Mæla hlutverk og áhrif lyfjamilliverkana og endurnýtingar í taugahrörnunarsjúkdómum 3. hluti

4.1.1. Gen sem tengjast fituefnaskiptum

ABCA7 (ATP binding cassette transporter A7) gen staðsett á litningi 19p13.3 er mjög tjáð í hippocampus CA1 taugafrumum og örverufrumum og kóðar fyrir ABCA7 fyrir lípópróteinflutning í frumunni.

Microglia eru mikilvægar taugafrumur sem bera ábyrgð á að viðhalda eðlilegri starfsemi taugakerfisins og hafa áhrif á skynsemi og minni manna. Vaxandi fjöldi rannsókna sýnir að virkni microglia hefur jákvæð áhrif á heilsu og vellíðan manna.

Í fyrsta lagi getur microglia aukið minni. Minni er skipt í skammtímaminni og langtímaminni og eru örglös aðallega þátt í vitsmunalegu ferli langtímaminni. Þegar menn framkvæma langtímaminni losa microglia taugaboðefni til taugafrumna til að stuðla að samtengingu milli taugafrumna og flýta þannig fyrir minnisferlinu. Þess vegna, fyrir þá sem vilja auka minni sitt, er mjög mikilvægt að viðhalda heilbrigði microglia í heilanum.

Að auki getur microglia hægt á öldrunartengdum vitrænum skaða. Þegar við eldumst minnkar vitræna hæfileikar mannsins einnig smám saman, sem oft tengist dauða, rýrnun og óvirkjun heilafrumna. Hins vegar sýna rannsóknir að microglia getur stuðlað að endurnýjun og verndun taugafrumna og dregið úr tilviki vitrænnar skerðingar. Þetta sýnir einnig mikilvægi þess að viðhalda eðlilegri starfsemi microglia til að koma í veg fyrir sjúkdóma eins og Alzheimerssjúkdóm.

Almennt séð eru microglia náskyld vitsmuni og minni manna. Heilsuástand þeirra hefur ekki aðeins jákvæð áhrif á lífsgæði fólks, starfsþróun og aðra þætti heldur getur það einnig dregið úr öldrunartengdum vitrænum skaða og bætt heilsu aldraðra. lífsgæði. Þess vegna ættum við að huga betur að heilsu microglia og tileinka okkur viðeigandi lífsstíl, matarvenjur og æfingaraðferðir til að stuðla að eðlilegri starfsemi þeirra. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola getur líka stjórnað jafnvægi taugaboðefna eins og aukið magn asetýlkólíns og vaxtarþætti. Þessi efni eru mjög mikilvæg fyrir minni og nám. Að auki getur Cistanche deserticola einnig bætt blóðflæði og stuðlað að súrefnisgjöf, sem getur tryggt að heilinn fái nægileg næringarefni og orku og þar með bætt heilaþrótt og úthald.

Smelltu á vita bætiefni til að bæta minni

Í GWAS reyndist G samsætan rs3764650 SNP vera áhættuþátturinn fyrir AD þar sem hún tengist rýrnun hippocampus og cortical og vitsmunalegum göllum hjá sjúklingum (Almeida o.fl., 2018).

4.1.2. Gen sem tengist ónæmissvörun og bólgu

Taugabólga er eitt af mikilvægum einkennum AD sem er svörun ónæmiskerfisins. CR1 er staðsettur á litningi 1q32 sem er tjáður víða í blóðfrumum. CR1 kóðar fyrir viðbótarregluprótein.

Rannsókn fann rs6656401, SNP afbrigði sem er sterklega tengt LOAD (Lambert o.fl., 2009). EPHA1 er staðsettur á litningi 7q34 og er meðlimur tyrosinekinasa fjölskyldunnar. Þetta gen er flækt í ónæmisvirkni, langvarandi bólgu, synaptic plasticity og frumuhimnuferli. TheSNP, rs11767557 tengdist minni hættu á LOAD (Hollingworth o.fl., 2011).

TREM2 (Triggering receptor expressed on myeloid cell 2) gen er staðsett á litningi 6q21.1, mjög tjáð á frumuyfirborði örvera og um miðtaugakerfið, og kóðar fyrir einhliða tegund 1 himnu (Giri o.fl., 2016).

Replogle o.fl. greint afbrigði G rs6910730 sem tengist vitrænni hnignun. Sjaldgæft TREM2 missense afbrigði T rs75932628 var sterklega tengt AD-meinafræði (Replogle o.fl., 2015).

4.1.3. Gen sem tengjast innfrumumyndun og synaptic virkni

CD2AP er staðsett á litningi 6p12, tjáður í heila og AD sjúklingum, og kóðar fyrir CD2-tengd prótein sem er vinnupallasameind og stjórnar aktín umfrymi. Það tekur virkan þátt í viðtakamiðlaðri innfrumumyndun, frumudauða, frumuviðloðun og innanfrumuverslun. Grunur leikur á að SNP rs9296559 og rs9349407 í CD2AP séu í hættu á LOAD.

SNP rs9349407 tengist taugaskemmdum (Shulman o.fl., 2013). CD2AP genið er sterklega tengt LOAD áhættu og gegnir mikilvægu hlutverki í viðtakamiðlaðri innfrumumyndun, sem talið er að raskist á fyrstu stigum AD (Dunstan o.fl., 2016). PICLAM (Phosphatidylinositol binding Clathrin assembly protein) er staðsett á litningi. 11q14, tjáð í öllum vefjum og áberandi í taugafrumum.

PICLAM tekur þátt í clathrin-miðlaðri endocytosis og virðist einnig taka þátt í verslun með VAMP (Harold o.fl., 2009). SNP rs3851179 er tengt þykknun á heilaberki og hrörnun hippocampus og rs3851179 & APOE ε4 eru sterklega tengd rýrnun í heila og vitrænni hnignun (Biffi o.fl., 2010).

4.2. Parkinsons veiki

PD er næst algengasta óafturkræfa, versnandi, flókna ND-sjúkdómurinn á eftir Alzheimer, sem hefur áhrif á næstum 2–3% af heildarfjölda íbúa eldri en 65 ára. Taugameinafræðilega aðalsmerkið felur í sér dópamínvirkt taugatap í substantia nigra og samsöfnun -synuclein (Poewe et al., 2017). Frá 1990 til 2016 hefur tilfellum Parkinsons næstum fjölgað um 2,4 sinnum (Collaborators og GBDPsD, 2018).

PD var fyrst talinn vera óerfðafræðilegur sjúkdómur og aðeins af „sporadískum“ uppruna, en á síðustu áratugum kom í ljós að hún var sterklega tengd erfðafræðilegum uppruna. Ásamt umhverfisþáttum eru arfgengir þættir jafn ábyrgir fyrir hættunni á PD. Margfeldi erfðafræðin og genin sem tengjast PD eru sem hér segir: PARK1 & PARK4 staðsetningin eru bæði kortlögð á litningi 4q21 og og tengd við SNCA, gen sem kóðar fyrir -synuclein.

Þrjár sjaldgæfar stökkbreytingar: A53T, A30P og E46K koma fram í SNCA, þar sem A53T fannst oftast. Tví- og þreföldun PARK4 eru talin vera eitruð. Tvíverkun gena líkist sjálfvakinni PD á meðan þríföld er ábyrg fyrir snemma byrjun og hröðum framförum sjúkdómsins (Lesage og Brice, 2009).

Stökkbreytingar (tvíföldun/-þriföldun) eru sjúklega ábyrg fyrir vitsmunalegri hnignun, ósjálfráða truflun og tapi á taugafrumum í nigral og hippocampal svæðinu (Farrer, 2006). leiða til sjálfhverfs víkjandi forms PD. Parkin er ubiquitin e3 ligasi sem virkar ásamt PINK1 við að stjórna kvíða.

Rannsókn greindi frá því að samsettar arfblendnar stökkbreytingar í PARK2 með stakstökkbreytingu á G403C og brottfallsstökkbreytingu ofexóns 6 gætu stuðlað að þróun EOPD (Fang o.fl., 2019). Stöðin eru tengd Lewy body og tau meinafræði og einnig við tap á taugafrumum á nigral svæðinu.

PARK5: UCHL1 (Ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1) erfðaefni loci PARK5 er staðsett á litningi 4p14 og kóðar fyrir ubiquitinthiolesterasa. UCHL1 próteinið er mikið til staðar í taugafrumum um allan heilann. Þetta prótein er tengt ubiquitin-próteasómkerfinu, sem hjálpar til við að fjarlægja óeðlileg og misbrotin prótein.

Misskilningur í þessu geni á sér stað með því að skipta amínósýrunni leucíni út fyrir metíónín í 93 stöðu (I93M), sem hefur í för með sér truflun á eðlilegri starfsemi ubiquitin-próteasómkerfisins. Þessi stökkbreyting er tengd við sjálfsfrumna ríkjandi PD (Selvaraj og Piramanayagam,2019).PARK6: PARK6 staðurinn er staðsettur á litningi 1p 36 sem tengist PINK1 (PTEN-framkallað kínasa 1) geninu, sem er serín/þreónín prótein kínasa í hvatberum, og tengist sjálfsfrumum. víkjandi snemmkoma PD.

Hlutverk PINK1 er að bera kennsl á skemmdu hvatberana til að koma í veg fyrir uppsöfnun þeirra inni í frumunni. PINK1 p.I3689 stökkbreyting er í ljós að taka þátt í PD sem hefur áhrif á kínasavirkni og PARKINvirkjun (Ando o.fl., 2017).PARK7: PARK7 staðsetning tengd DJ-1geni staðsett á litningi 1p36.23, er einnig ábyrgur fyrir autosomal víkjandi PD.

Það er þekkt fyrir að taka þátt í vernd heilans gegn oxunarálagi. Takahashi-niki K o.fl. fundu 4 stökkbrigði tengd DJ-1, þar af tvær arfhreinar stökkbreytingar (L166P, M26I0) og tvær arfblendnar stökkbreytingar (R98Q, D1498) (Takahashi-Niki o.fl., 2004). Eftir stökkbreytinguna tapast eðlileg virkni eins og andoxunarefni þess og taugaverndandi áhrif próteinsins.

PARK8: PARK8 staðurinn er auðkenndur á litningi 12q12, tengdur LRRK2 (leucínríkur endurtekinn kínasa 2). Það hjálpar við blöðruflutninga, prótein-prótein samskipti, og einnig í sjálfsát (Selvaraj og Piramanayagam, 2019). Nokkrar stökkbreytingar taka þátt í LRRK2 sem getur verið ábyrgt fyrir fosfórýleringu á -synúkleíni og tau, sem er lykilþáttur sem tengist söfnun og uppsöfnun óbrotins próteins í mörgum ND (Zimprich o.fl., 2004).PARK9: Staðsett á litningi 1p36 og tengist ATP13A2 ( ATPase 13A2) gen.

Vitað hefur verið að nokkrar stökkbreytingar á misserum valda sjúkdómsvaldandi sjúkdómsvaldandi áhrifum en nákvæmur gangur er enn óþekktur (Klein og Westenberger, 2012). Stökkbreyting í ATP13A2 er ekki aðeins tengd við PD heldur einnig í öðrum ND eins og Kufor-Rabef heilkenni og taugafrumukrabbameini. Á sama hátt, PARK10 sem er auðkennt á litningi 1p32 á eftir að tengjast geni. Auk allra þessara orsakavalda PD gena eru nokkrir PARK staðir auðkenndir af GWAS fyrir að valda sjúkdómsvaldandi áhrifum hjá PD sjúklingum.

Í nýlegri meta-greiningu hafa meira en 800 GWAS fundið marga staði sem tengjast PD eins og CCD62/H1P1R, ACMSD/THEMI63, DGKQ/GAK, HLA, MCCC1/LAMP3,ITGA8, STK39 og SYT11/RAB25 (Zhang o.fl. , 2018a). Önnur ND sem felur í sér margar genabreytingar í meinafræði þeirra eru:

4.3. Multiple sclerosis

MS er langvarandi, bólgusjúkdómur, sjálfsofnæmissjúkdómur sem hefur áhrif á miðtaugakerfið. Th1 og Th17 eru helsti sjúkdómsvaldandi þátturinn þar sem þau framleiða bólgueyðandi frumudrep og efnafræði eins og IL-6, IL-9, IL-12, IL-17,IL{{7} }, IL-22, IL-23, IL-26, TNF-, TNF- og INF- (Jadidi-Niaragh og Mirshafiey, 2011).

IL-6 starfhæfa genið er staðsett á litningi7p21; það er ábyrgt fyrir virkjun míkróglum og stjarnfrumna, örvun heilaæðaviðloðunsameinda og flutningi B og eitilfrumna yfir BBB inn í miðtaugakerfið. SNP í rs1800975 hefur fundist sem áhættuþáttur fyrir MS. Annar mikilvægur bólgueyðandi þáttur IL-7gen er staðsettur á litningi 5p13.2, sem kóðar fyrir CD127 prótein.

Það gegnir mikilvægu hlutverki í mótun eitilfrumna. Orsakabreytileiki í geni SNP rs6897932 í exon6 sást einnig hafa áhrif á MS. Á sama hátt geta IL7RA rs3194051, rs6897932, rs987107 og rs11567686 afbrigði tekið þátt í að stuðla að erfðafræðilegu næmi fyrir MS (Benesova o.fl., 2018). Einnig er HLA (Humanleukocyte antigen) DRB1*1501 eitt af helstu genum sem talið er að eigi þátt í MS (Alcina o.fl., 2012).

4.4. Amyotrophic lateral sclerosis

ALS er banvænt, framsækið ND. Það er ofgnótt af genum sem eru tengd við ALS: SOD1 gen er staðsett á litningi 21q22.1 og það er skjalfest að það hafi meira en 150 stökkbreytingar sem sjást dreifist um allt þýdda próteinið.

Slíkar afbrigðilegar próteinsamstæður geta, þegar þær eru safnað, leitt til dauða hreyfitaugafruma sem leiðir til þróunar ALS svipgerð. Af öllum genum er erfðabreyting í SOD1 einni og sér allt að 20% af fjölskyldugerð ALS.

Þetta annað mikilvæga gen sem tengist ALS er TARDBP staðsett á litningi 1 og kóðar fyrir TDP-43 prótein sem gegnir mikilvægu hlutverki við að stjórna RNA skeytingum og flutningi. Í reglubundnum/sjúklegum taugafrumum kemur í ljós að TDP-43 er alhliða í umfrymimyndandi efnasamböndum (Jeon o.fl., 2019).

Í rannsókn kom í ljós að stakt basapör í stöðu 1028 (A1028G) í TDP-43 hafði áhrif á ættgengt ALS (Yokoseki o.fl., 2008). Önnur stökkbreytt gen sem taka þátt í framvindu ALS eru ANG, FUS, VCP, OPTN, C9Oorf72, UBQLN2, SQSTM1, MATR3 og TBK1 (Taylor o.fl., 2016).

4.5. Huntington sjúkdómur

HD er banvænn sjúkdómur af einu geni sem felur í sér stökkbreytingu í CAGtriplicate endurtekningu á upphafspunkti exonsins í HTT geninu á litningi 6. Tæplega 10–35 óeðlilegar endurtekningar hafa verið tengdar HD (Ghosh og Tabrizi, 2018).

Þegar slíkt gen er þýtt myndar frumudrepandi prótein (í þessu tilfelli Huntingtin) með löngum fjölglútamíni. Í stuttu máli má álykta að allir taugamyndandi sjúkdómar, á einn eða annan hátt, séu tengdir mörgum genum og séu af fjölþættum uppruna. Genstökkbreytingin í einum sjúkdómnum getur verið áhættuþátturinn fyrir hinn sjúkdóminn.

Þess vegna er þörf á enn frekari rannsóknum á sviði erfðafræði til að skilja meinafræðilegt hlutverk gena sem tengjast ND á betri hátt. Gen sem nefnd eru hér að ofan eru tekin saman í stuttu máli í töflu 1.

5. Fjöllyfjafræði

Sérhver lyfjasameind sem er fáanleg á lyfjamarkaði er efnasamband sem samanstendur af fjölmörgum heteróhringlaga vinnupallum sem skipt er út fyrir mismunandi virka hópa.

Virku hóparnir ásamt staðalíefnafræðinni ákvarða marksækni lyfjasameindarinnar. Sértæk milliverkanir milli lyfja og markhóps hafa meðferðaráhrif á sama tíma og óviljandi milliverkanir milli lyfja geta leitt til alvarlegra aukaverkana.

Fjöllyfjafræði er víðtækt hugtak sem vísar til annaðhvort eitt lyf sem verkar á mörg markmið eða samsetningu lyfja sem getur stillt mörg markmið samtímis til að leysa sjúkdómseinkenni tiltekins sjúkdóms (Reddy og Zhang, 2013; Jalencasand Mestres, 2013; Albertini o.fl. , 2020). Fíkniefnauppgötvunaráætlunin á árum áður hafði mikla áherslu á „eitt lyf-eitt markstefnu“.

Hins vegar, ef eitthvert einvirkt miðað lyf hefur ekki sýnt umtalsverðan lækningalegan ávinning við flóknar taugahrörnunarsjúkdóma eins og Alzheimers og Parkinsons, leiðir það til smám saman breytinga í átt að uppgötvun fjöllyfjalyfja.

Einnig þjónar fjölþætti eðli ND og forvitnin til að uppgötva möguleg utan-markmið fyrir núverandi lækningalyf (endurnýting lyfja) sem viðbótarhvetjandi þáttur til að fara í átt að fjöllyfjafræðilegri nálgun við meðferð á ND.

5.1. Fjöllyfjafræðileg nálgun með einni lyfja-mörgum markmiðum

Lyf sem flokkast undir þennan hóp eru einnig kölluð multi-target directedligands (MTDL) eða einfaldlega multi-target bindlar/lyf (Albertini o.fl., 2020). MTDLs í samanburði við einstök einvirk miðuð lyf sem þegar eru til, geta miðað á margar merkjaleiðir á sama tíma og þar af leiðandi sýna MTDL meiri meðferðaráhrif sem eru viðurkennd vegna samverkandi eða aukins verkunar.

Einnig minnka líkurnar á lyfjaónæmi með öðrum líffræðilegum jöfnunaraðferðum og genastökkbreytingum (Van der Schyf, 2011). MTDL er erlendis hugtak og má frekar flokka í 1) Co-bindla og 2) Hybridbindla.

Tæknilegur samanburður á milli beggja flokka bindla er sýndur á mynd 3. Fjallað er um nokkrar MTDL sem ekki hafa enn verið samþykktar en gætu sýnt lækningalegan ávinning við ýmsar ND aðstæður eru ræddar í eftirfarandi kafla.

For more information:1950477648nn@gmail.com