Frá uppbyggingu og (dys)virkni ATP syntasa til skorts á aldurstengdum sjúkdómum Pa

Ágrip:

ATP syntasinn er innri himnusamsetning hvatbera sem er nauðsynleg fyrir líforku frumna, sem ber ábyrgð á umbreytingu ADP í ATP og gegnir hlutverki í formgerð formgerðar í hvatbera.

Á undanförnum árum hafa fleiri og fleiri rannsóknir sýnt að náin tengsl eru á milli innri himnusamstæðu hvatbera og minnis. Hvatbera innri himnusamstæðan er flókin sem samanstendur af mörgum próteinum sem eru staðsett á innri hvatberahimnunni. Það er aðallega ábyrgt fyrir því að stjórna ferlum eins og orkuefnaskiptum og frumudauða í frumum. Minni vísar til getu mannsheilans til að læra, muna og halda utanaðkomandi áreiti, upplifunum og hlutum. Þrátt fyrir að þetta tvennt virðist ótengd, hafa nýlegar rannsóknir sýnt að innri himnusamstæða hvatbera er órjúfanlega tengd minni.

Í fyrsta lagi gegnir innri himnufléttan hvatbera mikilvægu hlutverki í orkuöflun heilafrumna. Þegar mannslíkaminn er á háu stigi hugsunar, náms og minnis, þarf heilinn mikla orku til að viðhalda eðlilegri virkni. Hvatbera innri himnusamstæðan getur aukið orkumagn í frumum með því að stjórna efnaskiptum glúkósa í hvatberum, sem gerir heilanum kleift að starfa eðlilega við mikla hugsun og minnisástand.

Í öðru lagi getur innri himnufléttan hvatbera einnig haft áhrif á minni með því að stjórna ATP nýmyndun. ATP er innanfrumuorkusameind sem gegnir mikilvægu hlutverki í eðlilegri starfsemi frumna. Innri hvatberahimnusamstæðan stjórnar myndun og magni ATP, þannig að það getur haft áhrif á minni fólks með því að stjórna magni ATP í frumunni á eðlilegan hátt. Sumar tengdar rannsóknir hafa einnig sýnt að þegar magn ATP í frumum er hátt, mun náms- og minnisgeta fólks batna verulega.

Að lokum geta hvatbera innri himnufléttur einnig haft áhrif á dauðaferli heilafrumna. Þegar heilafrumur eru undir meiri lifunarþrýstingi af ýmsum ástæðum getur dauðaferlið auðveldlega átt sér stað. Hvatbera innri himnusamstæðan getur verndað lifun heilafrumna með því að stjórna aðferðum eins og apoptosis og autophagy og viðhalda þannig minni fólks.

Þess vegna benda ofangreindar rannsóknir til þess að órjúfanleg tengsl séu á milli hvatbera innri himnufléttna og minni. Með því að stjórna virkni innri himnusamstæðu hvatbera á réttan hátt getur fólk bætt minni sitt, þar með bætt nám sitt og vinnu skilvirkni og lifað betra lífi. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola er hefðbundið kínverskt lyfjaefni sem hefur mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Virkni Cistanche deserticola kemur frá mörgum virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýra, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð osfrv. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilaheilbrigði með ýmsum leiðum.

Smelltu á vita 10 leiðir til að bæta minni

Ensímið er samsett úr 18 prótein undireiningum, 16 kjarna DNA (nDNA) kóðað og tvö hvatbera DNA (mtDNA) kóðað, skipulögð í tvö lén, FO og F1. Sjúkdómsfræðileg afbrigði í genum sem kóða byggingarundireiningar eða samsetningarþætti eru ábyrgir fyrir banvænum sjúkdómum í mönnum.

Nýjar vísbendingar undirstrika einnig hlutverk ATP-synthasein taugahrörnunarsjúkdóma eins og Parkinsons, Alzheimers og hreyfitaugasjúkdóma eins og Amyotrophic Lateral Sclerosis.

Breyting eftir þýðingu, epigenetic mótun á ATP genatjáningu og próteinstigi, og gangverk hvatbera umskipti svitahola hafa verið talin ábyrg fyrir taugafrumudauða in vivo og in vitro líkan fyrir taugahrörnunarsjúkdóma. Í þessari endurskoðun munum við kanna ATP synthasa samsetningu og virkni við lífeðlisfræðilegar og meinafræðilegar aðstæður með því að vísa til nýlegra cryo-EM rannsókna og með því að kanna sjúkdómslíkön í mönnum.

Lykilorð: hvatberar; ATP synthasi; frumudauði; taugahrörnunarsjúkdómar.

1. Inngangur

Lifun frumna byggir á orkuframleiðslu í formi ATP (adenósín þrífosfat) sameinda, alhliða orkugjaldmiðil allra lífvera. Hvatberarnir, þekktir sem frumuorkuverið, eru orkuframleiðandi frumulíffæri frumunnar [1].

Sérstakir eiginleikar eru tilvist DNA (mtDNA) sem er eingöngu erft frá móðurinni. Tvöföld stjórn bæði kjarna (nDNA) og mtDNA er ábyrg fyrir kóðun um 1500 próteina, sem gegnir hlutverki í starfsemi hvatbera og viðhaldi.

ATP synthasi (EC 3.6.1.34), einnig þekktur sem flókið V, er samsett úr 18 próteinundireiningum, 16 nDNA kóðaðar og tvær mtDNA kóðaðar. Aðalaðgerðin er umbreyting ADP í ATP, þökk sé róteindahallanum sem myndast af fléttum I til IV og virkja snúningsvélina. Þar sem hún er nauðsynleg í loftháðum frumum, eru grunnbygging og hvatakerfi ATP syntasa mjög varðveitt í tegundum, frá bakteríum til heilkjörnunga [2,3].

Ennfremur tekur ensímið þátt í formgerð hvatbera með því að stuðla að myndun innri himnukrista, atburður sem þróast til að fela í sér „ofurfjölda“ undireiningar himnunnar [4].

ATP syntasinn er lykilþátttakandi í frumulíforkuvélinni [5] með því að leggja áherslu á áberandi eiginleika „ensíms lífsins“. Annars getur truflun á starfsemi hvatbera stafað af sameindaskiptingu ATP myndunarvirkninnar sem á sér stað með „ofurfjölda“ undireiningabreytingunni með því að örva mismunandi form stjórnaðs frumudauða [6].

Sjúkdómsfræðilega fyrirbærið gæti falið í sér Ca2+-háð gegndræpi umskipti innri himnu hvatbera jóna og uppleystra efna með mólmassa allt að um 1,5 KDa [7–9]. Vísbendingar undirstrika hlutverk þessa heillandi ensímfléttu sem lykil sameinda- og ensímskipta á milli frumulífs og dauða og eykur aðdráttarafl þess sem lyfjafræðilegt markmið og lyfjahönnun [10].

Hins vegar geta hvatberar tekið þátt í bæði þróun og frumudauðaferli, þar sem eiginleikar eru háðir fyrirbærinu sem myndar háleiðnirás sem kallast hvatbera permeability transition pore (mPTP) [11]. Fjölgun eldri íbúa nútímans. samfélagið er orðið að vandamálum í félagslegum efnahagslegum byrðum vegna hærri tíðni aldurstengdra taugahrörnunarsjúkdóma.

Þess vegna er þróun nýrra aðferða sem miða að þessum meinafræðilegu einkennum tímabært efni. Lélegt orkujafnvægi sem tengist truflun á starfsemi hvatbera stafar af skertu eða gölluðu orkuflutningskerfi, sem er aðal lífefnafræðilegur skaði í ýmsum erfða- og taugageðsjúkdómum [12].

Í nokkrum taugahrörnunarsjúkdómum eru próteinsamsöfnun og truflun á starfsemi hvatbera tveir sjúkdómsvaldandi ferlar sem bera ábyrgð á upphafi aldurstengdra sjúkdóma. Reyndar má rekja til galla í uppbyggingu og virkni hvatbera til skerðingar á hvatberavirkni sem leiðir til taugahrörnunar og öldrunar, Alzheimerssjúkdóms (AD), Parkinsonssjúkdóms. (PD), amyotrophic lateral sclerosis (ALS) og Huntingtons sjúkdómur (HD).

Hömlun á of mikilli klofnun dregur úr frumudauðaferlinu af völdum truflunar á starfsemi hvatbera [13]. Þess vegna er formgerð hvatbera náinn þátt í öldrun með því að sýna djúpstæðar aldursháðar breytingar á himnuarkitektúr.

TheATP synthasi tekur þátt í að búa til formgerð hvatbera cristae [4]. ATP synthasa dimerum er raðað í langar raðir á enda cristae ásamt MICOS (mitochondrial contact site and cristae organizing system) flókið á cristae mótum og vinna saman með andstæðum áhrifum á sveigju himnunnar við formgerð cristae [14].

Endurgerð himnunnar sem hrundið er af stað við sundurliðun yfirsameindaskipulags ATP syntasa líkist innri himnu blöðrumyndun gamalla hvatbera. Að öllum líkindum styttast kristin og hrynja saman við sundrun ATP synthasa dimers sem dregur úr kúptum himnuboga í innri hvatberahimnu (IMM).

Aldurstengd hnignun á líforku, redox-jafnvægi og kalsíumgeta hvatbera stuðla að því að flýta fyrir meingerð. Reyndar er bilun í skipulagskrafti orkuflæðis í frumum grundvöllur líffræðilegs margbreytileika sjúkdóma í öldrun [15].

2. Uppbygging og virkni ATP synthasa

ATP syntasinn er alls staðar nálægur fáliðaður flókinn sem er settur í orkuflutningshimnur hvatbera, grænukorna og baktería [16]. Yfirhimnu frumeindakrafturinn (∆p) er notaður af ATP syntasa sem orkugjafa.

∆p knýr vélræna snúningsbúnaðinn með himnuinnfellda hluta ensímsins (FO) sem er tengdur við efnafræðilega myndun ATP frá ADP og Pi á vatnssækna F1 hlutanum (Mynd 1). Þar að auki er ∆p sem myndast við oxun hvarfefnis við hvatberaöndun eytt af FO með togmyndun snúningsins sem leyfir samvinnu ATP-bindingarbreytingar á hvarfastöðum við ATP-framleiðslu [17]. Aftur á móti, meðan á ATP vatnsrof stendur, virkar ensímið öfugt sem H+dæla og endurvirkir IMM.

Þessi tvívirki orkuflutningsbúnaður ATP syntasa er einstakur í líffræðilegum kerfum [18]. Himnubundi snúningurinn samanstendur af c-hring af átta eins þyrillaga hárnálabyggingum í náinni snertingu við undireininguna.

C-hrings stoichiometry er tegundaháð og nátengd hvatberalíforkukostnaði [2,3].

Hver c undireining er með H+-bindingarstað sem er skilgreindur af varðveittri súru hliðarkeðju (Glu58 í spendýrum) á C-enda helix í miðju IMM sem er dísýklóhexýlkarbódíímíðnæmur og nauðsynlegur í myndun ATP eða vatnsrof.

H+flutningurinn á sér stað á milli tveggja vatnskenndra hálfrása í undireiningu [19], þar sem ósamhverf fyrirkomulag segir til um tvær andstæðar snúningsstefnur í ATP myndun og vatnsrof [20]. Snúningur c-hringsins er sendur beint til F1 lénsins með ósamhverfum miðstöngli (sem samanstendur af , δ og ε undireiningu) sem er festur með "fæti" við c-hringinn. Undireining miðstöngulsins smýgur meðfram miðás F1 lénsins sem inniheldur þrjár óhvata - og þrjár hvata - undireiningar skiptast á í sexamerískri ( )3 uppbyggingu um miðstöngulinn (Mynd 1).

Hvatastaðirnir eru settir á undireiningarnar á snertifleti við undireiningarnar. Hver undireining hvatar efnahvarf nýmyndunar eða vatnsrofs knúin áfram af ∆p eða ATP fosfórunarmöguleika, í sömu röð. Meðan á nýmynduninni stendur er snúningur snúningssýnarinnar frá fylkishliðinni rangsælis. Aftur á móti styður snúningur snúningsins réttsælis ATP vatnsrof.

Hver undireining umbreytir ATP sameind í algjörum snúningi (360◦). Þess vegna framleiðir ATP syntasinn eða vatnsrofir þrjár ATP sameindir í hverri lotu. Þetta hnitakerfi er sameindaatburður „Splendid Molecular Machine“ sem studdur er af samvinnubundnu bindibreytingarkerfi ( )3 uppbyggingu [21]. Reyndar geta hvarfastöðvarnar tekið á sig þrjár aðskildar formgerðir sem einkennast af mismunandi sækni í adenínkirni.

TP, DP og E hafa þrjú núkleótíðbundin ríki: hið fyrra hefur ATP eða ATP hliðstæður á hvarfastaðnum, annað hefur ATP eða ADP og það þriðja hefur ekkert bundið núkleótíð. Sækni í adenín núkleótíð minnkar ef ATP er ekki til staðar og leyfir "lokaða" sköpulag við TP, DP ástand eða "opið" ástand með E. Ensímhvörf hvarfastaða krefjast núkleótíðsamhæfingar við nauðsynlega cofactor Mg{{1} } [22], sem stuðlar að ósamhverfu hvarfastaðar, sem framleiðir mismunandi skyldleika fyrir ATP [23].

Þvert á móti, allar undireiningarnar sem eru bundnar ATP sameindinni samræmast Mg2+ cofactor og gangast ekki undir efnabreytingu. MgATP sem er bundið við staðina sem ekki hvarfa hefur mikilvægu hlutverki að leyfa að ADP losni frá staðunum. Sérstaklega myndar ATP vatnsrofið E ástand hlaðið með ADP í "hálflokuðu" sniði sem gæti hindrað ATPsynthasa í fjarveru MgATP inn í staðina sem ekki hvarfa [24]. Nýlega, Pinke o.fl. hafa leitt í ljós cryo-EM uppbyggingu ATP syntasa með náttúrulegum cofactor Mg2+ sem er skipt út fyrir Ca2+ [25] á hvarfastöðum.

ATP synthasa sem virkjaður er af Ca2+ sem cofactor viðheldur aðeins einvirkri virkni ATP vatnsrofs, en ATP nýmyndun er ekki leyfð. Í submitochondrial agnum að innan, vatnsrof ATP í nærveru Ca2+ ákvarðar að acridin flúrljómun slökknar [26]. Aftur á móti er ATPase virkni mótuð af ∆p [27]. Fyrir þessar andstæðu niðurstöður er deilt um Ca2+-háð ATP vatnsrof sem tengist H+ dæluvirkni, jafnvel þó að einátta snúningshvatanum haldist [28].

Hins vegar ætti ekki að rannsaka meinalífeðlisfræðilegt hlutverk Ca2+-studdrar ATP vatnsrofs í virkni ATP syntasa (ó)tengd H+flutningi, heldur í framkalli sköpulagsbreytinga sem leiða til myndunar mPTP [29]. Mikilvægt er að kyrrstæð uppbygging á jaðri miðlægra snúnings, sem nær yfir alla ATP synthasa lengdina, virkar sem stator til að koma í veg fyrir ( )3 snúningstog frá miðstöngli.

Útlægur stöngullinn (PS) tryggir orkuflutningskerfi ensímsins með vatnssækinni F1 léns ensímvirkni tengdri H+flutningi í vatnsfælna FO léninu [22,30]. PS er samsett úr vatnssæknum og vatnsfælnum undireiningum. Theformers eru oligomycin næmni-veitandi prótein (OSCP), F6, leysanlegi hluti b og d undireiningarinnar sem er bundinn við ( )3 hexameric byggingu F1 lénsins, en vatnsfælni hluti b og A6L undireininga mynda innbyggða hlutann í IMM PS (Mynd 1).

Hins vegar er hægt að koma í veg fyrir aðgerðalausa snúning á kúluhvarfabyggingu F1 lénsins með snúningnum með því að nýta teygjanlega eiginleika PS. The interdomain hinging hreyfing OSCP getur auðveldað sveigjanlega tengingu F1 og FO [31].

For more information:1950477648nn@gmail.com