Rannsókn á erfðamengi bandalagsins greinir nýja staði fyrir sykursýki af tegund 2 sem rekja má til lokastigs nýrnasjúkdóms hjá Afríkubúum
Mar 04, 2022
Meiji Guan1,2, Jacob M. Keaton1,2, Latchezar Dimitrov1,2, Pamela J. Hicks1,2, Jianzhao Xu1,2, Nicholette D. Palmer1,2,3, Lijun Ma4, Swapan K. Das5, Yii-Der I Chen6, Josef Coresh7, Myriam Fornage8, Nora Franceschini9, Holly Kramer10,11, Carl D. Langefeld12,13, Josyf C. Mychaleckyj14, Rulan S. Parekh15, Wendy S. Post7, Laura J. Rasmussen-Torvik146, Stephen S. Rich146. , Jerome I. Rotter6,17, John R. Sedor18,19, Denyse Thornley-Brown20, Adrienne Tin7, James G. Wilson21, Barry I. Freedman4, Donald W. Bowden1,2,3, Maggie CY Ng1,2,3* og FIND Consortium
Ágrip
Bakgrunnur: Lokastignýrusjúkdómur(ESKD) er verulegt lýðheilsuáhyggjuefni sem hefur óhófleg áhrif á Afríku-Ameríkumenn (AA). Sykursýki af tegund 2 (T2D) er helsta orsök ESKD í Bandaríkjunum og tilraunir til að afhjúpa erfðafræðilega næmi fyrir sykursýkisnýrnasjúkdómi (DKD) hafa borið takmarkaðan árangur. Fyrri rannsókn á erfðamengi-vítt samband (GWAS) í AA með T2D-ESKD var stækkað með fleiri AA tilfellum og viðmiðum og arfgerðum sem reiknað var með hærri þéttleika 1000 Genomes viðmiðunarnefndinni. Uppgötvunargreiningin innihélt 3432 T2D-ESKD tilvik og 6977 viðmiðunarhópa án sykursýki án nýrnakvilla (N = 10,409), fylgt eftir með mismununargreiningu í 2756 T2D eftirlitsaðferðum sem ekki eru nýrnakvilla til að útiloka T2D-tengd afbrigði.
Niðurstöður:Sex sjálfstæð afbrigði staðsett í eða nálægtRND3/RBM43, SLITRK3, ENPP7, GNG7, ogAPOL1náði marktækum tengslum um allt erfðamengi (P <5×>−8) með T2D-ESKD. Eftir framlengingargreiningar árið 1910ekki sykursýkiESKD tilfelli og 908 viðmiðunarhópar án sykursýki án nýrnakvilla, safngreining á 5342 AA ESKD tilfellum af öllum orsökum og 6977 AA viðmiðunarhópar án sykursýki án nýrnakvilla leiddi í ljós nýjan viðbótar ESKD staðsetning af öllum orsökum kl.EFNB2(rs77113398;P = 9.84 × 10–9; EÐA=1.94). Útilokun áAPOL1arfgerðarberar sem eru í áhættuhópi um nýru greindu tvö til viðbótar erfðamengisvítt marktæk T2D-ESKD-tengd staðsetning áGRAMD3ogMGAT4C. Annað afbrigði klGNG7(rs373971520;P = 2.17 × 10–8, EÐA=1.46) var áfram tengdur ESKD af öllum orsökum íAPOL1-neikvæð greining.
Ályktanir:Niðurstöður gefa frekari vísbendingar um erfðafræðilega þætti sem tengjast langt genginn nýrnasjúkdóm hjá AA með T2D.
Leitarorð:Afríku-Ameríkanar, rannsókn á erfðamengi, sykursýki af tegund 2, nýrnasjúkdómur með sykursýki,Nýrnasjúkdómur á lokastigi
Fyrir frekari upplýsingar vinsamlega hafið samband við:emily.li@wecistanche.com
Kynning
Vaxandi vísbendingar benda til þess að erfðafræðilegir þættir gegni stóru hlutverki í næmi fyrir lokastiginýrusjúkdómur(ESKD). Þetta á sérstaklega við hjá Afríku-Ameríkumönnum (AA) þar sem tíðni ESKD er meira en þrefalt hærri en Evrópu-Ameríkanar (EAs) [1]. Dánartíðni ESKD, skilunar- og ígræðslusjúklinga er 136, 166 og 30 á 1000 sjúklingaár, í sömu röð, og eru 7,2 prósent af Medicare-greiddum tjónakostnaði [1]. Sykursýki, þar af 95 prósent sjúklinga með sykursýki af tegund 2 (T2D), er enn helsta orsökin fyrir ESKD í Bandaríkjunum og stendur fyrir > 44 prósent tilvika [1]. Endurbætur á blóðsykurs-, blóðfitu- og blóðþrýstingsstjórnun hafa ekki dregið verulega úr tíðni sykursýkinýrusjúkdómur(DKD) [1, 2]. Að auki er fjölskyldusamsöfnun DKD óháð félagshagfræðilegri stöðu og staðfestum umhverfisáhættuþáttum [3, 4]. Þrátt fyrir að G1 og G2 samsæturnar í apólípóprótein L1 geninu (APOL1) stuðli að 50–70 prósentum af ESKD án sykursýki í AA, útskýra þær ekki að fullu umfram hættuna á T2D tengdum ESKD (T2D-ESKD) í þessum hópi [ 5–7].
Rannsóknir á erfðamengi víðtækra tengsla (GWAS) hafa greint > 70 mikilvæg afbrigði sem tengjast langvarandinýrusjúkdómur(CKD), albúmínmigu eða nýrnastarfsemi í evrópskum ættum [8-11]. Hins vegar voru fáir staðir tengdir DKD í fjölbreyttum þýðum og þeir endurtaka sig ekki stöðugt, að hluta til vegna takmarkaðrar úrtaksstærðar [12-18]. Orsök fylgikvilla nýrna hjá sjúklingum með T2D er líklega ólíkari en hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1 [16]. Þess vegna þarf vandlega svipgerð og stærri úrtaksstærðir til að bæta tölfræðilegan kraft. Til að kanna erfðafræðilegan arkitektúr háþróaðrar nýrnasjúkdóms í T2D, útvíkkuðum við fyrri GWAS (2890 ESKD sjúklinga og 1719 viðmiðunarhópa án sykursýki án nýrnakvilla) til stærra úrtaks AA með alvarleganýrusjúkdómur. Félagsgreiningar voru gerðar í sex sjálfstæðum AA árgöngum (Wake Forest School of Medicine, WFSM; Family Investigation of Nephropathy and Diabetes, FIND; Atherosclerosis Risk in Communities Study, ARIC; Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, MESA; Jackson Heart Study, JHS; og kransæðaáhættuþróun hjá ungum fullorðnum, CARDIA) fyrir T2D-ESKD eða ESKD án sykursýki í gegnum fjölþrepa rannsóknarhönnun (mynd 1). Þetta náði til 15.075 AA sem flokkuð voru í fjóra svipgerðarhópa: T2D-ESKD tilvik (N=3432), viðmiðunarreglur án sykursýki án nýrnakvilla (N=6977), viðmiðunarreglur fyrir nýrnakvilla án T2D (N {{16} }), og ESKD tilfelli án sykursýki (N=1910).
Á uppgötvunarstigi var GWAS framkvæmt í 3432 T2D-ESKD tilfellum og 6977 viðmiðunarhópum án sykursýki án nýrnakvilla, fylgt eftir með mismununargreiningu til að útiloka T2D tengda staði í 2756 T2D viðmiðunarhópum sem ekki voru nýrnakvilla. Framlengingargreiningar voru gerðar í 1910 AA með ESKD án sykursýki og 908 viðmiðunarhópum án nýrnakvilla til að meta framlag T2D-ESKD-tengdra staðsetningar til þeirra sem ekki eru sykursýkinýrusjúkdómur. Safngreining á ESKD tilfellum af sykursýki og án sykursýki lagði mat á erfðafræðileg tengsl við ESKD af öllum orsökum. APOL1-tengdar tegundir af sykursjúkumnýrusjúkdómurog T2D eru oft samhliða sjúklingum. Sem slíkur eru margir sykursjúkir sjúklingar meðnýrusjúkdómurgæti verið rangt flokkað sem með DKD, þar sem greiningunýruvefjasýni eru yfirleitt ekki gerðar. Hér var gerð önnur GWAS greining sem útilokaði einstaklinga með APOL1 nýrna-áhættuarfgerðir til að lágmarka ranga flokkun T2D-ESKD.
Niðurstöður
Námsyfirlit
Þessi rannsókn hefur > 80 prósent kraft til að greina algeng afbrigði (MAF meiri en eða jafnt og 0,10) með miðlungsmiklum áhrifum (EÐA meiri en eða jafnt og 1,3) við marktektarstigið 5 × 10−8 (http: //csg.sph.umich.edu/abecasis/ kettir/). Alls eru sjö marktækar staðsetningar sem vítt erfðamengi (P<5× 10−8="" )="" associated="" with="" t2d-eskd="" were="" identified="" in="" either="" the="" baseline="" model="" (rnd3/rbm43,="" slitrk3,="" enpp7,="" gng7,="" and="" apol1)="" or="" apol1-negative="" model="" (enpp7,="" gramd3,="" and="" mgat4c).="" in="" addition="" to="" apol1,="" two="" loci,="" efnb2="" and="" gng7,="" also="" reached="" genome-wide="" significance="" in="" the="" all-cause="" eskd="" meta-analysis="" under="" either="" the="" baseline="" or="" apol1-negative="">
Klínísk einkenni þátttakenda í rannsókninni
Töflur 1 og 2 innihalda ítarlega eiginleika þátttakenda í rannsókninni. ESKD tilvik voru ráðin úr WFSM (Affy6.0, Axiom og MEGA), FIND og ARIC rannsóknum. Einstaklingar með T2D-ESKD eða T2D-skort nýrnakvilla voru eldri (eða á svipuðum aldri) samanborið við samanburðarhópa sem ekki voru með sykursýki án nýrnakvilla við ráðningu. Hins vegar var meðalaldur við greiningu á T2D í T2D-ESKD tilfellum og T2D-skortur nýrnakvilla viðmiðunarhópur yngri en viðmiðunarhópur án sykursýki án nýrnakvilla við ráðningu. Allir T2D viðmiðunarhópar án nýrnakvilla og viðmiðunarhópar sem ekki voru með sykursýki og ekki nýrnakvilla höfðu eðlilegt eGFR Stærra en eða jafnt og 60 ml/mín/1,73m2. Að auki höfðu fastandi glúkósagildi < 126="" mg/dl,="" sem="" ekki="" voru="" með="" sykursýki="" án="" nýrnakvilla.="" viðmiðunarhópar="" með="" t2d-skort="" nýrnakvilla="" voru="" of="" feitari="" en="" t2d-eskd="" eða="" eskd="" án="" sykursýki="" og="" viðmiðunarhópar="" án="" sykursýki,="" án="" nýrnakvilla,="" nema="" að="" t2d-eskd="" tilvik="" í="" aric="" voru="" of="" feitari="" en="" hinir="">
Stig 1 og stig 2 T2D-ESKD tengslagreining
Í 1. stigs uppgötvun var GWAS framkvæmt sérstaklega í þremur gagnasöfnum: (1) 1.513 T2D-ESKD tilfelli og 5299 viðmiðunarhópar án sykursýki án nýrnakvilla, arfgerð á Affy6.0, lögð af WFSM, FIND, ARIC, JHS, MESA og CARDIA (stigi 1a); (2) 1700 T2D-ESKD tilfelli og 770 viðmiðunarhópar án sykursýki án nýrnakvilla frá WFSM arfgerð með Axiom Biobank arfgerðarfylki (stigi 1b); og (3) 219 T2D-ESKD tilfelli og 908 viðmiðunarhópar án sykursýki, án nýrnakvilla, frá WFSM arfgerð á MEGA (stigi 1c). Safngreining (stig 2) var gerð til að sameina tengslaniðurstöður fyrir 3432 T2D-ESKD tilfelli og 6977 viðmiðunarhópa án sykursýki án nýrnakvilla frá stigum 1a, 1b og 1c. Verðbólgustuðull λ 1,013 kom fram eftir leiðréttingu fyrir erfðafræðilegri stjórn (Viðbótarskrá 1: Mynd S1), sem bendir til þess að íbúauppbygging og dulræn skyldleiki hafi verið nægilega aðlagaður. Meðal afbrigða sem sýna vísbendingar um tengsl (P <1 ×="" 10-5),="" voru="" 59="" afbrigði="" með="" i2="" stærri="" en="" eða="" jafn="" 80="" prósent="" útilokuð="" vegna="" mikillar="" misleitni="" í="" áhrifastærðum="" í="" rannsóknum.="" alls="" voru="" 478="" afbrigði="" sem="" eftir="" voru="" metin="" í="" mismununargreiningu="" (81="" þeirra="" náði="" þýðingu="" um="" allt="" erfðamengi;="" viðbótarskrá="" 1:="" tafla="">
3. stigs mismununargreining
Til að ákvarða hvort T2D-ESKD tengslin sem voru auðkennd í 1. stigs frumgreiningu voru knúin áfram af tengslum við T2D í sjálfu sér, var gerð mismununargreining fyrir T2D sem voru andstæður 2756 AAs með T2D-skorti nýrnakvilla með 6977 viðmiðunarhópum án sykursýki án nýrnakvilla. frá stigi 1 (Affy6.0, Axiom, MEGA; Viðbótarskrá 1: Tafla S3). Í kjölfarið útilokuðum við 174 af 478 T2D-ESK D-tengdum afbrigðum sem eru að nafninu til tengd við T2D í fjarveru nýrnakvilla. Meðal þeirra T2D-ESKD félaga sem eftir voru, náðu efstu afbrigðin sem tákna 6 óháð samtök mikilvægi erfðamengisins (tafla 3, mynd 2a). Sterkustu tengslin sáust fyrir rs9622363 staðsett á APOL1 (P=1.42 × 10-10, EÐA=0.77, EAF=0.45). Þetta afbrigði var í miðlungs tengingarójafnvægi (r2=0.33 og 0.34, í sömu röð í YRI) við APOL1 G1 samsæturnar (rs60910145, rs73885319) tengdar ESKD án sykursýki [6]. Næst sterkasta tengslin voru á rs58627064, samsett afbrigði staðsett nálægt SLITRK3, (P=6.81 × 10−10, EÐA=1.62, EAF=0.06). Tvö óháð merki, rs142563193 (P=1.24 × 10−8 , EÐA=0.74, EAF=0.23) og rs142671759 (P=5.53 × 10 −9 , EÐA=2.26, EAF=0.02) á litningi 17 sem staðsettur er nálægt ENPP7, í sömu röð, voru einnig marktækar um allt erfðamengið. Að auki, tvö tengsl við T2D-ESKD, rs4807299 (P=3.21 × 10−8 , EÐA=1.67, EAF=0.05) staðsett í GNG7 og rs72858591 (P=4.54 × 10−8, EÐA=1.43, EAF=0.10) sem staðsett er í RND3/RBM43 voru auðkennd (Mynd 1a).
4. stigs ESKD greining án sykursýki og 5. stigs ESKD meta-greining
Eftir mismununarstigið voru 304 afbrigði sem sýndu vísbendingar um tengsl við T2D-ESKD (P <1 ×="" 10−5)="" prófuð="" í="" 1910="" óháðum="" eskd="" tilfellum="" án="" sykursýki="" og="" 908="" viðmiðunarhópum="" frá="" stigi="" 1c.="" markmið="" 4.="" stigs="" greiningarinnar="" var="" að="" meta="" framlag="" t2d-eskd="" tengdra="" staðsetninga="" til="" þeirra="" sem="" ekki="" eru="">nýrusjúkdómur. Eftir að hafa útilokað afbrigði með misleitni I2 Stærri en eða jafnt og 80 prósent, voru 25 afbrigði að nafninu til tengd ESKD án sykursýki (P < 0,05).="" sterk="" tengsl="" (1,27="" ×="" 10-29="">< p="">< 8.86="" ×="" 10-15)="" sáust="" á="" apol1-myh9="" svæðinu,="" sem="" staðfestir="" hlutverk="" þeirra="" hjá="" fólki="" sem="" ekki="" er="">nýru sjúkdómur. Safngreining á ESKD af öllum orsökum, þar á meðal 5342 ESKD af öllum orsökum og 6977 viðmiðunarhópa án sykursýki án nýrnakvilla, var gerð til að meta alhæfni 25 T2D-ESKD tengdra afbrigða með víðtækari tegundum ESKD (stig 5). Þrjátíu og fimm marktæk afbrigði í erfðamengi á tveimur stöðum reyndust tengjast ESKD af öllum orsökum, þar á meðal 15 afbrigði innan eða nálægt EFNB2 og 20 afbrigði við APOL1 (mynd 1b). Efsta sambandið í APOL1 var rs9622363 (P=1.96 × 10−25, EÐA=0.68, EAF=0.43), og efsta merkið nálægt EFNB2 var rs77113398 (P=9.84 × 10−9 , EÐA=1.94, EAF=0.023) (Tafla 4, mynd 2b). Fjórir óháðir staðir til viðbótar sýndu tengsl (P <5 ×="" 10-6)="" við="" eskd="" af="" öllum="" orsökum="" við="" lpp,="" fstl5,="" oprk1/atpv1h="" og="" sybu/kcnv1="" (tafla="" 4,="" mynd="">
Sambandsgreining að undanskildum APOL1 nýrna-áhættu-arfgerðarberum
Önnur greining var gerð þar sem APOL1 nýrna-áhættu-arfgerðarberar voru útilokaðir í T2D-ESKD tilfellum og viðmiðunarreglur án sykursýki án nýrnakvilla (APOL1-neikvætt líkan) til að auðga fyrir T2D-tengda ESKD. Grunnlínulíkanið sýndi sterk tengsl APOL1 og MYH9 við T2D-ESKD (tafla 3, mynd 1a) sem bendir til þess að sum tilvik gætu hafa verið rangflokkuð og líklegri til að hafa ESKD án sykursýki. Alls voru 664 T2D-ESKD tilfelli og 918 viðmiðunarhópar sem ekki voru með sykursýki án nýrnakvilla útilokaðir frá 1. stigs greiningu, og skildu eftir 2768 T2D-ESKD tilvik og 6059 viðmiðunarhópa í APOL1-neikvæðu líkaninu. Nafnleg tengsl við T2D-ESKD (P <1 ×="" 10-5)="" sáust="" með="" 522="" afbrigðum="" (66="" þeirra="" náðu="" mikilvægi="" erfðamengisins;="" viðbótarskrá="" 1:="" tafla="" s2),="" og="" þau="" voru="" valin="" fyrir="" 3.="" stigs="" mismununargreiningu.="" tvö="" hundruð="" tuttugu="" og="" þrjú="" afbrigði="" sem="" höfðu="" vísbendingar="" um="" tengsl="" við="" t2d="" í="" sjálfu="" sér="" (viðbótarskrá="" 1:="" tafla="" s4)="" og="" 24="" afbrigði="" sem="" sýndu="" sterka="" misleitni="" (i2="" stærri="" en="" eða="" jafnt="" og="" 80)="" í="" meta-greiningunni="" voru="" fjarlægð.="" meðal="" marktækra="" afbrigða="" fyrir="" erfðamengi="" sem="" greindust="" í="" grunnlínulíkaninu="" sýndi="" rs142671759="" í="" enpp7="" (p="4.10" ×="" 10−8="" ,="" eða="2.30," eaf="0.024)" samræmd="" tengsl="" við="" t2d-eskd="" í="" apol1-neikvæðu="" líkaninu.="" tvö="" afbrigði="" til="" viðbótar="" náðu="" þýðingu="" fyrir="" erfðamengi,="" rs75029938="" í="" gramd3="" (p="2.02" ×="" 10–9="" ,="" eða="1.89," eaf="0.042)" og="" rs17577888="" á="" mgat4c="" svæðinu="" (p="3.87" ×="" 10−8="" ,="" eða="0.67," eaf="0.087)" (tafla="" 5,="" mynd="">
Við prófuðum ennfremur 275 T2D-ESKD tengsl sem stóðust mismunun og höfðu I2 < 80="" í="" 1019="" viðbótar="" aa="" eskd="" tilfellum="" án="" sykursýki="" sem="" útilokuðu="" apol1="" nýrna-áhættu-arfgerðarbera.="" fimmtán="" afbrigði="" sýndu="" nafnmerki="" um="" tengsl="" við="" eskd="" án="" sykursýki.="" þetta="" voru="" síðan="" prófuð="" í="" eskd="" safngreiningu="" af="" öllum="" orsökum,="" þar="" á="" meðal="" 3787="" eskd="" tilfelli="" af="" öllum="" orsökum="" og="" 6059="" viðmiðunarhópa="" án="" sykursýki="" án="" nýrnakvilla="" þar="" sem="" apol1="" nýrna-áhættu-arfgerðarberar="" voru="" útilokaðir.="" eyðing="" 2-basapars="" í="" gng7,="" rs373971520="" (p="2.17" ×="" 10−8="" ,="" eða="1.46," eaf="0.11)," náðist="" um="" allt="" erfðamengi="" veruleg="" tengsl="" við="" eskd="" af="" öllum="" orsökum="" (mynd="" 3b).="" sjö="" staðir="" til="" viðbótar="" sýndu="" nafntengingu="" við="" eskd="" af="" öllum="" orsökum="" (p="">< 5="" ×="" 10−6="" ),="" þar="" á="" meðal="" lpp,="" alk/ypel5,="" mnx1-as1/ube3c,="" nup98,="" linc01075/linc00448,="" tmco5a="" og="" su1lf522/linc="" (tafla="" 6).="" efstu="" tengslin="" úr="" grunnlínulíkaninu="" höfðu="" miðlungs="" deyfingu,="" þrátt="" fyrir="" svipaðar="" áhrifastærðir,="" að="" hluta="" til="" vegna="" minnkaðrar="" úrtaksstærðar="" (viðbótarskrá="" 1:="" tafla="" s5).="" að="" auki="" var="" þriðji="" gwas="" framkvæmd="" með="" apol1="" innifalinn="" sem="" fylgibreytu="" í="" líkaninu="" (apo="" l1-aðlöguð="" líkan)="" og="" borin="" saman="" −log="" (p)="" gildi="" við="" grunnlínu="" og="" apol1-neikvæð="" líkön.="" há="" fylgni="" (persónufylgnistuðull="" r="0.95)" sást="" á="" milli="" apol1-leiðréttra="" og="" apol1--="" neikvæðra="" líkana.="" niðurstöður="" allra="" þriggja="" samanburðanna="" eru="" innifaldar="" í="" viðbótarskjölunum="" (viðbótarskrá="" 1:="" mynd="">
Umræða
Við greinum frá niðurstöðum háþéttni GWAS sem rannsakar erfðafræðilegt næmi fyrir T2D-ESKD í 15.075 AA. Helstu afbrigði tengd T2D-ESKD voru í kjölfarið metin með tilliti til tengsla við ESKD án sykursýki, og safngreining var gerð til að kanna hvort það væri alhæft yfir algengar tegundir ESKD. Átta óháð tengsl í sjö erfðafræðilegum staðsetningum sýndu marktæk tengsl um allt erfðamengi við T2D-ESKD í grunnlínu eða APOL1-neikvæðum gerðum, þar á meðal RND 3/RBM43, SLITRK3, ENPP7, GNG7, APOL1, GRAMD3 og MGAT4C. Auk APOL1 voru tveir marktækir staðir í erfðamengi tengdir öllum orsökum ESKD, EFNB2 og GNG7. Ennfremur sýndu 10 erfðafræðilegar staðsetningar nafntengsl við ESKD af öllum orsökum (P < 5="" ×="" 10−6="" ),="" þar="" á="" meðal="" lpp,="" fstl5,="" oprk1/atp6v1h,="" sybu/kcnv1,="" alk/ypel5,="" mnx1-as1/ube3c,="" nup="" 98,="" linc01075/linc00448,="" tmco5a="" og="" sulf2/lin="">
Mikilvægasta sambandið milli T2D-ESKD (OR=0.77, P=1.42 × 10−10) og ESKD af öllum orsökum (OR=0.69, P {{11 }}.96 × 10−25) í grunnlínulíkaninu var innrætt afbrigði rs9622363 á APOL1 svæðinu sem tengist ekki sykursýkinýru sjúkdómurhjá einstaklingum af afrískum uppruna. Skilyrði á APOL1 G1 og G2 samsætunum dregur verulega úr þýðingu þess [6]. Greint er frá því að rs9622363 breyti umritunarstuðli (TF) bindandi myndefni (Viðbótarskrá 1: Tafla S6). Í nýlegri rannsókn mynduðu rs9622363 og APOL1 G1 samsætur samsætu sem náði sterkustu tengslum við langvinnan nýrnasjúkdóm í Nígeríumönnum [19]. Ólíkt G1 eða G2 er aðalsamsætan í rs9622363 (G, EAF=0.57) tengd hættu á langvinnri nýrnastarfsemi. Eftir að APOL1 nýrna-áhættu-arfgerðarberar hafa verið útilokaðir, minnkaði tengsl við rs9622363. Þetta staðfesti að rs9622363 og APOL1 G1 og G2 samsætur stuðla að sama merki. Auðkenning rs9622363 í grunnlíkaninu gæti bent til rangrar flokkunar sumra mála sem T2D-ESKD.
Intergenic afbrigði (rs72858591) staðsett á milli GTPase prótein gens RND3 og RBM43, sem kóðar RNA bindandi mótíf prótein 43, leiddi í ljós marktæk tengsl um allt erfðamengið við T2D-ESKD. Það er tengt TF bindandi mótífbreytingum og skarast við bæði verkefnis- og aukasvæði (Viðbótarskrá 1: Tafla S6). Óháð innbyrðis afbrigði (rs7560163, r2=0.01, YRI) á þessu svæði var áður tengt T2D í AAs [20]. Aftur á móti var rs72858591 ekki tengt T2D (P=0.073) í þessari rannsókn. Þetta gæti bent til þess að tvö mismunandi sett af afbrigðum í þessum stað stuðli óháð öðru að T2D og T2D-ESKD, möguleg pleiotropic áhrif. Tvö óháð afbrigði (rs142563193 og rs142671759) sem tengdust T2D-ESKD um allt erfðamengi eru staðsett nálægt ENPP7. Þessi afbrigði skarast við auka- og kynningarsvæði, DNasa ofnæmistoppa og/eða TF bindandi mótíf (Viðbótarskrá 1: Tafla S6). Próteinið sem er kóðað af ENPP7 er basískur sphingomyelin fosfódíesterasi í þörmum sem breytir sphingomyelin í ceramíð og fosfókólín. ENPP7 hefur að sögn áhrif á frásog kólesteróls [21], og fjölmargar rannsóknir benda til þess að háþéttni lípóprótein kólesterólgildi séu áhættuþættir fyrir langvinnan nýrnasjúkdóm hjá sjúklingum með sykursýki [22-24].
Tvö afbrigði staðsett í GNG7 tengdust annað hvort T2D-ESKD (rs4807299; P=3.21 × 10−8 , grunnlínulíkan) eða ESKD af öllum orsökum (rs373971520; P=2.17 × 10− 8; APOL1-neikvætt líkan). Rs4807299 tengist breytingum á TF bindandi mótífi og skarast við bæði verkefnis- og aukasvæði (viðbótarskrá 1: Tafla S6). GNG7 kóðar G-prótein undireiningu Gamma 7, sem tekur þátt í starfsemi miðtaugakerfisins [25] og krabbameinshættu [26, 27].
Þar sem Afríku-Ameríkanar með sykursýki og próteinmigu fá oft ekki greinandi nýrnavefsýni, er venjulega talið að ESKD þeirra hafi verið af völdum DKD. Hins vegar, APOL1-tengdi ekki sykursýkinýrusjúkdómurgetur verið hin sanna orsök nýrnasjúkdóms hjá mörgum slíkum sjúklingum. Greiningar sem útiloka APOL1 nýrna-áhættu-arfgerðarbera bjuggu til einsleitari tilvikahóp og gáfu tækifæri til að afhjúpa erfðafræðilegan arkitektúr T2D-ESKD sem er óháður APOL1 áhrifum. Í APOL1-neikvæðu líkaninu, auk þess að endurtaka ENPP7 sem er auðkennd í grunnlínulíkaninu, eru tveir nýir staðir
náði marktækum tengslum við T2D ESKD um allt erfðamengi: GRAMD3 (rs75029938; P=2.02 × 10−9 ) og MGA T4C (rs17577888; P=3.87 × 10−8 ). Hagnýtur skýring gaf til kynna að bæði afbrigðin væru staðsett samhliða TF bindandi myndefni. Rs75029938 gæti fallið inn í auka- og örvunarsvæði og rs17577888 tengdist umfangsmiklu afriti af FLVCR1 geninu í einfrumum í útlægum blóði (P=6.41 × 10-6; Viðbótarskrá 1: Tafla S6). Erfðafræðilegur breytileiki í GRAMD3 hefur verið tengdur við fitu í fjölþjóðlegum erfðamengi-víðtækri meta-greiningu [28]. Fyrri rannsóknir benda til þess að offita sé stór áhættuþáttur fyrir DKD [29]. MGAT4C kóðar mannósýl (Alfa-1,3-)-glýkóprótein Beta-1,4-N-asetýlglúkósamínýltransferasa, ísósím C, sem tekur þátt í flutningi N-asetýlglúkósamíns (GlcNAc) til kjarna mannósaleifa N-tengdra glýkana. Hugsanleg þátttaka MGAT4C í DKD krefst frekari rannsóknar.
Þessi greining náði til hóps AA með ESKD án sykursýki til að meta alhæfni T2D-ESKD tengdra staðsetningar í algengum tegundum langvinnrar nýrnasjúkdóms. Safnagreiningin sem sameinaði tilfelli með T2D-ESKD og ESKD án sykursýki benti til tveggja nýrra erfðamengis-breittra marktækra staðla sem tengjast ESKD af öllum orsökum auk APOL1; rs77113398 nálægt EFNB2 (P=9.84 × 10−9; grunnlínulíkan) og rs373971520 í GNG7 (2.17 × 10−8; APOL1-neikvætt líkan). Rs77113398 skarast við aukaefni, kynningarsvæði og DNase toppa (viðbótarskrá 1: Tafla S6). Fyrri erfðamengisskannanir í AA greindu marktækar vísbendingar um tengingu við ESKD á litningi 13q33, þar með talið EFNB2 svæðinu í ESKD með sykursýki og ESKD sem ekki er sykursýki [30, 31]. Eftirfylgnirannsókn sem skoðaði 28 merkingarafbrigði sem spanna 39 kílóbasa (kb) af EFNB2 kóðunarsvæðinu sýndi fram á nafntengsl milli tveggja afbrigða og ESKD af öllum orsökum [32]. Hins vegar voru þessi tilkynntu afbrigði ekki í tengslum við rs77113398. Efrin-B2 (EFNB2) er tjáð í nýrnanum sem er að þróast; milliverkanir á milli efrin-B2 og viðtaka þess gegna mikilvægu hlutverki í smáæðasamsetningu gaukla [33]. Að auki verndar ephrín-B2 öfug boð gegn peritubular capillary sjaldgæf með því að stjórna æðamyndun og æðastöðugleika meðan ánýrumeiðsli[34]. Ephrin-B1 er einnig staðbundið með CD2-tengdu próteini (CD2AP) og nefríni við podocyte slit þind og gegnir mikilvægu hlutverki við að viðhalda hindrunarvirkni við rauf þind [35]. Efrin B4 viðtaka kínasa erfðabreyttar mýs þróa glomerulopathy, sem kemur fram með sameinuðum aðlægum og efferent arterioles sem fara framhjá glomeruli [36]. Þannig styðja margar vísbendingar um hugsanleg EFNB2 tengsl við langvinnan nýrnasjúkdóm, og það er vænlegasta orsakasamhengið sem liggur undir tengsl rs77113398.
Þessi rannsókn hefur styrkleika og takmarkanir. Þrátt fyrir að fjölþrepa rannsóknarhönnunin hafi verið vel knúin, þar á meðal 15.075 AA, vantaði afritun T2D-ESKD tengsla, sérstaklega fyrir sjaldgæf afbrigði. Ennfremur sýndu nokkur marktæk merki um erfðamengi marktækt mismunandi áhrifastærðir á stigum, sem líklega má rekja til mismunandi úrtaksstærðar milli stiga, og afleiðingu „bölvunar sigurvegarans,“ fyrirbæri sem lýsir því að raunveruleg erfðaáhrif eru ofmetin vegna fyrstu jákvæðu niðurstöðuna. Framtíðarafritun er nauðsynleg til að staðfesta þessar niðurstöður. Það eru fá önnur núverandi söfn með viðeigandi sýnishornum í AA; þetta takmarkaða afritunarviðleitni. Þar að auki er erfitt að útiloka alla einstaklinga sem eru ranglega flokkaðir með DKD vegna tíðar skorts á nýrnavefsýnum. Þess vegna útilokuðum við vandlega sýni með ESKD sem rekja má til orsök án sykursýki á grundvelli klínískra svipgerða og í kjölfarið útilokuðum við APOL1 nýrna-áhættu-arfgerðarbera í mikilli hættu á ESKD án sykursýki. Þetta ætti að lágmarka ranga flokkun.
Niðurstaða
Að lokum var GWAS framkvæmt í AA með T2D-ESKD og sjö erfðafræðilegar staðsetningar sýndu marktækar vísbendingar um tengsl erfðamengisins, þar á meðal RND3/RBM43, SLITRK3, ENPP7, GNG7, APOL1, GRAMD3 og MGAT4C. Fyrir utan APOL1, voru EFNB2 og GNG7 einnig tengd ESKD án sykursýki og leiddu í ljós marktæk tengsl í erfðamenginu við ESKD af öllum orsökum. Framtíðarrannsóknir, þar á meðal erfðaafritun og tilraunafullgildingu þessara nýgreindu samtaka, eru nauðsynlegar til að meta hugsanleg áhrif þeirra á líffræðilega ferla sem leiða til háþróaðrar DKD í stofnum með nýlega afríska uppruna.
Aðferðir
Þátttakendur í rannsókninni
Þátttakendur í rannsókninni voru ráðnir af Wake Forest School of Medicine (WFSM; N=8052), Family Investigation of Nephropathy and Diabetes (FIND; N=926), Jack son Heart Study (JHS; N {{2) }}), Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC; N=2221), kransæðaráhættuþróun hjá ungum fullorðnum (CARDIA; N=912), og Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA; N { {6}}). Greiningar voru samþykktar af staðbundnum endurskoðunarnefndum stofnana og allir þátttakendur veittu skriflegt upplýst samþykki. Tilfelli voru talin hafa T2D-ESKD, þar með talið alvarlegt DKD, þegar sykursýki greindist meira en eða jafnt og 5 árum fyrir upphaf ESKD eða með sjónukvilla af völdum sykursýki til að tryggja fullnægjandi T2D lengd, með nýrnauppbótarmeðferð, áætlaða gauklasíunarhraða ( eGFR) Minna en eða jafnt og 30 ml/mín./1,73 m2 (CKD4), eða þvagalbúmín/kreatínín hlutfall (UACR) Stærra en eða jafnt og 300 mg/g (makróalbúmínmía). Þátttakendur með CKD4 eða makróalbúmínmigu (N=138) voru teknir með sem tilfelli vegna mikillar hættu á að fá ESKD. T2D var greind samkvæmt viðmiðum American Diabetes Association með fastandi blóðsykur sem er hærri en eða jafnt og 126 mg/dl, 2- klst. glúkósaþolpróf til inntöku. jafngildir 200 mg/dl, notkun sykursýkislyfja eða sykursýki sem greinist af lækni. Tilfelli með ESKD án sykursýki skorti sykursýki (eða voru með T2D í < 5="" ár)="" við="" upphaf="" nýrnauppbótarmeðferðar="" og="" eskd="" var="" rakið="" til="" langvinns="" gauklasjúkdóms="" (td="" focal="" segmental="" glomerulosclerosis),="" hiv-tengdra="" nýrnakvilla,="" háþrýstings="" eða="" óþekkts="" orsök.="" sjúklingar="" með="" eskd="" sem="" rekja="" má="" til="" skurðaðgerða="" eða="" þvagfærasjúkdóma,="">nýrnasjúkdómur, sjálfsofnæmissjúkdómur, lifrarbólga, IgA nýrnakvilli, himnuheklahnoðrabólga, himnufjölgunarhnakkabólga eða einhæfnýrusjúkdómavoru undanskilin. Viðmiðunarhópar án sykursýki án nýrnakvilla innihéldu þátttakendur án sykursýki eðanýru sjúkdómur(eGFR stærra en eða jafnt og 60 ml/mín./ 1,73 m2 og UACR < 30="" mg/g).="" einstaklingar="" með="" t2d-skort="" nýrnakvilla="" voru="" með="" egfr="" stærra="" en="" eða="" jafnt="" og="" 60="" ml/mín./1,73="" m2="" og="" uacr="">< 30="">
Sýnaundirbúningur, arfgerð, útreikningur og gæðaeftirlit
Þátttakendur í rannsókninni voru arfgerðargerðar alls staðar með þremur mismunandi kerfum: (1) 8704 sýni sem tekin voru úr WFSM, ARIC, CARDIA, JHS, MESA og FIND voru arfgerð á Affymetrix Genome-wide Human single nucleotide polymorphism (SNP) fylki 6.0 (Affy6.0); (2) 3133 sýni sem voru tekin úr WFSM voru arfgerð á Affymetrix Axiom Biobank Array Array (Axiom); og (3) 3238 sýni sem voru tekin úr WFSM voru arfgerð á Illumina Multi-Ethnic Array Array (MEGA). Gæðaeftirlit og útreikningur var framkvæmt sérstaklega af hverjum arfgerðarvettvangi eins og lýst er hér að neðan.
Afbrigði sem stóðust gæðaeftirlit (QC) voru reiknuð til samsetts viðmiðunarhóps um haplotype, þar á meðal 1000 Genomes fasa 3 heimsheimsviðmiðunarnefnd (október 2014 útgáfa) [37] og útgáfu af African Genome Variation Project (AGVP) viðmiðunarnefndinni þar á meðal 640 Afrískar forfeður haplotypes vinsamlega veitt af African Partnership fyrirRannsóknir á langvinnum sjúkdómumog Wellcome Trust Sanger Institute [38]. Forfasun var framkvæmd með því að nota SHAPEIT2 [39] og útreikning var framkvæmd með því að nota IMPUTE2 [40]. Eftirálagningu QC var framkvæmd til að útiloka afbrigði með samsætuósamræmi eða með miklu tíðnimisræmi (meira en eða jafnt og 0.2) með viðmiðunarspjaldinu (0.2 × tíðni í EUR plús {{ 13}},8 × tíðni í AFR) og útreikningsupplýsingastig < 0,4.="" undirmengi="" sýna="" var="" beint="" arfgerð="" fyrir="" apol1="" g1="" og="" g2="" afbrigði="" með="" því="" að="" nota="" sequenom="" (sequenom,="" san="" diego,="" ca).="" samræmið="" var="" 95="" prósent="" við="" reiknaða="">
Affy6.0 gagnasöfn
Eins og áður hefur verið lýst [41], voru 1513 T2D-ESKD tilvik, 5299 viðmiðunarhópar án sykursýki án nýrnakvilla og 1892 T2D viðmiðunarhópar án nýrnakvilla frá WFSM, FIND, JHS, ARIC, CARDIA og MESA hópum arfgerð með Affy6.{{ 11}} (tafla 1). Í hverri rannsókn var stöðluðum QC-mælingum beitt til að útiloka afbrigði með símtalshraða < 95="" prósent,="" minniháttar="" samsætutíðni="" (maf)="">< 0.01,="" eða="" sýna="" brotthvarf="" frá="" hardy-weinberg="" equilibrium="" (hwe)="" (p="">< 0,0001).="" qc="" sýni="" var="" framkvæmt="" til="" að="" útiloka="" einstaklinga="" með="" símtöl=""><95 prósent,="" dna="" mengun,="" afrit="" eða="" þýði="" sem="" eru="" útlæg.="" í="" ljósi="" þess="" að="" cardia,="" jhs="" og="" mesa="" skorti="" tilvik="" með="" t2d-eskd,="" voru="" sýni="" úr="" þessum="" rannsóknum="" sameinuð="" fyrir="" útreikning="" og="" tengslagreiningu="" ásamt="" wfsm,="" find="" og="">
Axiom gagnasafn
Hjá WFSM voru 1700 AA tilfelli með T2D-ESKD, 770 AA viðmiðunarhópar án sykursýki eða nýrnakvilla og 663 AA viðmiðunarhópar með T2D sem skorti nýrnakvilla arfgerð á sérsniðnu Axiom arfgerðarfylki (tafla 2). Nákvæmar afbrigðisupplýsingar, sérsniðin efnishönnun, þar á meðal fín kortlagning á umsækjendum svæðum, arfgerðaraðferðir og QC voru áður tilkynntar [42]. Í stuttu máli, þetta fylki innihélt um það bil 264K kóðaafbrigði og innsetningar/eyðingar (indels), 70K afbrigði með tap á virkni, 2K lyfjafræðileg afbrigði, 23K eQTL merki, 246K fjölþjóða þýðis-tengt erfðamengi-breitt merki og 115K sérsniðin merki. innihaldsmerki. Afbrigði með símtölum < 95="" prósent,="" brottför="" frá="" hwe="" (p="">< 0,0001)="" og="" einbreytileg="" afbrigði="" voru="" útilokuð.="" alls="" var="" kallað="" eftir="" 724.530="" afbrigðum="" fyrir="" niðurstreymis="" qc,="" útreikning="" og="" greiningar.="" dæmi="" um="" qc="" var="" gert="" til="" að="" útiloka="" einstaklinga="" með="" lágt="" símtal="">< 95%),="" gender="" discordance,="" dna="" contamination,="" duplication,="" or="" population="">
MEGA gagnasafn
Á WFSM voru 191 0 ESKD tilfelli án sykursýki, 219 T2D ESKD tilvik, 201 viðmið með T2D sem vantaði nýrnakvilla og 908 viðmiðunarhópar án sykursýki án nýrnakvilla, arfgerð á MEGA fylkinu (tafla 2). Þetta fylki var hannað til að bæta fína kortlagningu og hagnýta uppgötvun með því að auka afbrigði umfangs yfir mörg þjóðerni. Fylkið inniheldur (1) burðarásarefni sem inniheldur mjög upplýsandi afbrigði fyrir GWAS og exome greiningar í forfeðra ólíkum þýðum og (2) sérsniðið efni sem notað er til að endurtaka eða alhæfa vísitölu GWAS tengsl, auka GWAS merkingarafbrigði á forgangssvæðum, auka exome efni á forgangssvæðum , Fínkorta GWAS staðsetningar, bera kennsl á hagnýt eftirlitsafbrigði, kanna læknisfræðilega mikilvæg afbrigði og auðkenna nýja afbrigðisstað í umsækjendum leiðum [43]. Arfgerð var framkvæmd á WFSM. DNA úr tilfellum og viðmiðum var fléttað jafnt inn á 96-brunnplötur til að lágmarka gervivillur við úrvinnslu sýna. Alls 48 sýni raðgreind sem hluti af 1000 erfðamengi verkefninu [44] við Coriell Institute for Medical Research voru tekin með í arfgerð og höfðu samræmishlutfallið 98,57 prósent. Arfgerðarköllun var framkvæmd með Genome Studio (Illumina, CA, Bandaríkjunum). Afbrigði með vanta stöðu, vanta samsætu, missamsætu samsætu, símtalstíðni < 95="" prósent,="" brottför="" frá="" hwe="" (p="">< 0,0001),="" tíðnimunur=""> 0,2 samanborið við 1000 Genome Project fasa 3 viðmiðunarpanel og eingerðar afbrigði voru fjarlægð. Mörg rannsóknarsett voru borin saman og aðeins það sem var með hæsta símtalshlutfallið var haldið. Alls var kallað eftir 1.705.970 afbrigðum fyrir niðurstreymis QC, útreikning og greiningar. Dæmi um QC var gert til að útiloka einstaklinga með lágt símtal (< 95%),="" gender="" discordance,="" dna="" contamination,="" duplication,="" or="" population="" outliers.="" dna="" swapping="" was="" identified="" and="">
tölfræðigreining
Uppgötvunarstig
Við notuðum fjölþrepa rannsóknarhönnun til að bera kennsl á afbrigði tengd T2D-ESKD og hugsanlegt hlutverk þeirra í ESKD af öllum orsökum. Á uppgötvunarstigi voru 3432 T2D-ESKD tilvik og 6977 viðmiðunarhópar sem ekki voru með sykursýki án nýrnakvilla úr öllum þremur gagnasettunum (mynd 1). Sambandsgreining var gerð fyrir hvert gagnasafn með því að nota skipulagsfræðilega blandaða líkanaðferð sem var útfærð í forritinu GMMAT [45] undir aukefniserfðafræðilegu líkani. Þessi aðferð stýrir mannfjöldauppbyggingu og dulrænu skyldleika með því að innihalda erfðafræðilegt tengslafylki (GRM) sem er metið út frá mengi hágæða sjálfhverfa afbrigða sem tilviljunarkennd áhrif. Aðalþáttagreiningin var gerð með því að nota EIGENSOFT [46] fyrir hvern arfgerðarvettvang. Fyrsti eiginvektorinn (PC1) ásamt aldri og kyni var notaður sem fylgibreytur. Safngreining var gerð í gagnasöfnunum þremur með því að nota fastaáhrif öfugt dreifnivigtaraðferð sem var útfærð í METAL [47]. Hugsanleg tengsl fyrir T2D-ESKD við P < 1="" ×="" 10−5="" ,="" minniháttar="" samsætufjölda="" (mac)=""> 400 og misleitni I2 < 80="" voru="" valin="" til="">
Mismununarstig
Til að ákvarða hvort hugsanleg T2D-ESKD-tengd staðsetning á uppgötvunarstiginu hafi verið knúin áfram af tengslum við T2D í sjálfu sér, sameinaði 2756 AAs með T2D-skorti nýrnakvilla og 6977 utan sykursýki án nýrnakvilla stjórna úr gagnasöfnunum þremur (Affy6 .0, Axiom og MEGA) voru framkvæmdar (3. stig, mynd 1). Afbrigði sem sýndu nafntengingu (P < 0.05)="" við="" t2d="" voru="" útilokuð="" til="" að="" fjarlægja="" t2d-tengd="">
Framlengingargreining á ESKD án sykursýki og meta-greining á ESKD af öllum orsökum
Erfðafræðileg afbrigði sem sýndu vísbendingar um tengsl við T2D-ESKD (P < 1 × 10−5) en ekki tengd T2D voru skoðuð í ESKD hópi án sykursýki, þar á meðal 1910 ESKD tilfelli sem ekki voru með sykursýki og 908 viðmiðunarhópar sem ekki voru með sykursýki án nýrnakvilla. WFSM-MEGA gagnapakka fyrir tengsl við orsök án sykursýkinýrnasjúkdómur(4. stig). Afbrigði sem sýndu nafntengingu (P < 0.05)="" voru="" prófuð="" í="" safngreiningu="" á="" eskd="" af="" öllum="" orsökum="" með="" því="" að="" nota="" allar="" t2d-eskd,="" eskd="" fyrir="" ekki="" sykursýki="" og="" stýringar="" úr="" gagnasettunum="" þremur="" (="" n="12,319," affy6.0,="" axiom,="" mega)="" (mynd="" 1).="" þessi="" meta-greining="" lagði="" mat="" á="" hvort="" t2d-eskd="" tengsl="" stuðluðu="" að="" hættunni="" á="" eskd="" af="" öllum="" orsökum.="" við="" skoðuðum="" einnig="" helstu="" nýrnasjúkdómstengda="" afbrigðin="" okkar="" fyrir="" hugsanleg="" tengsl="" við="" t2d="" í="" aa="" frá="" media="" hópnum="" (n="15,043" tilfelli="" og="" 22,318="" viðmiðunarhópar);="" snps="" með="" p=""><0,05 eftir="" margar="" samanburðarleiðréttingar="" voru="">
Útilokun arfgerðarbera APOL1 áhættu
APOL1 G1 og G2 samsæturnar stuðla að áhættunni fyrirnýrnasjúkdómur sem ekki er sykursýki[6, 48]. Til að lágmarka ranga flokkun á T2D-ESKD, var önnur greining gerð sem útilokaði APOL1 tveggja nýrna-áhættuafbrigðabera og þá sem vantar APOL1 arfgerðir úr T2D ESKD tilfellum og viðmiðunarhópa án sykursýki án nýrnakvilla (APOL1-neikvætt líkan ). Þessi greining dró úr misleitni þýðisins þrátt fyrir að úrtaksstærð hefði minnkað og tölfræðilega máttur minnkaði. Nánar tiltekið, 308 T2D-ESKD tilvik og 630 stýringar úr Affy6.0 gagnapakkanum, 323 T2D-ESKD tilvik og 113 stýringar úr Axiom gagnasafninu og 33 T2D-ESKD tilvik og 175 stýringar úr MEGA gagnapakkanum voru fjarlægðar. Að auki fjarlægðum við 891 af 1910 ESKD málum af öllum orsökum. Þessi greining gæti afhjúpað áhrif annarra ESKD staðla sem ekki eru sykursýki umfram APOL1. Einstaklingar voru taldir bera APOL1 nýrnaáhættuafbrigði ef þeir báru tvær G1 samsætu (rs60910145 G samsætu, rs73885319 G samsætu), tvær G2 samsætur (rs143830837, 6 basapör úrfellingu innan ramma) eða voru samsettar arfblendnar G2 samsæta) [6].
Hagnýtur persónulýsing
Staðfestingar verulegra T2D-ESKD-tengdra afbrigða (r2 Stærri en eða jafnt og 0.7 í 1000 erfðamengi AFR íbúa) úr grunnlínu og APOL1-neikvæðum líkönum voru valin með því að nota LDlink [49 ]. Þá var leitað í aðalafbrigðum og umboðsaðilum fyrir hagnýtar athugasemdir frá HaploReg [50], sem innihéldu skýringu á litningastöðu og próteinbindingu frá Roadmap Epigenomics [51] og ENCODE verkefnunum [52], varðveislu raða milli spendýra, áhrif afbrigða á regluverk. mótíf og genatjáningu úr QTL rannsóknum.
Cistanche deserticola kemur í veg fyrir nýrnasjúkdóm, smelltu hér til að fá sýnishornið
Heimildir
1. Nýrnagagnakerfi Bandaríkjanna. 2016 USRDS árleg gagnaskýrsla: Faraldsfræði nýrnasjúkdóma í Bandaríkjunum. National Institute of Health, National Institute of Sykursýki og meltingar- og nýrnasjúkdómar, Bethesda, MD, 2016.
2. de Boer IH, Rue TC, Hall YN, o.fl. Tímabundin þróun í algengi nýrnasjúkdóms með sykursýki í Bandaríkjunum. JAMA. 2011;305:2532–9.
3. Spray BJ, Atassi NG, Tuttle AB, o.fl. Fjölskylduáhætta, aldur við upphaf og orsök nýrnasjúkdóms á lokastigi hjá hvítum Bandaríkjamönnum. J Am Soc Nephrol. 1995;5: 1806–10.
4. Freedman BI, Tuttle AB, Spray BJ. Fjölskyldutilhneiging til nýrnakvilla hjá Afríku-Bandaríkjamönnum með óinsúlínháða sykursýki. Am J Kidney Dis. 1995;25:710–3.
5. Tzur S, Rosset S, Shemer R, o.fl. Missense stökkbreytingar í APOL1. Humm Genet. 2010;128:345–50.
6. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, o.fl. Samtök trypanolytic ApoL1 afbrigða með nýrnasjúkdóm í Afríku-Ameríkubúum. Vísindi. 2010;329:841–5.
7. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, o.fl. APOL1 erfðafræðileg afbrigði í brennisteinsbundinni glomerulosclerosis og HIV-tengdum nýrnakvilla. JASON. 2011; 22:2129–37.
8. Kottgen A, Pattaro C, Boger CA, o.fl. Margir nýir staðir sem tengjast nýrnastarfsemi og langvinnum nýrnasjúkdómum: CKDGen hópurinn. Nat Genet. 2010;42:376–84.
9. Pattaro C, Kottgen A, Teumer A, o.fl. Samband um genamengi og virkni eftirfylgni sýnir nýja staði fyrir nýrnastarfsemi. PLoS Genet; 8. Epub á undan prentun mars 2012. https://doi.org/10.1371/journal.pgen. 1002584.
10. Pattaro C, Teumer A, Gorski M, o.fl. Erfðafræðileg tengsl á 53 staðum undirstrika frumugerðir og líffræðilegar leiðir sem skipta máli fyrir nýrnastarfsemi. Nat Commun. 2016;7:10023.
11. Tin A, Colantuoni E, Boerwinkle E, et al. Notkun margra mælikvarða fyrir megindlega eiginleika tengslagreininga: Notkun á áætlaðan gaukulsíunarhraða (eGFR). J Hum Genet. 2013;58:461–6.
12. Maeda S. Erfðamengisleit að næmisgeni fyrir nýrnakvilla með sykursýki með genabundnu SNP. Sykursýki Res Clin Pract. 2004;66:S45–7.
13. Pezzolesi MG, Poznik GD, Mychaleckyj JC, o.fl. Sambandsskönnun fyrir erfðamengi fyrir sykursýkisnýrnakvilla viðkvæmni við sykursýki af tegund 1. Sykursýki. 2009;58:1403–10.
14. McDonough CW, Palmer ND, Hicks PJ, o.fl. Sambandsrannsókn á erfðamengi á nýrnakvilla genum fyrir sykursýki í Afríku-Ameríkumönnum. Nýra Int. 2011;79:563–72.
15. Sandholm N, Salem RM, McKnight AJ, o.fl. Ný næmisstaða sem tengist nýrnasjúkdómi í sykursýki af tegund 1. PLoS Genet. 8. Epub á undan prentun september 2012. https://doi.org/10.1371/journal.pgen. 1002921.
16. Sandholm N, Zuydam NV, Ahlqvist E, o.fl. Erfðafræðilegt landslag fylgikvilla nýrna í sykursýki af tegund 1. JASN. 2017;28:557–74.
17. Iyengar SK, Sedor JR, Freedman BI, o.fl. Erfðamengi-vítt samband og trans-ethnic meta-greining fyrir háþróaður sykursýki nýrnasjúkdómur: Family Investigation of Nephropathy and Diabetes (FIND). PLoS Genet. 2015;11:e1005352.
18. Mahajan A, Rodan AR, Le TH, o.fl. Fín kortlagning yfir þjóðarbrot varpar ljósi á nýrnagen sem tengjast saltnæmi. Am J Hum Genet. 2016;99:636–46.
19. Tayo BO, Kramer H, Salako BL, o.fl. Erfðabreytileiki í APOL1 og MYH9 genum tengist langvinnum nýrnasjúkdómum meðal Nígeríumanna. Int Urol Nephrol. 2013;45:485–94.
20. Palmer ND, McDonough CW, Hicks PJ, o.fl. Erfðamengisleit að genum fyrir sykursýki af tegund 2 í Afríku-Ameríku. PLoS One. 2012; 7:e29202.
21. Zhang P, Chen Y, Cheng Y, o.fl. Alkalískur sphingomyelinasi (NPP7) stuðlar að frásogi kólesteróls með því að hafa áhrif á sphingomyelinmagn í þörmum: rannsókn með NPP7 knockout músum. Am J Physiol Meltingarvegur Lifur Physiol. 2014;306:G903–8.
22. Chang YH, Chang DM, Lin KC, o.fl. Háþéttni lípóprótein kólesteról og hætta á nýrnakvilla hjá sykursjúkum af tegund 2. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013;23:751–7.
23. Williams AN, Conway BN. Áhrif háþéttni lípópróteins kólesteróls á tengsl járns og blóðrauða í sermi við nýrnastarfsemi í sykursýki. J Sykursýki Comlicate Epub á undan prentun 29. mars 2017.
24. Ceriello A, De Cosmo S, Rossi MC, o.fl. Breytileiki í HbA1c, blóðþrýstingi, lípíðbreytum og þvagsýru í sermi og hætta á þróun langvinns nýrnasjúkdóms í sykursýki af tegund 2. Sykursýki Obes Metab Epub á undan prentun 21. apríl 2017.
25. Schwindinger WF, Betz KS, Giger KE, o.fl. Tap á G próteini gamma 7 breytir hegðun og dregur úr striatal alfa(olf) stigi og cAMP framleiðslu. J Biol Chem. 2003;278:6575–9.
26. Ohta M, Mimori K, Fukuyoshi Y, o.fl. Klínísk þýðing minni tjáningar á G-próteini gamma 7 (GNG7) í vélindakrabbameini. Br J Krabbamein. 2008;98:410–7.
27. Demokan S, Chuang AY, Chang X, o.fl. Greining á gúanín núkleótíðbindandi próteini -7 sem erfðafræðilega þaggað geni í krabbameini í höfði og hálsi með genatjáningarsniði. Int J Oncol. 2013;42:1427–36.
28. Chu AY, Deng X, Fisher VA, o.fl. Fjölþjóðleg erfðamengi alls kyns metagreining á utanlegsfitubirgðum greinir staði sem tengjast þróun fitufrumna og aðgreiningu. Nat Genet. 2017;49:125–30.
29. Zoppini G, Targher G, Chonchol M, et al. Forspár um áætlaða lækkun GFR hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og varðveitt nýrnastarfsemi. CJASN. 2012;7:401–8.
30. Bowden DW, Colicigno CJ, Langefeld CD, o.fl. Erfðamengiskönnun fyrir nýrnakvilla af völdum sykursýki í Afríku-Ameríkumönnum. Nýra Int. 2004;66:1517–26.
31. Freedman BI, Bowden DW, Rich SS, o.fl. Erfðamengiskönnun fyrir nýrnasjúkdóm á lokastigi í Afríku-Ameríku. Nephrol Dial ígræðsla. 2005;20:712–8.
32. Hicks PJ, Staten JL, Palmer ND, o.fl. Sambandsgreining á ephrin-B2 geninu í Afríku-Bandaríkjamönnum með nýrnasjúkdóm á lokastigi. Am J Nephrol. 2008;28:914–20.
33. Takahashi T, Takahashi K, Gerety S, o.fl. Tjáning ephrin-B2 í tímabundinni hólfa við nýrnagakulþroska. JASN. 2001; 12:2673–82.
34. Kida Y, Ieronimakis N, Schrimpf C, et al. EphrinB2 öfug merking verndar gegn sjaldgæfum háræðum og bandvefsmyndun eftir nýrnaskaða. J Am Soc Nephrol. 2013;24:559–72.
35. Hashimoto T, Karasawa T, Saito A, o.fl. Ephrin-B1 staðsetur sig við rifþind gauklabeinsfrumu. Nýra Int. 2007;72:954–64.
36. Andres AC, Munarini N, Djonov V, o.fl. EphB4 viðtaka týrósínkínasa erfðabreyttar mýs þróa glomerulopathy sem minnir á gauklaæðashunts. Mech Dev. 2003;120:511–6.
37. 1000 Genomes Project Consortium. Alþjóðleg tilvísun fyrir erfðabreytileika manna. Náttúran. 2015;526:68–74.
38. Gurdasani D, Carstensen T, Tekola-Ayele F, et al. Afrískt erfðamengisbreytingarverkefni mótar læknisfræðilega erfðafræði í Afríku. Náttúran. 2015;517:327–32.
39. Delaneau O, Marchini J, Zagury JF. Línuleg flækjustigsfasaaðferð fyrir þúsundir erfðamengja. Nat aðferðir. 2011;9:179–81.
40. Marchini J, Howie B, Myers S, o.fl. Ný fjölpunkta aðferð til rannsókna á tengslum við erfðamengi með því að reikna út arfgerðir. Nat Genet. 2007;39:906–13.
41. Ng MCY, Saxena R, Li J, o.fl. Framseljanleiki og fín kortlagning á staðbundnum sykursýki af tegund 2 í Afríku-Ameríku: The Candidate Gene Association Resource Plus Study. Sykursýki. 2013;62:965–76.
42. Guan M, Ma J, Keaton JM, o.fl. Samtök nýrnatengdra genaafbrigða með sykursýki af tegund 2 sem rekja má til lokastigs nýrnasjúkdóms í Afríku-Ameríkubúum. Humm Genet. 2016;135:1251–62.
43. Bien SA, Wojcik GL, Zubair N, o.fl. Aðferðir til að auðga afbrigðaþekju í staðbundnum sjúkdómum á fjölþjóðlegri arfgerð. PLoS One. 2016;11:e0167758.
44. 1000 Genomes Project Consortium. Kort af breytileika í erfðamengi mannsins frá raðgreiningu á stofnkvarða. Náttúran. 2010;467:1061–73.
45. Chen H, Wang C, Conomos MP, o.fl. eftirlit með stofngerð og skyldleika fyrir tvöfalda eiginleika í rannsóknum á erfðatengslum með blönduðum líkönum. Am J Hum Genet. 2016;98:653–66.
46. Patterson N, Price AL, Reich D. Mannfjöldauppbygging og eigingreining. PLoS Genet. 2006;2:e190.
47. Willer CJ, Li Y, Abecasis GR. METAL: hröð og skilvirk meta-greining á genamengisvíðtækum tengslaskönnunum. Lífupplýsingafræði. 2010;26:2190–1.
48. Freedman BI, Langefeld CD, Lu L, o.fl. Mismunandi áhrif MYH9 og APOL1 áhættuafbrigða á FRMD3 tengsl við ESRD sykursýki hjá Afríku-Ameríkumönnum. PLoS Genet. 2011;7:e1002150.
49. Machiela MJ, Chanock SJ. LDlink: vefbundið forrit til að kanna þýðissértæka haplotype uppbyggingu og tengja fylgni samsætur mögulegra hagnýtra afbrigða. Lífupplýsingafræði. 2015;31:3555–7.
50. Ward LD, Kellis M. HaploReg: úrræði til að kanna litningaástand, varðveislu og breytingar á regluverki innan setts af erfðatengdum afbrigðum. Nucleic Acids Res. 2012;40:D930–4.
51. Vegvísir Epigenomics Consortium. Kundaje a, Meuleman W, o.fl. samþætt greining á 111 viðmiðunaræxlum manna. Náttúran. 2015;518:317–30.
52. ENCODE verkefnasamsteypan. Samþætt alfræðiorðabók um DNA frumefni í erfðamengi mannsins. Náttúran. 2012;489:57–74.
