Mæla hlutverk og áhrif lyfjamilliverkana og endurnýtingar í taugahrörnunarsjúkdómum Part 2
May 14, 2024
3.2. Erfðafræðileg tilhneiging
Erfðafræði er einn helsti þátturinn sem ákvarðar upphaf ND. Fjölskylduform ND eru vegna erfðabreytinga og standa fyrir 5-10% af ND. Hægt er að flokka erfðafræðilega tilhneigingu einstaklings í tvær tegundir (Pihlstrom o.fl., 2017).
Það er samband á milli erfðafræði og minnis en ekki er hægt að rekja allt minni til erfðafræðinnar. Rannsóknir sýna að minnið hefur áhrif á marga þætti, þar á meðal umhverfi, líkamlega heilsu, lífsstíl og menntun. Hins vegar gegna gen mikilvægu hlutverki í erfðafræðilegu minni.
Vísindamenn hafa uppgötvað gen tengd minni. Til dæmis er talið að APOE genið eigi þátt í Alzheimerssjúkdómnum sem hefur veruleg áhrif á minnið. Að auki hefur BDNF genið einnig reynst hafa áhrif á vitræna hæfileika og náms- og minnisferli.
Hins vegar eru gen ekki allt. Rannsókn á tvíburum og ekki-tvíburum kom í ljós að jafnvel þegar erfðafræðilega eins er umhverfið enn mikilvægur þáttur í minni. Umhverfið getur falið í sér hluti eins og mat, hreyfingu, félagsstarf og námsupplifun.
Þannig að við getum ekki stjórnað genum okkar, en við getum gert ráðstafanir til að bæta minni okkar. Hér eru nokkrar leiðir sem gætu hjálpað til við að bæta minni þitt:
1. Æfðu og efla líkamlega heilsu.
2. Halda bjartsýni.
3. Gefðu gaum að mataræði þínu og neyttu matvæla sem eru rík af næringarefnum heilans.
4. Taktu reglulega þátt í félagsstarfi og stækkaðu félagshringinn þinn.
5. Auka námsreynslu og læra nýja þekkingu.
Í stuttu máli þurfum við að huga að minni okkar, en við ættum ekki að hafa of miklar áhyggjur eða kenna okkur sjálfum um. Við getum bætt minni okkar með heilbrigðum lífsstíl og virkum aðgerðum og gen eru aðeins hluti af jöfnunni. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega, vegna þess að Cistanche deserticola hefur andoxunar-, bólgueyðandi og öldrunaráhrif, sem geta hjálpað til við að draga úr oxun og bólguviðbrögðum í heilanum og vernda þar með heilsu taugakerfisins. Að auki getur Cistanche deserticola einnig stuðlað að vexti og viðgerð taugafrumna og þannig aukið tengsl og virkni tauganeta. Þessi áhrif geta hjálpað til við að bæta minni, nám og hugsunarhraða og geta einnig komið í veg fyrir þróun vitsmunalegrar truflunar og taugahrörnunarsjúkdóma.
Smelltu á Vita til að bæta skammtímaminni
3.2.1. Mendelian byggð arfleifð
Hér er stökkbreyting í geninu fjölgað í gegnum kynslóðir í gegnum autosomal ríkjandi form. Klassískt dæmi um slíka erfðafræðilega stökkbreytingu sem byggir á Mendelíu er að finna í AD þar sem erfðafræðileg stökkbreyting í öðru hvoru genanna þriggja APP, PSEN1 og PSEN2 getur leitt til ættgengar AD sem byrjar snemma. Á sama hátt, í PD eru erfðafræðilegar stökkbreytingar í SNCA, LRRK1, PARKIN og PINK1 tengdar snemma ættgengum PD (Pihlstrom o.fl., 2017).
3.2.2. Gen sem veita mikið næmi fyrir ND
Stökkbreytingar í slíkum genum auka líkurnar á að fá ND. Flókið samspil milli annarra orsakaþátta eins og öldrunar og umhverfisþátta ákvarðar upphaf sjúkdómsins. Sem dæmi má nefna að APOE-genið veitir mikið næmi fyrir AD byggt á aldurs- og mataræðisþáttum. APOE er ein helsta orsök síðkominnar AD (Pihlstrom o.fl.,2017).
3.3. Umhverfisþættir
Umhverfisáhættuþættir eru ein helsta orsök ND. Oftast nær útsetning fyrir umhverfis-/vinnutengdum eiturefnum á unga aldri hámarki í taugahrörnun á síðari stigum lífs einstaklings.
Sumir þeirra málma sem valda taugaeiturhrifum eru blý, kvikasilfur, arsen, ál og kadmíum auk sumra nanóagna og skordýraeiturs. Þeir taka þátt í að stjórna myndun og niðurbroti APP, A og tau próteins með mismunandi aðferðum eins og oxunarálagi, stökkbreytingum í próteini sem tengist sjálfsát og lípíðperoxun (Chin-Chanet al., 2015).
Á sama hátt getur eyðilegging dópamínvirkra taugafrumna á substantia nigra svæðinu tengst útsetningu fyrir umhverfiseitriefnum eins og MPTP, skordýraeitri eins og paraquat og skordýraeitur eins og rótenón (Klingelhoefer og Reichmann, 2015). Einnig er innöndun rokgjarnra efnafræðilegra leysiefna eins og tríklóretýlen (TCE) og SiO2 vel sannað orsakavaldur fyrir truflun á starfsemi hvatbera.
3.4. Lífsstíll/mataræði
Lífsstílsþættir á miðjum aldri hafa mikilvæg áhrif á hættuna á að fá ND á síðari árum (Schulz og Deuschl, 2015). Kyrrsetu lífsstíll eykur hættuna á ND.
Sameiginlegir þættir sem stuðla að kyrrsetu eru félagsleg og efnahagsleg staða, aldur og kyn, framfarir í tækni og langur vinnutími. Lágur styrkur innrænna andoxunarefna eins og glútaþíon og hátt hlutfall fjölómettaðra fitusýra (PUFAs) gera heilann að ákjósanlegu skotmarki fyrir oxunarskemmdir (Abdel Moneim, 2015).
Fituperoxun í heilanum skapar hvarfgjörn súrefnistegundir (ROS) sem gætu brugðist við stórsameindum og geta valdið skerðingu á starfsemi himnupróteina, td hömlun á glútamatflutningsefnum, hömlun á Naþ/Kþ ATPasa, hömlun á andoxunarensímum eins og SOD1 og óreglu í kalsíumjafnvægi.
Ennfremur getur truflun á Ca2þ-jafnvægi leitt til þess að innanfrumu atburðarásir og örvandi eiturverkanir. Inntaka andoxunarefna eins og flavonoids, bláberja og jarðarberja (anthocyanins) er talin hægja á hraða vitrænnar hnignunar (Feng og Wang, 2012).
Inntaka hneta, sérstaklega möndlu, heslihnetu og valhnetu, sem eru ríkar náttúrulegar uppsprettur einómettaðra og fjölómettaðra fitusýra tengist bólgueyðandi, andoxunarefni, blóðfitulækkandi og taugaverndandi eiginleikum gegn AD (Grossoand Estruch, 2016; Gorji o.fl. ., 2018). Líkamsrækt er einnig tengd betri vitrænni virkni hjá öldruðum einstaklingum (Weuve o.fl., 2004).
3.5. Þarma örvera
Innra með öllum búa trilljónir örvera, örvera, sýkinga, sníkjudýra og annarra lífsforma sem samanlagt eru þekkt sem örvera.
Mismunandi líffæri eru með örverur, en sú samkoma sem hefur vakið mesta athygli í líffræðilegri könnun er sú sem er í þörmum. Nokkrar rannsóknir hafa bent til þess að örvera í þörmum sendir og fær margvísleg merki til og frá heilanum, það hefur smám saman orðið ljóst að tvíátta þarma-heilaflöggun sem tengist örverum á þátt í vitsmunalegum getu mannsins, heilaheilbrigði og meinafræði heilans (Collins og Bercik) , 2009).
Nokkrar rannsóknir hafa leitt í ljós að útþensla í þörmum getur leyft hreyfingu frá þörmum yfir í kerfisbundið flæði annað hvort örvera eða hluta þeirra og umbrotsefna (td -N-metýlamínó-L-alanín-BMAA, taugaeitur framleitt af blábakteríum og fitufjölsykru ) (Kohler o.fl., 2016; dela Fuente-Nunez o.fl., 2018).
Bakteríuþættir eins og LPS eftir að hafa komist í blóðrásina geta farið yfir skaðaðan BBB hjá ND sjúklingum og virkjað tolllíkan viðtaka 4 sem gæti aukið taugabólgu og taugahrörnun enn frekar. Á sama hátt hefur BMAA fundist í verulegum styrk í heila AD, PD og ALS sjúklinga (Brenner, 2013).
BMAA í blóðrásinni getur farið yfir BBB með virkum flutningsaðferðum (Xie o.fl., 2011). Þegar BMAA er komið inn í heilann, bindur og virkjar örvandi glútamatviðtaka sem veldur örvunareitrun og oxunarálagsmiðluðum taugadauða (Caller o.fl., 2018; Chiu o.fl., 2012). Slík BMAA-tengd eituráhrif eru aðeins einn mögulegur orsakatengsl á sviði sem enn er í rannsókn, þ.e. örveru-þörmum-heila og taugahrörnun.
3.6. Örvascular sundurliðun heila
Brot í æðaþelsi hefur verið haldið í gildru sem lykilatriði í framgangi nokkurra miðtaugakerfisvandamála, svo sem AD, PD, ALS, MS, ónæmisbrestsveiru (HIV)-1-tengd taugavitundarröskun og áverka heilaskaða (Grammas). o.fl., 2011). Háræðar eru minnstu heilaæðarnar; þær eru um það bil 85% af lengd heilaæða og eru mikilvægur staður fyrir blóð-heila hindrun (BBB) (Zlokovic, 2008).
Það er lykilatriði að halda uppi heilindum BBB. Þar sem niðurbrot BBB getur opnað inngöngu bólguhvítfrumna og endotoxins úr bakteríum inn í heila, sem gæti komið af stað keðju ónæmissvörunar og taugabólgutilvika sem ná hámarki í ND.BBB niðurbroti í hippocampus á sér stað áður en hippocampus rýrnun, eins og sést hjá öldruðum einstaklingum og sjúklingar sem þjást af AD (Montagne o.fl., 2015, 2016).
Lítilsháttar breyting á heilleika BBB getur leitt til myndunar örblæðinga í heila, slíkar smáblæðingar geta oft sést hjá sjúklingum sem þjást af AD (Brundel o.fl., 2012). Margar rannsóknir sýna að heilaháræðaskemmdir og heilablæðingarfrávik geta verið snemma lífmerki um vitsmunaskortur og taugahrörnun (Shams og Wahlund, 2016; Melzer o.fl., 2011; Nation o.fl., 2019).
3.7. Efnaskiptasjúkdómar
Þegar allir eldast stöðugt, heldur útbreiðsla offitu, efnaskiptasjúkdóma og taugahrörnunarvandamála áfram að hækka, þar sem þeir eru vandlega samtengdir.
Efnaskiptasjúkdómar og taugahrörnun eru nátengd. Fjölmargar rannsóknir sýndu fram á að blóðsykurshækkun gæti tengst AD meinalífeðlisfræði. Á þeim tímapunkti þegar músum er stjórnað með háum glúkósamælingum, er aukning á tau klofni og frumudauða sem veldur taugaveiklun í heila músum (Kim o.fl., 2009).
Á sama hátt hefur skert insúlínboð og insúlínviðnám (IR) einnig fundist í miðtaugakerfi AD sjúklinga. Athyglisvert er að glúkósaflutningur sem miðlað er í flestum heilahlutum er ekki insúlínháður. Hins vegar tjá nokkur svæði heilans eins og hippocampus (sem taka þátt í minni) GLUT4 rásir sem eru insúlínháðir glúkósaflutningsefni.
Insúlínviðnám í heila gæti truflað orkujafnvægi/efnaskipti í GLUT4-ríkum Hippocampal taugafrumum, til að valda hrörnun HC taugafrumna sem sést í AD meinafræði. Þar að auki, nýlega, klínísk rannsókn framkvæmd af De La Monte o.fl. greinir frá truflun á CSF og útlægum systemicinsúlíngildum hjá MCI og AD sjúklingum. Rannsóknin staðfestir ennfremur að minnkað magn insúlíns sést í heila- og mænuvökva hjá sjúklingum sem þjást af MCI/AD samanborið við venjulega viðmiðunarhóp.
Slíkt lækkað insúlínmagn bendir til þess að AD sé ekki einsameinda prótein meinafræði heldur fjölsameinda prótein meinafræði sem tengist insúlíntengdum efnaskiptaóreglum (de la Monte o.fl., 2019). Hlutverk insúlínviðnáms í vitsmunalegum sjúkdómi eins og Alzheimers er frekar rætt á ítarlegri hátt af Rhea o.fl. í umsögn sinni (Rhea o.fl., 2020).
3.8. Flækjustig ND
Mismunandi meinafræðilegir aðferðir stuðla að taugahrörnun, allir þessir aðferðir eru samtengdar hver við annan og stuðla að margbreytileikanum sem sést í ND. Mynd 2 sýnir fjölbreytta meinafræðilega aðferð sem tekur þátt í ND.
4. Eitt sjúkdóms margfalt gen
Nokkrar ND eru aðgreindar með klínískri oranatomic dreifingu (Dugger og Dickson, 2017). Margar framfarir hafa verið gerðar á undanförnum áratugum í skilningi á meinafræðilegum leiðum sem stuðla að framgangi taugahrörnunarsjúkdóma, sem erfðafræðin er einn helsti þátttakandi í.
Erfðafræðilegu rannsókninni hefur orðið bylting frá fyrstu raðgreiningu mannkynsins (Lander o.fl., 2001), í kjölfarið komu alþjóðlega HapMapproject og 1000 erfðamengiverkefni.
Aðferðafræði eins og háhraðaskimun og arfgerðarfylki hafa gert framfarir við að búa til erfðafræðileg gögn.
Erfðafræðileg tengslarannsókn (GWAS) hefur orðið aðalrannsóknarhönnun síðan 2005 fyrir rannsóknir á flóknum erfðafræði, þar sem hægt er að greina þúsundir og milljónir einkjarna fjölbrigða (SNP) til að skilja einn sjúkdóm (Pihlstrom o.fl., 2017) . Ótal gen eru tengd framvindu ND, sem fjallað er um hér að neðan:
4.1. Alzheimer-sjúkdómur
Alzheimer er banvæn form heilabilunar sem er sjötta helsta dánarorsökin í Bandaríkjunum (Taylor o.fl., 2017). Einn af helstu áhættuþáttum fyrir þróun AD er erfðir eða stökkbreytingar.
Miðað við upphaf sjúkdómsins er skipt í Snemma upphaf Alzheimerssjúkdóms (EOAD) sem kemur að mestu fram fyrir 65 ára aldur og er um það bil 10% af heildar AD tilfellum og hið síðara er Late onset of Alzheimer's disease (LOAD) sem er algengara og oftast á sér stað eftir 65 ára aldur (Giri o.fl., 2016).
Áhættuþátturinn fyrir EOAD felur aðallega í sér þrjár sjaldgæfar stökkbreytingar í APP, PSEN1 & PSEN2.APP er staðbundið og klónað á litningi 21. Downs-heilkennissjúklingar með að hluta eða fulla tvítekningu á litningi 21 sem leiðir af sér tvítekningu á APP geninu eru í meiri hættu á að þróa snemma sjúkdómsins (Hunter og Brayne, 2018).
Síðar kom í ljós að ekki allar fjölskyldur með EOAD sýndu tengsl við litning 21. Síðari rannsóknir fundu að tenging við litning 14 tengdist stökkbreytingu í PSEN1 og litningi 1 sem fól í sér samsvörun PSEN1, sem var PSEN2 er einnig ábyrg fyrir snemma upphaf AD ( Najand Schellenberg o.fl., 2017).
Apólípóprótein E (ApoE) sem staðsett er á litningi 19q13.2 er eini meiriháttar erfðaþátturinn sem tengist LOAD sem hefur fundist hingað til, þar af er ApoE4 talin vera aðalorsök AD og ApoE3 í minna mæli. Erfðafræðileg tengslarannsókn (GWAS) hefur breytt erfðafræðilegu rannsókninni og fjölþrepa fjölgreiningin sem tengist SNP hefur fundið næstum 10 gen sem tengjast AD:ABCA7, BIN1, CD33, CLU, CR1, CD2AP, EPHA1, MS4A og PICALM (Misra o.fl., 2018).
Í samræmi við frumustarfsemina sem þýdda próteinið framkvæmir er hægt að flokka þau í: i) Fituefnaskipti: ABCA7 og CLU (Jun o.fl., 2010; Hollingworth o.fl., 2011), ii) Ónæmissvörun og bólga: CR1, EPHA1, CD33 , TREM (Jun o.fl., 2010; Hollingworth o.fl., 2011; Jin o.fl., 2015) og iii) Endocytosis og taugamótavirkni: BIN1, CD2AP, EPHA1, PICALM (Jin o.fl., 2015; Naj o.fl. ,2011).
For more information:1950477648nn@gmail.com
