Insúlín í nef við Alzheimerssjúkdómi hluti 1

Ágrip

Insúlínboð í heila stuðla að minnisvirkni og gæti verið raunhæft markmið í forvörnum og meðferð minnisskerðingar, þar með talið Alzheimerssjúkdóms.

Þessi stutta frásagnarrýni kannar möguleika insúlíngjafar í miðtaugakerfi (CNS) í gegnum nefið til að bæta minnisgetu í heilsu og sjúkdómum, með áherslu á nýjustu niðurstöður. 

Sjúkdómur þýðir ekki endilega skert eða minnkað minni. Sumar rannsóknir sýna að sumir sjúkdómar hafa örvandi áhrif á minni.

Til dæmis sýna sumir framfarir á minni eftir skurðaðgerð á æðagúl, sem gæti stafað af auknu blóðflæði af völdum aðgerðarinnar. Hár blóðþrýstingur getur haft áhrif á blóðflæði í heila, valdið vitrænni skerðingu og minnistapi, en minni getur batnað við meðferð. Rannsóknir sýna að hreyfing og hollar matarvenjur eru mikilvægar til að koma í veg fyrir vitræna skerðingu og bæta minni.

Að auki geta sumir sjúkdómar, eins og Alzheimerssjúkdómur, valdið minnisskerðingu. Þrátt fyrir að þetta sé erfitt að sætta sig við, ættum við að horfast í augu við þessar aðstæður með fyrirbyggjandi hætti og gera viðeigandi ráðstafanir til að takmarka tap okkar.

Til dæmis sýna rannsóknir að regluleg hreyfing og að viðhalda félagslegum tengslum getur hægt á framgangi vitrænnar skerðingar og upphaf Alzheimerssjúkdóms. Að auki getur það einnig stuðlað að góðum minnisframmistöðu að viðhalda jákvæðu viðhorfi og fá nægan svefn.

Í stuttu máli geta sjúkdómar haft mismunandi áhrif á minni, en við ættum að leitast við að taka jákvæða nálgun til að stuðla að uppsöfnun og styrkingu minnis og grípa til viðeigandi meðferðar og fyrirbyggjandi aðgerða tafarlaust. Það má sjá að við þurfum að bæta minnið og Cistanche deserticola getur bætt minnið verulega því Cistanche deserticola er hefðbundið kínverskt lyfjaefni sem hefur mörg einstök áhrif, ein þeirra er að bæta minni. Virkni Cistanche deserticola kemur frá mörgum virku innihaldsefnum sem það inniheldur, þar á meðal tannínsýra, fjölsykrur, flavonoid glýkósíð osfrv. Þessi innihaldsefni geta stuðlað að heilsu heilans á margvíslegan hátt.

Smelltu á Vita til að bæta skammtímaminni

Sönnunarrannsóknir og (tilrauna) klínískar rannsóknir á einstaklingum með væga vitsmunalega skerðingu Alzheimerssjúkdóms benda til þess að bráð og langvarandi insúlíngjöf í nef auki minnisgetu og benda til þess að insúlínviðnám heilans sé meinalífeðlisfræðilegur þáttur í Alzheimerssjúkdómi með eða án samhliða truflun á efnaskiptum. .

Gert er ráð fyrir að insúlín sem gefið er í nef kveiki á framförum á mýkt í taugamótum og svæðisbundinni glúkósaupptöku auk þess að draga úr taugameinafræði Alzheimerssjúkdóms; Fjallað er um viðbótarframlag breytinga á virkni undirstúku-heiladinguls-nýrnahettubarkarásar og svefntengdra aðferða.

Þótt sýnt hafi verið fram á með óyggjandi hætti að insúlíngjöf í nef sé árangursrík og örugg, þá undirstrikar nýlegar niðurstöður umfangsmikilla klínískra rannsókna þörfina á frekari rannsóknum, sem gætu einnig gefið nýja innsýn í kynjamismun í svörun við insúlíni í nef og stuðlað að hagræðingu gjafabúnaðar. til að átta sig á fullum möguleikum insúlíns í nef við Alzheimerssjúkdómi.

1 Inngangur: Insúlín í heilanum

Tæplega 50 milljónir manna um allan heim lifðu með heilabilun árið 2015 samkvæmt áætlunum byggðar á yfir 200 rannsóknum, með væntanlegri aukningu í 75 milljónir árið 2030 og 132 milljónir árið 2050 [1].

Nýlegar forsendur um að tíðni og algengi heilabilunar geti haldist stöðug eða jafnvel hnignun bjóða upp á vonarglætu [2], en mikill heildarfjöldi þeirra sem verða fyrir áhrifum og alvarleiki heilabilunartengdra skerðinga í daglegu lífi sjúklinga og fjölskyldna þeirra undirstrikar hversu stórt þetta er. áskorun, sem einnig hefur í för með sér töluverða fjárhagslega byrði á alþjóðlegum heilbrigðiskerfum (áætlað að hafi numið 818 milljörðum Bandaríkjadala árið 2015 [3]).

Alzheimerssjúkdómur (AD) er helsta orsök heilabilunar, en enn eru engar orsakir til meðferðar við þessum lamandi sjúkdómi (kólínesterasahemlar og memantín eru notaðir til að draga úr einkennum á fyrstu stigum).

Stigvaxandi tap á vitsmunalegum og starfrænum hæfileikum í AD tengist uppsöfnun afbrigðilegra, misbrotna og uppsafnaðra óligómerískra amyloid beta (A) peptíða og offosfórýleraðs tau, en orsök AD er enn illa skilin [4]. Nýlegar rannsóknir benda til þess að insúlínverkun í heilinn gæti verið lykilþáttur í meingerð þess sem og markmið inngripa til að koma í veg fyrir og meðhöndla þennan hrikalega kvilla.

Þrátt fyrir að miðað við önnur svið taugavísinda sé insúlínboð frá miðtaugakerfi (CNS) tiltölulega ungt viðfangsefni, hafa síðustu 30 ár aukið skilning okkar á verkum og hlutverki insúlíns í heila og heila mjög.

Tilvist insúlínviðtaka í heila rottu var fyrst sýnt fram á af Havrankovaet al. árið 1978 [5]; ekki löngu síðar fundust insúlínviðtakar líka í mannsheilanum [6]. Insúlínþéttni í heila- og mænuvökva (CSF) og plasma er fylgni, en insúlínþéttni er mun lægri í CSF [7]. Gert er ráð fyrir að megnið af insúlíni í heila hafi uppspretta insúlíns í úttaugum sem fari yfir blóð-heilaþröskuldinn (BBB) ​​með mettaðri viðtakamiðluðum flutningsmáta[8].

Nokkrar vísbendingar um staðbundna insúlínframleiðslu í heilaberki hafa fundist í dýrum [9, 10] og skýrslur eru um umritun insúlíns í heilavef manna[11], en enn vantar samræmdar sannanir fyrir þeirri forsendu að insúlín losni í afgerandi magni innan heilans. [12].

Þar sem heilinn treystir ekki í meginatriðum á insúlín til að stjórna orkuframboði þess [13, 14], var virkni insúlínviðtaka miðtaugakerfis fyrst óviðráðanleg; í dag er vitað að taugapeptíð hefur áhrif á breitt svið virkni, þar á meðal úttaugaorku og glúkósajafnvægi [15, 16], vöxt [17] og, sérstaklega, mýkt taugafruma [18]. Stephen Woods og teymi hans voru fyrstir til að framkvæma sæðisrannsóknir sem sýndu að insúlín, sem streymir í blóðrásinni í réttu hlutfalli við líkamsfitubirgðir, virkar í heilanum til að draga úr fæðuinntöku [19].

Þessi fjármögnun var endurtekin ítrekað [20, 21] og nú er litið á insúlín sem mikilvægt fitumerki sem veitir endurgjöf frá jaðri líkamans til miðtaugakerfisrása sem stjórna orkuinntöku [22]. Það kom ekki á óvart fyrir merki um svo augljósa þýðingu fyrir efnaskipti, að rannsóknir beindust fyrst að þessum þætti insúlínboða í heila. Í millitíðinni hefur hins vegar orðið ljóst að miðtaugakerfi insúlíns snýr að vitsmunalegum ferlum, sem bendir til þess að heilainsúlínverkun sé einnig taugainnkirtlatengsl milli efnaskipta og vitsmuna og gæti verið hentugt markmið í meðferð bæði efnaskipta- og vitrænaraskana [23].

Hjá sjúklingum með offitu og/eða sykursýki af tegund 2, sem finna fyrir breytilegu útlægu insúlínviðnámi (þ.e. minnkun eða skortur á virkum insúlínboðum), er heilinn sömuleiðis minna næmur fyrir insúlíni, sem styður þá hugmynd að hlutfallslegt insúlínviðnám heilans eða skortur á insúlíni í miðtaugakerfi er lykilþáttur í óvirkri efnaskiptastjórnun [24].

Eins og fjallað verður um í þessari umfjöllun, stuðlar skert insúlínnæmi í heila líklega til minnisskerðingar, þar á meðal AD; möguleiki insúlíns til að koma í veg fyrir og meðhöndla AD er sýndur af sönnunum um að insúlíngjöf til miðtaugakerfisins bætir vitræna virkni hjá heilbrigðum einstaklingum og þar að auki sjúklingum með vitræna skerðingu eða AD.

Í þessu sambandi er nálgun í nef (IN) til að auka aðgengi insúlíns í miðtaugakerfi sérstaklega áhugaverð vegna þess að hún hefur verið notuð með góðum árangri í flestum nýlegri rannsóknum sem þessi frásagnarrýni beinist að.

Leitarstefnan snerist um PubMed niðurstöður á ensku með hugtökunum „intranasal“, „brain“, „insulin“, „cognition“, „memory“ og „AD“ sótt fram til september 2020 og tilvísunarlistum viðkomandi rita, með áherslu á verk sem gefið er út síðan 2017.

Athugaðu að mikilvægi heilainsúlínboða (og viðkomandi jákvæðra áhrifa IN-insúlíns) snýr að tauga- og geðrænum sjúkdómum eins og vitsmunalegri skerðingu á æðum [25], Parkinsonsveiki [26, 27], heilaskaða [28], Huntingtons sjúkdómi [29] , 30], þunglyndi [31], og ávanabindandi hegðun [32], sem eru utan viðfangsefnis þessarar greinar.

2 Insúlíngjöf í nef í miðtaugakerfið

BBB, æðaþelslag af frumum og þéttum mótum, aðskilur æðar sem flæða miðtaugakerfið frá umhverfi sínu og verndar heilann gegn eiturefnum og sýkingum á sama tíma og leyfa gas- og jónaskipti. Það stjórnar innkomu og útgöngu sameinda inn og út úr heilanum og þjónar sem samskiptaviðmóti sem er búið viðtökum og flutningsefnum fyrir hormónaboð þar á meðal insúlín [33].

BBB er ógegndræpt fyrir sameindir sem eru um það bil <400 Da að stærð og með færri en átta til tíu vetnistengi; að auki gerir það virkan, oft mettanlegan flutning stærri sameinda kleift [34]. Með mólþyngd 5808 Da er insúlín of stórt til að fara yfir BBB á óvirkan hátt og því háð virkum flutningsaðferðum til að komast inn í heilann [35].

Styrkur insúlíns í CSF eykst eftir innrennsli í bláæð hjá körlum [7], en skilvirkni blóðs-til-CSF flutnings takmarkast af skilyrðum eins og aukningu á líkamsþyngd [36]. Í dýratilraunum er insúlín reglulega gefið í miðtaugakerfið með til dæmis beinu innrennsli í heilaslegli [19] eða undirstúku [37]. Systemicinsúlíngjöf til að rannsaka áhrif hormónsins á miðtaugakerfi hefur lengi verið valin aðferð í tilraunum hjá mönnum [td 38-41], en þessari aðferð fylgir nokkrum mikilvægum göllum.

Lækkun á styrk glúkósa í blóði sem stafar af almennu insúlíninnrennsli undir ákveðnum þröskuldum skerðir óhjákvæmilega skynsemi [42] og virkjar innkirtla (streitu) ása sem geta haft áhrif á heilastarfsemi [43]. Hægt er að koma í veg fyrir blóðsykursfall af völdum insúlíns með samtímis innrennsli glúkósa sem getur þó sjálft haft skaðleg áhrif á (vitræna) heilastarfsemi. Blóðsykurs- og insúlínlækkandi klemmur eru þar að auki yfirvinnu- og vinnufrekar og leyfa ekki aðgreiningu á milli beinna heilaáhrifa og áhrifa sem miðlað er um útlæga ferla.

IN leiðin fyrir gjöf insúlíns sigrast á þessum aðferðafræðilegu hindrunum. Fyrsta bandaríska einkaleyfið á INadministration til að komast framhjá BBB og miða á heilann var fleytt af William H.

Frey II árið 1989 [44], fylgt eftir með öðru einkaleyfi á IN insúlíni til að meðhöndla AD og Parkinsonsveiki [45] og sönnunargögnum í dýrum [td 46-48]. Tilraunir á Sprague-Dawley rottum sem treysta á gammatalningu og fosfórmyndatöku í hárri upplausn á vefjasneiðum benda til þess að eftir IN gjöf virkjar insúlínlíkur vaxtarþáttur-1 fljótt marga staði í heila og mænu [48]. Það hefur sömuleiðis verið sýnt fram á að taugapeptíð sem gefin eru í nef ná til heilabygginga sem skipta máli fyrir vitræna virkni [49].

Með hliðsjón af því að flutningur taugapeptíða innan tauga frá nefholi til lyktarperunnar taki nokkrar klukkustundir [50], er gert ráð fyrir að peptíð sem gefin eru í nef berist fyrst og fremst eftir utantaugaleiðum, þ.e. í gegnum millifrumuklofa lyktarþekju sem staðsett er á efri túrbínu og á móti nefskilum[51, 52]; Sýnt hefur verið fram á frekari flutning meðfram þrenntaugargreinum til heilastofnssvæða [48, 53]. Rannsóknir á mönnum benda til þess að insúlín gefið í nef geti farið framhjá BBB og náð miðtaugakerfi innan 1 klst. eftir gjöf [54].

Altækt frásog eftir IN insúlíngjöf er hverfandi við miðlungs skammta [54] og virðist aðeins valda aukaverkunum eins og hækkun á kortisóli og vaxtarhormóni þegar uppsafnaður skammtur fer yfir um 200 ae [55]. Þess vegna er einnig ólíklegt að BBB flutningur eftir frásog í blóðrásina sé stór þáttur í upptöku heilans og virkni áhrifa IN insúlíns. INpathway lengir auk þess helmingunartíma insúlíns með því að lágmarka brotthvarf í fyrstu umferð í lifur [56]. Það getur líka verið mögulegt að miða á ákveðin svæði í heilanum, sérstaklega þeim sem eru nálægt lyfjagjöfinni [57].

Vegna auðveldrar aðferðafræði og hagstæðs öryggissniðs [58] (sjá kafla 4.3), býður IN aðferðin við gjöf insúlíns í heila upp á óífara, auðveld í notkun sem hefur nú verið víða beitt í tilraunaaðstæðum í forklínískum en einnig klínískar rannsóknir (fyrir ítarlegar úttektir á IN gjöf insúlíns og annarra peptíða sjá td [52, 59, 60]). Reyndar virðist sem fyrir utan oxytósín [61] er insúlín hormónið með vænlegustu vísbendingar um virkni eftir IN fæðingu.

3 Insúlín í nef og minni

3.1 Insúlín-framkallað minnisbætur í nef hjá mönnum án vitræna skerðingar

Sýnt hefur verið fram á jákvæð vitræn áhrif insúlíngjafar í miðtaugakerfi með IN leiðinni í röð rannsókna á heilbrigðum mönnum [62-66]. Átta vikna IN insúlíngjöf (4 × 40 ae/dag á móti þynningarefni) til ungra karla og kvenna [63] bætti seinkun á innköllun lista yfir 30 orð sem kóðað var 1 viku áður, mælikvarði á yfirlýsingaminni sem er háð hippocampus.

Aftur á móti var tafarlaus orðaskil 3 mínútum eftir kóðun og minnisaðgerðir sem ekki voru lýstar óbreyttar [63]. Jafnvel væri hægt að efla bætta skýrsluminni með því að gefa hraðvirka insúlínhliðstæðu aspartinsúlín [64]; insúlín aspart hefur minni tilhneigingu til að tengjast sjálfum sér en deilir viðtakabindingarsniði venjulegs insúlíns [67].

Í bráðri hugmyndafræði voru bráðabirgðavísbendingar um kynháð insúlínáhrif á minnisvirkni fengnar vegna þess að konur, en ekki karlar, bættu frammistöðu í yfirlýsingar- og vinnsluminni eftir að hafa fengið 160 ae af insúlíni samanborið við lyfleysu (þynningarefni) [62]. Í síðari tilraunum hafði IN insúlín í samanburði við lyfleysu (þynningarlyf) gjöf fyrir nætursvefn tilhneigingu til að bæta öflun orðapöra á síðari kvöldi hjá konum, með öfug áhrif hjá körlum [65].

Í bráðri tilraun sem innihélt aðeins heilbrigða karlkyns þátttakendur [66], jók IN insúlín samanborið við lyfleysu (þynningarefni) lyktar-köllun staðbundins minnis, en skert áhrif INinsúlíns (á móti þynningarefni) á lyktarnæmi kom fram hjá ungum heilbrigðum konum en ekki körlum. [68].

Þrátt fyrir að tilraunavísbendingar um yfirgnæfandi efnaskiptaáhrif IN-insúlíns hjá körlum frekar en konum [62, 69] styðji þá forsendu að kynjamunur sé á virkniviðbrögðum við IN-insúlíni, hafa rannsóknir á stærra úrtaki karlkyns og kvenkyns þátttakenda með vitræna skerðingu aðeins leitt af sér vísbendingar. 70]. Dýratilraunir benda til þess að áhrif insúlíns á miðtaugakerfið sé breytt með estrógenboðum [71], en tengdar rannsóknir á mönnum styðja ekki þá forsendu að estrógen geti aukið næmi fyrir minnisáhrifum insúlíns [72].

Kerfisbundnar rannsóknir á kynjamun á insúlínáhrifum í heila, undirliggjandi aðferðum eða hugsanlegum afleiðingum fyrir forvarnir og meðhöndlun á AD vantar eins og er. Þetta kemur nokkuð á óvart í ljósi þess að aldursbundið algengi AD er hærra hjá konum [1] - í Bandaríkjunum eru tveir þriðju hlutar einstaklinga með AD konur [73] - og að hættan á AD hjá burðarberum ɛ4 afbrigðisins. apólípóprótein E gen (apoE ε4), áhættuþáttur fyrir sporadískt AD [74] þar sem tíðni er ekki mismunandi milli karla og kvenna, er fjórum sinnum hærri hjá konum en á aldrinum 65 til 75 ára [75] (fyrir frekari AD-tengdan kynjamun, sjá [76]).

Þar að auki eru konur í meiri hættu á að þróa með sér almennt insúlínviðnám [77]. Samkvæmt niðurstöðum hjá einstaklingum í eðlilegri þyngd [63] sýndu offitu karlar sem fengu IN insúlín samanborið við lyfleysu (þynningarlyf) í 8 vikur samkvæmt sömu hugmyndafræði sömuleiðis framfarir. ólýsandi minni [78]. Raflífeðlisfræðilegar vísbendingar um áhrif IN inúlíns á heilastarfsemi voru fengnar í tilraunum sem byggðu á segulheilagreiningu [79] eða mælingum í hársvörð skráð atburðartengd [80] og beinstraumsheilagetu [81].

Í síðari rannsókninni sást að mestu sambærileg neikvæð breyting á jafnstraumsmöguleikum innan nokkurra mínútna eftir IN og gjöf insúlíns í bláæð sem gert var ráð fyrir að endurspegla breytingar á utanfrumujónastyrk vegna gliavirkni [82]. Þessar niðurstöður benda til skjótra áhrifa insúlíns á heilavirkni hjá mönnum og að IN insúlíngjöf geti líkt eftir heilaáhrifum gefið í bláæð og væntanlega innrænt insúlín. Heilainsúlín getur haft ekki aðeins vitræna, heldur einnig tilfinningalega virkni. 8-vikufyrirmyndin um IN insúlíngjöf olli framförum á sjálfsmati skapi hjá eðlilegum þungum [63] sem og of feitum þátttakendum[78].

Hjá músum eykur IN insúlín hlutaminni og veldur kvíðastillandi hegðunaráhrifum [83], en lentiveiru-miðluð niðurstýring á undirstúkuinsúlínviðtaka tjáningu hjá rottum vekur þunglyndi og kvíðalíka hegðun [84]. Skert glúkósaþol vegna offitu af völdum mataræðis dregur einnig úr minnisbætandi og kvíðastillandi áhrifum insúlíns [83]. Samanlagt benda þessar niðurstöður til þess að skert insúlínboð í miðtaugakerfi gætu stuðlað að tengslum milli efnaskiptaraskana eins og offitu og sykursýki og vitræna skerðingar sem og dysphoria [85].

For more information:1950477648nn@gmail.com