séra Immunol. 2018, 36, 667–694. [CrossRef] [PubMed]

3. Sagði, EA; Tremblay, N.; Al-Balushi, MS; Al-Jabri, AA; Lamarre, D. Veirur séð af frumum okkar: Hlutverk veiru RNA skynjara. J. Immunol. Res. 2018, 2018, 9480497. [CrossRef] [PubMed]

4. Fitzgerald, KA; Kagan, JC Toll-eins viðtakar og eftirlit með ónæmi. Cell 2020, 180, 1044–1066. [Krossvísun]

5. Hopfner, KP; Hornung, V. Sameindakerfi og frumuvirkni cGAS-STING merkja. Nat. Séra Mol. Cell Biol. 2020, 21, 501–521. [Krossvísun]

6. Lugrin, J.; Martinon, F. The AIM2 inflammasome: Skynjari sýkla og frumutruflana. Immunol. 2018, 281, 99–114. [Krossvísun]

7. Rehwinkel, J.; Gack, MU RIG-I-líkir viðtakar: Reglugerð þeirra og hlutverk í RNA-skynjun. Nat. Séra Immunol. 2020, 20, 537–551. [Krossvísun]

8. Zhao, C.; Zhao, W. NLRP3 Inflammasome-A Key Player í veirueyðandi svörun. Framan. Immunol. 2020, 11, 211. [Krossvísun]

9. Schlee, M.; Hartmann, G. Að mismuna sjálf frá ósjálfi í kjarnsýruskynjun. Nat. Séra Immunol. 2016, 16, 566–580. [Krossvísun]

10. Schwartz, SL; Conn, GL RNA stjórnun á veirueyðandi próteininu 20 -50 -oligoadenylate synthetasa. Wiley Interdiscip. Rev. RNA 2019, 10, e1534. [Krossvísun]

11. Ficarelli, M.; Neil, SJD; Swanson, CM Markviss takmörkun á tjáningu veirugena og eftirmyndun með ZAP veirueyðandi kerfinu. Annu. Séra Virol. 2021, 8, 265–283. [Krossvísun]

12. Oshiumi, H.; Kouwaki, T.; Seya, T. Aukaþættir frumvökvaveiru RNA skynjara sem krafist er fyrir veirueyðandi meðfædd ónæmissvörun. Framan. Immunol. 2016, 7, 200. [Krossvísun]

13. Su, C.; Tang, YD; Zheng, C. DExD/H-box helicases: Margvirkir eftirlitsaðilar í meðfæddu ónæmi gegn veirum. Cell. Mol. Lífvísindi. 2021, 79, 2. [Krossvísun]

14. Williams, FP; Haubrich, K.; Perez-Borrajero, C.; Hennig, J. Ný RNA-bindandi hlutverk í TRIM fjölskyldu ubiquitin ligasa. Biol. Chem. 2019, 400, 1443–1464. [Krossvísun]

15. Xing, J.; Zhang, A.; Du, Y.; Fang, M.; Minze, LJ; Liu, YJ; Li, XC; Zhang, Z. Auðkenning poly(ADP-ríbósa) pólýmerasa 9 (PARP9) sem noncanonical skynjara fyrir RNA veiru í dendritic frumum. Nat. Commun. 2021, 12, 2681. [Krossvísun]

16. Luscher, B.; Verheirstraeten, M.; Krieg, S.; Korn, P. Innanfrumu mónó-ADP-ríbósýltransferasar á millifasa hýsilveiru. Cell. Mol. Lífvísindi. 2022, 79, 288. [Krossvísun]

17. Duan, T.; Du, Y.; Xing, C.; Wang, HY; Wang, RF Toll-Like Receptor Signaling og hlutverk þess í frumumiðluðu ónæmi. Framan. Immunol. 2022, 13, 812774. [Krossvísun]

18. Lind, NA; Rael, VE; Pestal, K.; Liu, B.; Barton, GM reglugerð um kjarnsýruskynjun Toll-eins viðtaka. Nat. Séra Immunol. 2022, 22, 224–235. [Krossvísun]

19. Vierbuchen, T.; Steinn, K.; Heine, H. RNA tekur sinn toll: Áhrif RNA-sértækra Toll-eins viðtaka á heilsu og sjúkdóma. Ofnæmi 2019, 74, 223–235. [Krossvísun]

20. Crossley, þingmaður; Söngur, C.; Bocek, MJ; Choi, JH; Kousorous, J.; Sathirachinda, A.; Lin, C.; Brickner, JR; Bai, G.; Lans, H.; o.fl. R-lykkju-afleidd umfrymis RNA-DNA blendingar virkja ónæmissvörun. Náttúran 2023, 613, 187–194. [Krossvísun]

21. Wongsurawat, T.; Gupta, A.; Jenjaroenpun, P.; Owens, S.; Forrest, JC; Nookaew, I. R-lykkjumyndandi raðgreiningar í þúsundum veiruerfða Þekkja nýjan algengan þátt í herpesveirum. Sci. Rep. 2020, 10, 6389. [CrossRef] [PubMed]

22. Tanji, H.; Ohto, U.; Shibata, T.; Taoka, M.; Yamauchi, Y.; Isobe, T.; Miyake, K.; Shimizu, T. Toll-eins viðtaki 8 skynjar niðurbrotsafurðir einþátta RNA. Nat. Uppbygging. Mol. Biol. 2015, 22, 109–115. [CrossRef] [PubMed]

23. Zhang, Z.; Ohto, U.; Shibata, T.; Krayukhina, E.; Taoka, M.; Yamauchi, Y.; Tanji, H.; Isobe, T.; Uchiyama, S.; Miyake, K.; o.fl. Byggingargreining leiðir í ljós að toll-eins viðtaki 7 er tvöfaldur viðtaki fyrir gúanósín og einstrengja RNA. Ónæmi 2016, 45, 737–748. [CrossRef] [PubMed]

24. Thoresen, D.; Wang, W.; Galls, D.; Guo, R.; Xu, L.; Pyle, AM Sameindakerfi RIG-I virkjunar og merkja. Immunol. 2021, 304, 154–168. [CrossRef] [PubMed]

25. Wang, W.; Pyle, AM RIG-I viðtakinn samþykkir tvær mismunandi formgerðir til að greina hýsil frá veiru RNA bindlum. Mol. Cell 2022, 82, 4131–4144.e6. [Krossvísun]

26. Berke, IC; Li, Y.; Modis, Y. Uppbyggingargrundvöllur meðfæddrar ónæmisþekkingar á veiru-RNA. Cell. Örverur. 2013, 15, 386–394. [Krossvísun]

27. Bruns, AM; Horvath, CM LGP2 samvirkni við MDA5 í RLR-miðluðum RNA viðurkenningu og veirueyðandi merkjum. Cytokine 2015, 74, 198-206. [Krossvísun]

28. Wu, B.; Peisley, A.; Richards, C.; Yao, H.; Zeng, X.; Lin, C.; Chu, F.; Walz, T.; Hur, S. Uppbyggingargrundvöllur fyrir dsRNA-þekkingu, myndun þráða og virkjun veirumerkja með MDA5. Cell 2013, 152, 276–289. [Krossvísun]

29. Satoh, T.; Kato, H.; Kumagai, Y.; Yoneyama, M.; Sato, S.; Matsushita, K.; Tsujimura, T.; Fujita, T.; Akira, S.; Takeuchi, O. LGP2 er jákvæður stjórnandi RIG-I- og MDA5-miðlaðrar veirueyðandi svörunar. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 2010, 107, 1512–1517. [Krossvísun]

30. Zhu, Z.; Zhang, X.; Wang, G.; Zheng, H. Rannsóknarstofa í erfðafræði og lífeðlisfræði 2: Ný innsýn í umdeilda virkni þessa RIG-I-líka viðtaka. BioMed Res. Alþj. 2014, 2014, 960190. [Krossvísun]

31. Sanchez David, RY; Combredet, C.; Sismeiro, O.; Dillies, MA; Jagla, B.; Coppee, JY; Mura, M.; Guerbois Galla, M.; Despres, P.; Tangy, F.; o.fl. Samanburðargreining á veiru RNA undirskriftum á mismunandi RIG-I líkum viðtökum. Elife 2016, 5, e11275. [Krossvísun]

32. Ren, X.; Linehan, MM; Iwasaki, A.; Pyle, AM RIG-I mismunar sértækt 50 -monofosfat RNA. Cell Rep. 2019, 26, 2019–2027.e2014. [Krossvísun]

33. Li, X.; Liu, CX; Xue, W.; Zhang, Y.; Jiang, S.; Yin, QF; Wei, J.; Yao, RW; Yang, L.; Chen, LL Samræmd circRNA lífmyndun og virkni með NF90/NF110 í veirusýkingu. Mol. Cell 2017, 67, 214–227.e217. [Krossvísun]

34. Saito, T.; Owen, DM; Jiang, F.; Marcotrigiano, J.; Gale, M., Jr. Meðfædd ónæmi framkölluð af samsetningu háð RIG-I viðurkenning á lifrarbólgu C veiru RNA. Náttúra 2008, 454, 523–527. [Krossvísun]

35. Schnell, G.; Úff, YM; Marcotrigiano, J.; Gale, M., Jr. Uridine samsetning fjöl-U/UC svæði HCV RNA skilgreinir ekki sjálfsþekkingu með RIG-I. PLoS Pathog. 2012, 8, e1002839. [Krossvísun]

36. Peisley, A.; Jó, MH; Lin, C.; Wu, B.; Orme-Johnson, M.; Walz, T.; Hohng, S.; Hur, S. Hreyfifræðilegur búnaður til að mismuna lengd dsRNA veiru með MDA5 þráðum. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 2012, 109, E3340–E3349. [Krossvísun]

37. Peisley, A.; Lin, C.; Wu, B.; Orme-Johnson, M.; Liu, M.; Walz, T.; Hur, S. Samstarfssamsetning og kraftmikil sundurliðun MDA5 þráða fyrir veiru dsRNA viðurkenningu. Frv. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 2011, 108, 21010–21015. [Krossvísun]

38. Pippig, DA; Hellmuth, JC; Cui, S.; Kirchhofer, A.; Lammens, K.; Lammens, A.; Schmidt, A.; Rothenfusser, S.; Hopfner, KP Stýrisvæði RIG-I fjölskyldunnar ATPase LGP2 skynjar tvíþátta RNA. Nucleic Acids Res. 2009, 37, 2014–2025. [Krossvísun]

39. Uchikawa, E.; Lethier, M.; Malet, H.; Brunel, J.; Gerlier, D.; Cusack, S. Byggingargreining á dsRNA-bindingu við veirumynsturviðtaka LGP2 og MDA5. Mol. Cell 2016, 62, 586–602. [Krossvísun]

40. Lemaire, PA; Anderson, E.; Lary, J.; Cole, JL Mechanism of PKR Activation by dsRNA. J. Mol. Biol. 2008, 381, 351–360. [Krossvísun]

41. Zheng, X.; Bevilacqua, PC Virkjun próteinkínasa PKR með stuttum tvíþátta RNA með einþátta hala. RNA 2004, 10, 1934–1945. [CrossRef] [PubMed]

42. Nallagatla, SR; Hwang, J.; Toroney, R.; Zheng, X.; Cameron, CE; Bevilacqua, PC 50 -þrífosfatháð virkjun PKR með RNA með stuttum stofnlykkjum. Vísindi 2007, 318, 1455–1458. [CrossRef] [PubMed]

43. Cole, JL Virkjun PKR: Opið og lokað mál? Trends Biochem. Sci. 2007, 32, 57–62. [CrossRef] [PubMed]

44. Donovan, J.; Dufner, M.; Korennykh, A. Uppbyggingargrundvöllur fyrir umfrymis tvíþátta RNA eftirlit með oligoadenylate synthetasa úr mönnum 1. Proc. Natl. Acad. Sci. Bandaríkin 2013, 110, 1652–1657. [Krossvísun]

45. Ibsen, MS; Gad, HH; Thavachelvam, K.; Boesen, T.; Despres, P.; Hartmann, R. 20 -50 -oligoadenylate synthetasa 3 ensímin myndar öflugt 20 -50 -oligoadenylötin sem þarf til virkjunar RNase L. J. Virol. 2014, 88, 14222–14231. [Krossvísun]

46. ​​Koul, A.; Deo, S.; Booy, EP; Orriss, GL; Genung, M.; McKenna, SA Áhrif tvíþátta RNA eiginleika á virkjun á 20 -50 -oligoadenylate synthetasa 2 úr mönnum (OAS2). Biochem. Cell. Biol. 2020, 98, 70–82. [Krossvísun]

47. Huang, H.; Zeqiraj, E.; Dong, B.; Jha, BK; Duffy, NM; Orlicky, S.; Thevakumaran, N.; Talukdar, M.; Pillon, MC; Ceccarelli, DF; o.fl. Dímerísk uppbygging gervikónasa RNase L sem er bundin við 2-5A sýnir grundvöll fyrir interferón-örvaða veirueyðandi virkni. Mol. Cell 2014, 53, 221–234. [Krossvísun]

48. Maður, SM; Karki, R.; Kanneganti, TD AIM2 bólga í sýkingu, krabbameini og sjálfsofnæmi: Hlutverk í DNA skynjun, bólgu og meðfæddu ónæmi. Eur. J. Immunol. 2016, 46, 269–280. [Krossvísun]

49. Xiao, TS Kjarnsýruskynjunarbólga. Immunol. 2015, 265, 103–111. [Krossvísun]

50. Kumar, V. Þrenning cGAS, TLR9 og ALRs Verndarar frumu vetrarbrautarinnar gegn sjálfs-DNA frá hýsil. Framan. Immunol. 2020, 11, 624597. [Krossvísun]

51. Krupina, K.; Goginashvili, A.; Cleveland, DW Orsakir og afleiðingar örkjarna. Curr. Opin. Cell Biol. 2021, 70, 91–99. [Krossvísun]

52. Bohn, JA; DaSilva, J.; Kharytonchyk, S.; Mercedes, M.; Vosters, J.; Telesnitsky, A.; Hatziioannou, T.; Smith, JL Sveigjanleiki í kjarnsýrubindingu er lykilatriði í APOBEC3H veirueyðandi virkni. J. Virol. 2019, 93, e01275-19. [Krossvísun]

53. Fullam, A.; Schroder, M. DExD/H-box RNA helicases sem miðlarar meðfædds ónæmis gegn veiru og nauðsynlegum hýsilþáttum fyrir veiruafritun. Biochim. Lífeðlisfræði. Acta 2013, 1829, 854–865. [Krossvísun]

54. Canton, J.; Neculai, D.; Grinstein, S. Scavenger receptors in homeostasis and immunity. Nat. Séra Immunol. 2013, 13, 621–634. [Krossvísun]

55. Schwerk, J.; Soveg, FW; Ryan, AP; Tómas, KR; Hatfield, LD; Ozarkar, S.; Forero, A.; Kell, AM; Roby, JA; Svo, L.; o.fl. RNA-bindandi prótein ísóform ZAP-S og ZAP-L hafa mismunandi veirueyðandi og ónæmisupplausnarvirkni. Nat. Immunol. 2019, 20, 1610–1620. [Krossvísun]

56. Hayakawa, S.; Shiratori, S.; Yamato, H.; Kameyama, T.; Kitatsuji, C.; Kashigi, F.; Goto, S.; Kameoka, S.; Fujikura, D.; Yamada, T.; o.fl. ZAPS er öflugur örvandi merkjaboða sem miðlað er af RNA helicasa RIG-I við veirueyðandi svörun. Nat. Immunol. 2011, 12, 37–44. [Krossvísun]