Mæla hlutverk og áhrif lyfjamilliverkana og endurnýtingar í taugahrörnunarsjúkdómum 1. hluti

ÁSTANDUR

Taugahrörnunarsjúkdómar (ND) eru af víðtækum uppruna og einkennast af stigvaxandi tapi á taugafrumum í heilasvæðinu.

Heilinn er töfrandi líffæri sem stjórnar ekki aðeins hugsun okkar, meðvitund og athöfnum heldur hefur líka ótrúlegt minni. Helstu hlutverk heilans koma frá virkni taugafrumna, sem eru grunneiningar heilans. Hver taugafruma hefur marga taugamót og frumulíkama sem mynda flókið net í heilanum. Þessar taugafrumur eru nátengdar minni vegna þess að minnið okkar er ferlið við að geyma, vinna úr og sækja upplýsingar í taugakerfi.

Taugafrumur skiptast aðallega í þrjá hluta: frumulíkama, dendrites og axon. Dendritar eru greinar taugafrumna sem taka við merki frá öðrum taugafrumum og öxur eru leiðandi stafir taugafrumna sem senda upplýsingar til annarra taugafrumna. Taugafrumur á heilasvæðum sameinast í sérhæfðar taugahringrásir sem vinna og geyma ýmsar tegundir upplýsinga.

Í heilanum framleiðir virkni taugafrumna rafboð sem hægt er að mæla og skrá í því sem við köllum heilaeinkenni (EEG). Heilarit getur sýnt hvernig taugafrumur á mismunandi svæðum mynda samræmd merki út frá svörun þeirra. Þessi merki tengjast ýmsum taugastarfsemi, þar á meðal skynjun, hugsun og minni.

Í heilanum hafa mismunandi svæði mismunandi hlutverk og einkenni. Til dæmis er hippocampus mikilvægt svæði í heilanum sem tengist langtímaminni. Í hippocampus geta taugafrumur myndað nýjar taugarásir til að geyma og sækja nýjar upplýsingar. Önnur svæði, eins og fram- og hnakkablað, tengjast verkefnum eins og vinnsluminni og staðbundnum siglingum.

Minni er eitt af heillandi hlutverkum heilans. Styrkur minnis fer eftir virkni taugafrumna á svæðum heilans. Hægt er að auka virkni þessara taugafrumna að miklu leyti með hreyfingu. Til dæmis getur það að læra nýja þekkingu og færni stuðlað að myndun nýrra taugarása í heilanum og þar með aukið minni og vitræna hæfileika. Að auki getur það einnig hjálpað til við að bæta minni að hreyfa sig, fá nægan svefn og borða heilbrigt mataræði.

Í stuttu máli er órjúfanlegt samband á milli taugafrumna á heilasvæðum og minni. Taugafrumur eru grunneiningar heilans og mismunandi taugafrumur mynda mismunandi taugahringrásir til að ná ýmsum flóknum aðgerðum. Þess vegna ættum við að þykja vænt um heilann okkar og hreyfa okkur og efla starfsemi hans með ýmsum viðeigandi aðferðum til að bæta minni og vitræna hæfileika. Notum heilann af krafti saman! Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola er hefðbundið kínverskt lyfjaefni sem hefur mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Virkni Cistanche deserticola kemur frá mörgum virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýra, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð osfrv. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilsu heilans á margvíslegan hátt.

Smelltu á vita 10 leiðir til að bæta minni

Hægt er að flokka ND eftir klínískum einkennum sem eru til staðar (td vitsmunaleg hnignun, ofvirkni og hreyfingarröskun) eða eftir meinafræðilegu próteini sem er útsett (td amyloid, tau, alfa-synuclein, TDP-43).

Alzheimerssjúkdómur á undan Parkinsonsveiki er algengasta form ND um allan heim. Margir þættir eins og öldrun, erfðafræðilegar stökkbreytingar, umhverfisþættir, örverur í þörmum, blóð-heila hindrun ör-æða fylgikvilla osfrv. geta aukið tilhneigingu til ND. Erfðafræðileg stökkbreyting er stór þáttur í því að auka næmi fyrir ND, hugmyndin um einn sjúkdóm-einn gen er úrelt og nú eru mörg gen talin eiga þátt í að valda einum tilteknum sjúkdómi.

Einnig, þátttaka margra meinafræðilegra aðferða eins og oxunarálags, taugabólgu, truflunar á starfsemi hvatbera o.s.frv. stuðlar að margbreytileikanum og gerir þá erfitt að meðhöndla með hefðbundnum einmarkuðum bindlum.

Í þessum þætti veitir fjöllyfjafræðilega lyfjaaðferðin, sem miðar að mörgum meinafræðilegum leiðum á sama tíma, bestu leiðina til að meðhöndla svo flókna netkerfisbundna miðtaugakerfissjúkdóma.

Í þessari umfjöllun höfum við veitt yfirlit yfir ND og meinafræðilegan uppruna þeirra, ásamt stuttri lýsingu á ýmsum genum sem tengjast fjölsjúkdómum eins og Alzheimer, Parkinsons, MS (MS), Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), Huntingtons og yfirgripsmiklum upplýsingum um Fjöllyfjafræðileg nálgun (MTDL og fastir skammtasamsetningar) ásamt kostum þeirra yfir hefðbundnu lyfi sem er einmarkmiðað er veitt. Þessi endurskoðun veitir einnig innsýn í núverandi endurnýjunaraðferðir ásamt reglugerðarsjónarmiðum hennar.

1. Inngangur

Taugafrumur eru ein sérstæðasta tegund frumna sem er til staðar í mannslíkamanum. Lífeðlisfræðilegt hlutverk þeirra, sem og frumubygging þeirra sem samanstendur af öxum og dendritum, er mjög einstakt miðað við aðrar frumur í mannslíkamanum.

Þau eru til staðar um allan líkamann en flestir koma saman til að mynda flókið net milljóna taugamóta og frumulíkama í heilanum. Mannsheilinn, þó að hann sé lítill að stærð og vegur á bilinu 1300–1400 g, eyðir mikilli orku og súrefnis miðað við önnur líffærakerfi (Gallagher o.fl., 1998; Heymsfield o.fl., 1985).

Heilinn okkar stendur fyrir næstum 20% af orkunotkuninni í hvíld (Gallagher o.fl., 1998). Stærsta hluta þessarar orku eyðir taugafrumum í að viðhalda virkni við taugamót eins og losun taugaboðefna, endurvinnslu á blöðrum, endurupptöku taugaboðefna og viðhalda og endurheimta himnugetu (Wattset al., 2018).

Þar að auki geyma heilbrigðar taugafrumur ekki glúkósa í formi glýkógens og eru þar af leiðandi algjörlega háðar blóðflæði í heila fyrir glúkósaþörf (Rai o.fl., 2018). Vegna svo mikillar orkuþörf, eykur jafnvel lítilsháttar truflun á starfsemi hvatbera verulega oxunarálagið og gerir þá næma fyrir skemmdum.

Þó að nokkur svæði í heilanum séu næmari fyrir taugafrumumyndun samanborið við önnur, er ástæðan á bak við þetta enn óljós. Einnig, vegna skorts á endurnýjunargetu, er skaðinn varanlegur.

Umhverfismengun er einn helsti áhættuþátturinn í þróun NDs (Calderon-Garciduenas o.fl., 2016). Miðað við núverandi nútíma lífsstíl og vaxandi umhverfismengun munu tilfellum ND aðeins aukast innan skamms. Eins og er er Alzheimerssjúkdómur (AD) algengasti sjúkdómurinn og síðan Parkinsonsveiki (PD).

Jafnvel þótt slíkir sjúkdómar hafi verið til staðar í marga áratugi er nákvæm lyfjameðferð þeirra enn ekki tiltæk.

Fyrir vikið, í núverandi atburðarás, virðast nýjungarnar á sviði fjöllyfjafræði eins og geisli vonar í baráttunni við slíka fjölmeðvirka ND. Burtséð frá fjöllyfjafræði er endurnotkun lyfja einnig vaxandi svið í meðhöndlun á ýmsum tegundum ND.

2. Tegundir ND

Í stórum dráttum er hægt að flokka ND út frá klínískum einkennum sem sjást eða meinafræðilegu próteininu sem er til staðar (Kovacs, 2017; Dugger og Dickson, 2017).

2.1. Flokkun byggð á klínískum einkennum

Brennisvæðið/svæðin þar sem taugaskemmdir eiga sér stað ákvarðar klínísk einkenni sem tengjast sjúkdómnum.

2.1.1. Vitsmunalegir sjúkdómar

Sjúkdómar sem valda verulegri vitrænni hnignun eru flokkaðir undir þennan hóp. Dæmi- AD og Frontotemporal dementia (FTD). Vitsmunaleg hnignun sem sést í AD stafar af skemmdum/taugadauða ósértækum taugalíffærafræðilegum stöðum eins og Hippocampus, Entorhinalcomplex og tengdum heilaberkissvæðum á meðan í FTD sést hrörnun taugafruma fyrst og fremst í fram- og tímablaði.

Framfarir í taugamyndatökukerfum og þróun sjálfvirkrar aðgreiningartækni hafa varpað ljósi á hnattrænar upplýsingar og undirsviðsupplýsingar Hippocampus. Safngreining á rannsóknum á segulómun sýnir að að meðaltali sést 23–24% minnkun tvíhliða rúmmáls í hippocampus hjá AD sjúklingum samanborið við eðlilega öldrun viðmiðunarhópa (Shi o.fl., 2009; deFlores o.fl., 2015).

Rannsókn sem gerð var árið 2015 gefur til kynna að mælikerfi sem sameinar rúmmál hippocampus (HV) og hippocampus rýrnun getur gefið betri skilning á framvindu sjúkdómsins frá mildri vitsmunalegri skerðingu (MCI) til AD (McRae-McKee o.fl., 2019).

2.1.2. Hypokinetic hreyfiröskun

Slíkar truflanir einkennast af einkennum eins og hreyfierfiðleikum, hægfara hreyfigetu og stífni. Klassískasta dæmið er PD. Tap á dópamínvirkum taugafrumum í Substantia Nigra skapar skort á dópamíni í nigrostriatal brautinni sem leiðir til hreyfieinkenna sem sjást hafa. Klínísk einkenni tengd PD má sjá hvenær sem er, hvenær sem taugafrumuhrörnun í Substantia Nigra nær 30–70% af heildarþýði þess (Cheng o.fl., 2010).

2.1.3. Hyperkinetic hreyfiröskun

Ofvirkniröskun er dæmigerð með óviljandi hreyfingum sem eiga sér stað af sjálfu sér eða leggjast ofan á sjálfviljugar hreyfingar. Dæmi - Huntingtons sjúkdómur (HD). Þetta er hefðbundin einfölduð leið til flokkunar, í núverandi atburðarás getur ND tekið til allra þriggja tegunda klínískra eiginleika.

2.2. Flokkun byggð á meinafræðilegu próteini sem er til staðar

Næstum öll ND einkennist af óeðlilegri próteinsamruna. Þessir óleysanlegu próteinsamstæður leggjast á ýmsa líffærafræðilega staði og eru talin ein af mörgum ástæðum sem leiða til taugafrumudauða. Amyloid beta, Tau, TDP-43, alfa-synuclein og Huntingtin eru helstu meinafræðilegu próteinin sem taka þátt.

2.2.1. Amyloid-undirstaða flokkun

Taugahrörnunarsjúkdómar í þessum flokki einkennast fyrst og fremst af útfellingu amyloid-próteins. Samkvæmt kenningunni um amyloid tilgátu er A helsta sjúklega próteinútfellingin í senile skellum sem eru til staðar í AD (Dugger og Dickson, 2017). A myndast við óviðeigandi klofnun á yfirhimnupróteini sem kallast "Amyloid forveraprótein" (APP).

APP hefur margvíslegar lífeðlisfræðilegar aðgerðir í mannslíkamanum, sem sum hver fela í sér taugaþroska, Homeostasis og innantaugaflutning lípíða eins og kólesteról (Muller og Zheng, 2012). Úrvinnsla APP fer fram eftir 2 leiðum (Kojro og Fahrenholz, 2005; Chen o.fl., 2017).2.2.1.1. Ferill sem ekki er amyloidogenic ferill.

Á þessari leið er amyloid forverapróteinið klofið með -secretasa og síðan -secretasa til að framleiða peptíð3 (p3) og APPs. Þetta er verndandi leið þar sem APPs-alfa sem losuð eru hafa taugaverndandi og taugatruflanavirkni. Þessi leið útilokar myndun amyloid beta.

2.2.1.2. Amyloidogenic leið. Hér er APP í upphafi klofið með -secretasa og síðan -secretasa sem leiðir til framleiðslu á A 42 og A 40 brotum. A 40 er óleysanlegt og þolir þess vegna samloðun á meðan A 42 brotið er mjög óleysanlegt og hefur tilhneigingu til að safnast saman í fáliður. Slíkar fáliður safnast fyrir taugaboð þegar þær safnast fyrir taugaboð og valda í kjölfarið taugahrörnun.

A (1–42) vinnslu APP próteins í AD má rekja til erfðabreytinga í APP, PSEN1, PSEN2 og APOE. Fjallað verður um smáatriðin varðandi erfðafræðilegar stökkbreytingar á undan í endurskoðuninni.

2.2.2. Tau byggð flokkun

Tau er örpíplastöðugandi prótein sem er til staðar í öxum taugafrumna. Óeðlilegar tau próteinsamstæður eru ætlaðar í ýmsum sjúkdómum eins og AD, frontal-temporal vitglöp og PD (Pirscoveanu o.fl., 2017).

Áður, í AD, var tau próteinsamruni talin aukaatriði við A útfellingu. Hins vegar sýna nýlegar bókmenntir sem tengjast AD að Tau meinafræði líkist meira hrörnun taugafrumna sem tengjast svæðum eins og Hippocampus og Entorhinal heilaberki samanborið við A veggskjöldur.

Í stuttu máli má draga þá ályktun að hið forna sjónarhorn sem gefur til kynna A sem eina sjúklega próteinið í AD sé ekki lengur gilt og bæði A og Tau séu ábyrgir fyrir flókinni meinalífeðlisfræði AD (Musiek og Holtzman, 2015).

Inni í frumu hefur Tau mikilvægar lífeðlisfræðilegar aðgerðir eins og að viðhalda uppbyggingu örpíplanna og stjórna axonal flutningi. Til að framkvæma slíkar aðgerðir er hámarks tau fosfórun mikilvæg.

Hins vegar, í ýmsum ND offosfórun tau sést. Í AD er talið að útfelling A gæti aukið tau fosfórun og meinafræðilegum ferlum hennar niðurstreymis. Slík offosfórun veikir milliverkun örpípla og tau og leiðir til frumudrepandi próteinasaminga innan tauga í formi taugatrefja flækja (NFT).

2.2.3. Alfa-synúkleín

-Synuclein er meginhluti Lewy líkamans (Stefanis,2012). ND sem flokkast undir þessa tegund sýnir einkennandi útfellingu próteinsamlags í formi Lewy bodies. -synuclein er talið aðal prótein meinafræði í PD en hlutverk þess í myndun öldrunarskjalds í AD er einnig vel skjalfest.

Smásjárgreining á heilanum sem tengist PD og fjölkerfa rýrnun (MSA) sýnir Lewy líkama innifalið í taugafrumum og fákornum í sömu röð (Dickson, 2012). Slíkir Lewy líkamar eru taugaeitrandi og stuðla að taugahrörnun sem tengist PD með margvíslegum aðferðum eins og oxunarálagi og óbrotinni próteinviðbrögðum (UPR).

Stýring á glúkósa, mótun kalmodulíns og stjórnun á verslun með blöðrur eru nokkur af helstu hlutverkum sem -synuclein gegnir (Emamzadeh, 2016). Erfðabreytingin (tvíföldun, þreföldun og punktstökkbreyting) í SNCA geninu leiðir til myndunar á sjúklega misbrotnu -synúkleíni og PD.

2.2.4. TDP-43

ALS er helsti sjúkdómurinn sem tengist meinafræðilegum taugafrumum TDP-43 próteins. TARDBP er genið sem kóðar fyrir TDP-43. Amissense stökkbreyting í TARDBP geninu er talin vera ábyrg fyrir meinafræðilegri umfrymissöfnun TDP-43.

Við venjulegar aðstæður er TDP-43 staðbundið í kjarnanum og binst ss-DNA, ss-RNA og próteinum og er talið stjórna mýkt taugafrumna (Prasad o.fl.,2019). TDP-43 er einnig talið hafa stórt meinafræðilegt hlutverk í fram og tímabundinni vitglöpum.

2.2.5. Trinucleotide endurtekningarraðir (Huntingtin/Ataxin)

Í slíkum sjúkdómum er óeðlileg stækkun á geni með atrinucleotide. Algengasta trinucleotide stækkunin er CAG. Óeðlileg CAG stækkun kemur fram í HD, Spinal, Bulbar Muscular Atrophy og Spino-Cerebellar Ataxias.

Þessi endurtekning veldur umritun á afbrigðilega löngum próteinum sem hafa fjölglútamínsvæði. Slík prótein missa eðlilega frumustarfsemi sína og mynda í staðinn frumudrepandi próteinsamstæður sem að lokum leiða til taugahrörnunar (Paulson, 2018). Yfirlit yfir flokkunarkerfið er sýnt á mynd 1.

3. Margþættur meinafræðilegur uppruni

3.1. Öldrun

Öldrun er helsti áhættuþátturinn sem tengist ND. Talið er að samspil öldrunar, erfðafræðilegrar tilhneigingar og umhverfisþátta ráði því hvers konar taugahrörnun getur átt sér stað (Wyss--Coray, 2016). Algengustu gerðir af tilfallandi ND eins og Parkinsons og Alzheimer koma seint fram og byrja venjulega að sýna einkenni um 65 ára aldur.

Talið hefur verið að öldrun stuðlaði að taugahrörnun með ýmsum aðferðum eins og erfðaóstöðugleika, skertum DNA viðgerðarkerfi, lágstigs langvinnri taugabólgu, aukinni streitu í endoplasmic reticulum, niðurbroti í smáæðum, minnkað andoxunarensím og minnkuð sjálfsát.

Erfðaóstöðugleiki (GI) vísar til stökkbreytinga, mispörunar basa og brota á þræði sem sést í DNA. Slíkir atburðir eru venjulega lagaðir með DNA viðgerðarferlum. Hins vegar, hjá öldruðum einstaklingum, getur slíkt tjón orðið varanlegt vegna skerts DNA viðgerðarkerfis. Þetta leiðir til fjölda atburða sem leiða til aukinnar oxunarálags, truflunar á starfsemi hvatbera og öldrunar frumna sem samanlagt leiðir til taugahrörnunar. (Hou o.fl., 2019). Krufningarrannsóknir á öldruðum heila án fyrri taugakvilla sýna einnig tilvist próteinasamstæða eins og Amyloid, Lewy bodies og TDP-43.

Hins vegar eru slík prótein til staðar í styrk sem er ekki sjúklegur (Wyss-Coray, 2016; Hou o.fl., 2019). Slíkar misbrotnar próteinsamstæður eru hreinsaðar með ferli sem kallast Autophagy. Hægt er að skilgreina sjálfsát sem ferli þar sem misbrotin prótein og önnur frumurusl verða fyrir niðurbroti í leysi með myndun sjálfsáts.

Skerðing á sjálfsáhrifum með aldri getur leitt til uppsöfnunar slíkra misbrotinna próteina sem aftur geta stuðlað að langvarandi lágstigs taugabólgu og síðari taugahrörnun (Metaxakis o.fl., 2018; Walker, 2018). Slíka skerðingu á sjálfsátatengdum ferlum má rekja til ofvirkjunar á mTOR brautinni og óstöðugleika LAMP2A próteins sem er til staðar á ljósahimnu. Aukin samanlögð próteinbyrði í öldruðum heila leiðir einnig til virkjunar á óbrotnu próteinsvari (UPR).

Við venjulegar homeostatic aðstæður hefur UPR tilhneigingu til að auka lifun frumna með því að virkja sjálfsátferlið, minnka próteinþýðingu og uppstilla fylgifiska sem tengjast endoplasmicreticulum. Hins vegar getur viðvarandi virkjun UPR hjá öldruðum einstaklingum valdið virkjun pro-apoptótískra atburða sem leiða til frumudauða og taugahrörnunar (Cirone, 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com